Atoris®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Atoris® (Atoris®)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg, 40 mg atorwastatyny w postaci wapnia atorwastatyny;

substancje pomocnicze:

10 mg, 20 mg: powidon, sodu laurylosiarczan, węglan wapnia, celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, stearynian magnezu;

powłoka: talk, alkohol polowinylowy, makrogol 3000, dwutlenek tytanu (E 171);

40 mg: powidon, sodu laurylosiarczan, węglan wapnia, celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, kropowidon, stearynian magnezu;

powłoka: hipromeloza, makrogol 400, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe, nieco wypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Atorwastatyna. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lek zawiera substancję czynną atorwastatynę. Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA-reduktazy – enzymu determinującego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mevalonian, który jest prekursorem steroli, w szczególności cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), przechodzą do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i ulega katabolizmowi głównie poprzez oddziaływanie z wysokoaftywnymi receptorami LDL (receptorami LDL).

Atorwastatyna obniża stężenia cholesterolu we krwi oraz lipoprotein we krwi poprzez hamowanie HMG-CoA-reduktazy, a następnie biosyntezę cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna obniża produkcję LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje wyraźne i trwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu ze sprzyjającymi zmianami jakości cząsteczek LDL krążących we krwi. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (CHOL) LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, co stanowi grupę, która nie zawsze reagowała na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów.

Oprócz wpływu na lipidy osocza, atorwastatyna wykazuje inne efekty, które wzmacniają jej działanie przeciwzwapnowe. Hamuje syntezę izoprenoidów – substancji działających jako czynniki wzrostu dla proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, zmniejsza lepkość osocza i aktywność niektórych czynników krzepnięcia i agregacji. Dzięki temu działaniu poprawia hemodynamikę i sprzyja normalizacji procesów krzepnięcia krwi. Ponadto inhibitory HMG-CoA-reduktazy wpływają na metabolizm makrofagów i w ten sposób hamują ich aktywację, co zmniejsza ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej.

Udowodniono, że atorwastatyna obniża stężenia całkowitego cholesterolu (30–46%), CHOL-LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz trójglicerydów (14–33%), powodując zmienną poprawę poziomu CHOL-HDL i apolipoproteiny A w badaniach oceniających zależność dawka-efekt. Wyniki te są zgodne z danymi dotyczącymi chorych z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, formami nierysownymi hipercholesterolemii oraz hiperlipidemią mieszaną, w tym pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

Udowodniono, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, CHOL-LDL oraz apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z przyczyn chorób układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania i stężenie atorwastatyny we krwi zależą od dawki atorwastatyny. Biologiczna dostępność atorwastatyny w postaci tabletek w porównaniu z roztworem wynosi odpowiednio 95 i 99%. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12–14%, a systemowa dostępność aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę – około 30%. Niska systemowa biodostępność wynika z klirensu presystemowego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi > 98%. Stosunek stężenia krew/plazma, który wynosi około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów.

Biotransformacja

Atorwastatyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, tworząc pochodne orto- i parahydroksylowane oraz różne produkty β-oksydacji. In vitro pochodne orto- i parahydroksylowane wykazują aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę równoważną działaniu atorwastatyny. Działanie hamujące leku na HMG-CoA-reduktazę w około 70% zależy od aktywności krążących metabolitów.

Wydalanie

Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowej i/lub pozawątrobowej biotransformacji, nie ulegając przy tym enterogepatycznej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Aktywność hamująca HMG-CoA-reduktazę utrzymuje się przez 20–30 godzin dzięki obecności aktywnych metabolitów. Po podaniu doustnym z moczem wydala się mniej niż 2% dawki.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów organicznego polipeptydu przenoszącego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) oraz białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Populacje pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Stężenie atorwastatyny we krwi u zdrowych ochotników w wieku podeszłym (w wieku > 65 lat) jest wyższe niż u młodszych, natomiast efekty hipolipidemiczne są porównywalne z obserwowanymi u młodszych pacjentów.

Dzieci

Wyobrażalny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w oparciu o dane obejmujące dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 6 do 17 lat).

Płeć

Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (maksymalne stężenie we krwi (Cmax) jest wyższe o około 20%, a pole pod krzywą (AUC) niższe o 10%). Jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego, a efekt hipolipidemiczny leku u mężczyzn i kobiet jest niemal identyczny.

