ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Аторвастатин-Тева (Atorvastatin-Teva)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг (в виде аторвастатина кальция);

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбонат, мальтоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза (E 464), гидроксипропилцеллюлоза, триэтилцитрат (E 1505), полисорбат 80, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно
9,7 мм × 5,2 мм.

20 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно
12,5 мм × 6,6 мм.

40 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно
15,6 мм × 8,3 мм.

80 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно
18,8 мм × 10,3 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, а также некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Подбор индивидуальной дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, по показателям Cmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является сопоставимым независимо от того, применяют аторвастатин с пищей или отдельно от нее. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентным ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (Cmax — приблизительно на 40 %, AUC — на 30 %) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), по сравнению с молодыми взрослыми добровольцами. Клинические данные свидетельствуют о более выраженном снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата пациентам пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Дети. Представленный клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сопоставимым с клиренсом у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации у мужчин (Cmax — приблизительно на 20 % выше, AUC — на 10 % ниже). Однако нет клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования у пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не значительно повышает клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно.

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг в сутки, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
#Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пирентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг, однократная доза	7,88	10,60
#, ‡Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, однократная доза	1,94	4,34
#Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, однократная доза	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, однократная доза	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	Не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении)†	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами)†	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

&Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

О клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о более выраженных повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на однократной выборке, взятой через 8–16 часов после приема дозы.

† В связи с механизмом двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования
	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Феназон 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

О клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение аторвастатина клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение табака, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение табака или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин-Тева показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

Взрослым пациентам с клинически выраженной ИБС препарат Аторвастатин-Тева показан для:

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Для снижения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

• В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии; беременность и период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровень аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. Ниже приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и профилактике таких рисков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина

Циклоспорин или гемфиброзил. Клиническое влияние. Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина и циклоспорина — ингибитора CYP3A4 и OATP1B1. Монотерапия гемфиброзилом может вызвать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Меры. Одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином не рекомендуется.

Противовирусные средства. Клиническое влияние. Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина с многими противовирусными средствами, являющимися ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Меры. · Одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином не рекомендуется. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. · У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. · Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. · Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир.

Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики. Клиническое влияние. Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров. Меры. У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол.

Ниацин. Клиническое влияние. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сут ниацина) с аторвастатином. Меры. Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.

Фибраты (кроме гемфиброзила). Клиническое влияние. Применение фибратов в качестве монотерапии может вызвать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Меры. Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.

Колхицин. Клиническое влияние. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Меры. Следует взвесить соотношение пользы/риска одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.

Грейпфрутовый сок. Клиническое влияние. Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