Niewydolność nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny we krwi ani na efekty hipolipidemiczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów.

Hemodializa. Pomimo że badania z udziałem pacjentów z końcowym stadium choroby nerek nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ atorwastatyna silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny we krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby w stopniu A wg skali Childa-Pugha.

U pacjentów z chorobą wątroby w stopniu B wg skali Childa-Pugha wartości parametrów Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16- i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Dorosłym pacjentom bez klinicznie wyrażonej choroby wieńcowej (CHSS), ale z wieloma czynnikami ryzyka CHSS, takimi jak wiek starszy, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL-C lub wcześniejsza choroba wieńcowa w wywiadzie rodzinnym, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej i konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego.

Pacjentom z cukrzycą typu 2 bez klinicznie wyrażonej choroby wieńcowej, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju CHSS, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Pacjentom z klinicznie wyrażoną chorobą wieńcową lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

• Pierwotna hipercholesterolemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycza) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C).
• Hipertriglicerydemia (typ IV według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów w surowicy.
• Pierwotna dysbetalipoproteynemia (typ III według klasyfikacji Fredricksona). W leczeniu pacjentów, gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i LDL-C jako dodatek do innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. aferezy LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.
• Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów TC, LDL-C i apolipoproteiny B u chłopców- nastolatków i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (≥ 4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występuje wcześniejsza choroba układu sercowo-naczyniowego lub
• u dziecka obecne są dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Choroba wątroby w fazie ostrej lub trwałe podwyższenie (nieznanego pochodzenia) poziomów transaminaz w surowicy krwi o 3 razy lub więcej.
• Lek jest przeciwwskazany w ciąży, karmieniu piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Leczenie lekami przeciwwirusowymi glecaprevir/pibrentasvir w terapii zapalenia wątroby typu C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Atorwastatyna jest substytutem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Poziomy atorwastatyny w osoczu mogą znacznie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 1 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Atoris® oraz ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”).

Tabela 1

Interakcje leku Atoris® z innymi lekami, które zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy Atoris®.

Tabela 2

Interakcje z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na lek Atoris®

Tabela 3

Wpływ leku Atoris® na inne leki

Chlorek diltiazemu.

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna.

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykazano objawów interakcji między atorwastatyną a cy­metydyną.

Antykwasy.

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny oraz zawiesiny leku przeciwwskrzepowego zawierającej wodorotlenki magnezu i glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Azytromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać poziom narażenia systemowego na atorwastatynę (patrz tabela 1). Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w dystrybucji atorwastatyny, w tym OATP1B1/1B3, P-gp oraz BCRP, co prowadzi do zwiększenia narażenia systemowego na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się w komórkach wątroby na narażenie na atorwastatynę jest nieznany. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz przeprowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie letermowir i cyklosporynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć przy jednoczesnym przyjmowaniu pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz odpowiednio monitorować stan pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym jednoczesne stosowanie ezetymibu i atorwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia tych objawów. Zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring stanu takich pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (o około 25%) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Jednak działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji między atorwastatyną a kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Jak również w przypadku stosowania z innymi statynami, w okresie postmarketingowym przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kwasu fuzydowego obserwowano objawy ze strony układu mięśniowego (w tym rabdomiolizę). Mechanizm tej interakcji pozostaje nieznany. Pacjenci wymagają ścisłego nadzoru, może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia atorwastatyną.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny z kolchycyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek leku i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu wzrastają o około 20%. Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadziło do zwiększenia stężenia norétysterynu i etynylöstradiolu w osoczu krwi. Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warfaryna

W badaniu klinicznym u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną jednoczesne stosowanie 80 mg atorwastatyny dziennie z warfaryną prowadziło do niewielkiego skrócenia (około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach terapii, jednak ten wskaźnik powrócił do normy w ciągu następnych 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż zgłoszono tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie istotnych interakcji przeciwzakrzepowych, przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną pacjentom przyjmującym przeciwzakrzepowe leki z grupy kumaryn należy często oznaczać czas protrombinowy w celu potwierdzenia braku istotnej zmiany tego wskaźnika. Gdy tylko ustali się stabilny czas protrombinowy, wskaźnik można kontrolować w odstępach, które zazwyczaj są zalecane dla pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. W przypadku przerwania terapii lub zmiany dawki atorwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, terapia atorwastatyną nie była związana z krwawieniem ani ze zmianami czasu protrombinowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Miopatia i rabdomioliza

Lek może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (KK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostra niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej). Donoszono o rzadkich przypadkach śmiertelnych w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym Atoris®.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, niekontrolowany hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz stosowanie zwiększonej dawki leku Atoris® (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Ostrzeżenia i środki ostrożności zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy

Ekspozycja leku Atoris® może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworu piersi [BCRP], organicznego transporteru anionów polipeptydowego [OATP1B1/OATP1B3], glikoproteiny P [P-gp]), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacją tipranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania leku Atoris® jest zalecana pacjentom przyjmującym pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Opisywano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niazyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledypaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przeważają nad zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) pacjentom przyjmującym Atoris® (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Należy przerwać stosowanie leku Atoris®, jeśli wystąpi znaczne podwyższenie stężenia KK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej rozwoju. Objawy ze strony mięśni oraz podwyższenie stężenia KK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić Atoris® pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem, w którym istnieje wysokie ryzyko rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa; szok; ciężka hipowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki leku Atoris®. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych dolegliwości bólowych mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższenie temperatury ciała.

Miopatia nekrotyzująca o podłożu immunologicznym

Opisywano rzadkie przypadki miopatii nekrotyzującej o podłożu immunologicznym (IMNM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie IMNM charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo odstawienia statyn; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśnia wykazuje obecność miopatii nekrotyzującej oraz poprawę pod wpływem terapii immunosupresyjnej. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagana terapia immunosupresyjna. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IMNM przed rozpoczęciem stosowania innej statyny. Jeśli rozpoczęto terapię inną statyną, konieczna jest kontrola objawów i oznak IMNM.

Zaburzenia funkcji wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i okresowe powtarzanie tych badań. U pacjentów, u których wystąpią objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy wykonać badanie funkcji wątroby. U pacjentów, u których stężenie transaminaz jest podwyższone, należy kontrolować funkcję wątroby aż do ustąpienia nieprawidłowości. Jeśli stężenie transaminaz w surowicy krwi utrzymuje się na poziomie 3-krotnie lub więcej wyższym od górnej granicy normy (ULN), zaleca się przerwanie leczenia lekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Zapobieganie udarowi poprzez gwałtowne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL)

W analizie podtypów udarów mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHNS), którzy niedawno przebyli udar lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA), stwierdzono wyższy poziom udarów krwotocznych podczas stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania. U pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub udarem lakunarnym bilans ryzyka i korzyści z przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko udaru krwotocznego.

Mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w pojedynczych przypadkach może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mięsienie, mięcioł, miopatię, które mogą postępować do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (KK) (> 10-krotnie wyższe niż norma), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie KK w przypadku:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 roku życia) konieczność podjęcia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Zwiększone stężenie leku w osoczu krwi może wystąpić, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”) oraz u określonych grup pacjentów, w tym pacjentów z chorobami genetycznymi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwych korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitoringu klinicznego pacjentów.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie KK jest znacznie podwyższone (przekracza ULN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie KK nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy obecności jakichkolwiek innych możliwych przyczyn podwyższenia stężenia KK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym stwierdza się znaczne podwyższenie stężenia KK (przekroczenie ULN więcej niż 5-krotnie), należy po 5–7 dniach powtórzyć oznaczenie w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

• Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.
• W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie KK u tego pacjenta. Jeśli stężenie KK jest znacznie podwyższone (przekracza ULN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.
• Należy rozważyć przerwanie leczenia również wtedy, gdy podwyższenie stężenia KK nie przekracza 5-krotnej wartości ULN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia KK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną, przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i ścisłej kontroli stanu pacjenta.
• Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdza się klinicznie istotne podwyższenie stężenia KK (przekroczenie ULN więcej niż 10-krotnie) lub jeśli stawia się diagnozę rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, np. silnymi inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, streptopentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letenowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir itp.). Ryzyko rozwoju miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych (nie oddziałujących) metod leczenia.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko ich jednoczesnego stosowania. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania mniejszej dawki początkowej atorwastatyny oraz prowadzenie odpowiedniego monitoringu klinicznego tych pacjentów (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Atorwastatyny nie należy stosować razem z doustnymi lub parenteralnymi lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydywym. U pacjentów, u których leczenie kwasem fusydywym jest konieczne, terapię statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydywym. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kwas fusydowy i statyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydywego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie kwasem fusydywym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydywego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod stałą kontrolą medyczną.

Ryzyko rozwoju miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Atoris® u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak mogących wskazywać na rozwój miopatii.

Choroba płuc typu interstycjalnego

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano rzadkie przypadki choroby płuc typu interstycjalnego, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i podwyższenie temperatury). W przypadku podejrzenia rozwoju choroby płuc typu interstycjalnego należy przerwać leczenie statyną.

Populacja pediatryczna

W trzyletnim badaniu opartym na ocenie ogólnego rozwoju według skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i masy ciała nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rozwój ogólny i płciowy (patrz „Działania niepożądane”).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają stężenie HbA1c i glukozy w surowicy krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperoglikemię wymagającą odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak ten ryzyko jest przeważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego w wyniku stosowania statyn i dlatego nie stanowi podstawy do przerwania leczenia statynami. Zgodnie z krajowymi standardami należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biochemiczne pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Miastenia gravis

W pojedynczych przypadkach opisywano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię okulistyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Opisywano nawroty po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem małej wchłanialności glukozy i galaktozy, niedoborem laktozy Lapp.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka zdecyduje się na zajście w ciążę podczas leczenia atorwastatyną, powinna przerwać przyjmowanie leku nie później niż miesiąc przed planowanym zajściem w ciążę.

Ciąża

Atoris® jest przeciwwskazany w czasie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i brakuje kontrolowanych badań zastosowania atorwastatyny u ciężarnych kobiet. Były rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym działaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Leczenie atorwastatyną może zmniejszyć wewnątrzmaciczne stężenie mewalonianu, niezbędnego do biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza to proces przewlekły, dlatego przerwanie przyjmowania leków hipolipidemicznych w czasie ciąży nie powinno mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Dlatego atorwastatynę nie powinny stosować kobiety w ciąży ani kobiety planujące zajście w ciążę lub podejrzewające ciążę. Leczenie lekiem Atoris® należy przerwać w czasie ciąży lub gdy nie zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka matki, jednak wiadomo, że niewielka ilość atorwastatyny lub jej metabolitów przenika do mleka szczurów. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, kobiety przyjmujące lek Atoris® powinny przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma doniesień o wpływie atorwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie urządzeń technicznych. Jednakże podczas stosowania leku niektórzy pacjenci mogą odczuwać zawroty głowy i skurcze mięśni. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atoris® należy określić stopień hipercholesterolemii oraz kontrolować przestrzeganie odpowiedniej diety, obciążenie fizyczne, redukcję masy ciała u pacjentów z otyłością oraz leczenie innych podstawowych problemów medycznych. Podczas stosowania leku Atoris® pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg raz na dobę. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LPNZN (o więcej niż 45%), leczenie można rozpocząć od dawki 40 mg raz na dobę.

Zakres dawkowania leku wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę. Lek można przyjmować w jednorazowej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymaną należy dobrać indywidualnie, w zależności od poziomu cholesterolu LPNZN, celu terapii oraz odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po doborze dawki leku należy kontrolować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę, typowy zakres dawek to 10 mg – 20 mg doustnie raz na dobę. Dawki leku należy dobierać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii. Odpowiedź terapeutyczna pojawia się w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNZN) lub w przypadku, gdy metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Atoris® można przyjmować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów ogólnie należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Upośledzenie funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku we krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNZN przy stosowaniu leku; w związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Atoris® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”). Atoris® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby w fazie ostrej (patrz sekcja „Przeciwskazania”).

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Należy unikać leczenia lekiem pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C (telaprewir). Należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować go w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej skutecznej dawki leku. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C boceprevir leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej skutecznej dawki leku (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów powyżej 70. roku życia skuteczność i bezpieczeństwo terapii przy stosowaniu zalecanych dawek atorwastatyny należy oceniać z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują atorwastatynę i leki przeciwwirusowe przeciwko zapaleniu wątroby C elbasvir/grazoprevir lub letermowir w celu zapobiegania infekcji cytomegalowirusa, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir równocześnie z cyklosporyną (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę w zależności od odpowiedzi i tolerancji. Dawki należy dobierać indywidualnie zgodnie z celem terapii. Korektę należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Tycjonowanie dawki do 80 mg na dobę jest potwierdzone danymi badań u dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi badań u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pochodzą z badań otwartych. Atorwastatyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów w wieku do 10 lat (patrz „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). Dla pacjentów z tej grupy bardziej odpowiednia może być inna postać farmaceutyczna/dawkowanie.

Donoszono o badaniach klinicznej skuteczności stosowania atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę przez okres 1 roku u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w które włączono 8 dzieci (patrz sekcja „Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna”).

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania lekiem. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby zastosować środki wspomagające. Należy przeprowadzić badania funkcji wątroby i kontrolować poziom CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu leku w wyniku hemodializy.

Działania niepożądane

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku i występujące częściej (> 2%) niż w grupie placebo to: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach (n = 8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcja dróg moczowych (5,7%).

Tabela 4

Działania niepożądane kliniczne występujące u 2% lub więcej pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i z częstotliwością wyższą niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań placebo kontrolowanych należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka;

z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem powikłana pęknięciem ścięgna);

z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazy, hiperglikemia;

z układu nerwowego: koszmary sennne;

z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

z skóry i jej przydatków: pokrzywka;

z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia wzroku;

z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

z układu naczyniowego: zapalenie naczyń;

z układu moczowo-płciowego: leukocyuria;

z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000).

Zaburzenia funkcji układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadkie: neuropatie obwodowe, częstość nieznana: miastenia gravis.

Z narządów wzroku: częstość nieznana: miastenia okulistyczna.

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia funkcji układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; rzadkie: miopatia, miozyna, rabdomioliza oraz czerwono-brązowe zabarwienie moczu.

Ogólne zaburzenia: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia funkcji wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadkie: niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki łącznej: rzadko: wysypka skórna, świąd, łysienie; rzadkie: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz, reakcja lihenoidna wywołana lekiem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często: ból w gardle i krtani.

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego: rzadkie: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadkie: anafilaksja.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: rzadko: zamglenie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazy we krwi; rzadko: pozytywny wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji lub leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające górny limit normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, przekraczający górny limit normy więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom z innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4% pacjentów przyjmujących atorwastatynę zaobserwowano poziomy przekraczające górny limit normy więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar, podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów), wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, cukrzyca.

Doświadczenie po rejestracji

W trakcie stosowania atorwastatyny po rejestracji zaobserwowano poniższe działania niepożądane. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach napływały dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną i zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe wysypki (w tym wielopostaciowy rumień egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz), rabdomioliza, miozyna, zwiększona zmęczalność, pęknięcie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa i zapalenie trzustki.

Napływały rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie pośredniczonej miopatii martwiczej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Napływały rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (np. częściowa utrata pamięci, zapominanie, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie reakcje nie były poważne i były odwracalne po odstawieniu statyn, z różnym czasem od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie działania niepożądane jak zaburzenia funkcji seksualnej; wyjątkowe przypadki choroby interpacjentalnej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia funkcji układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia funkcji układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia funkcji układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia funkcji narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Skóra i tkanka podskórna: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrologia, ból pleców, zespół toczenia, pęknięcie mięśnia.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alanino-aminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazy we krwi.

Populacja pediatryczna

Pacjenci pediatryczni w wieku od 10 do 17 lat przyjmujący atorwastatynę mieli ogólnie profil działań niepożądanych podobny do profilu pacjentów przyjmujących placebo. W trzyletnim badaniu opartym na ocenie ogólnego rozwoju według skali Tanner oraz pomiarze wzrostu i masy ciała nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ogólny i rozwój płciowy. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów pediatrycznych był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u dorosłych pacjentów.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego obejmuje dane dotyczące bezpieczeństwa 520 pacjentów pediatrycznych przyjmujących atorwastatynę, w tym 7 pacjentów w wieku do 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat oraz 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 mg, 20 mg: 10 tabletek w blisterze; 3 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

40 mg: 10 tabletek w blisterze; 1, 3 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.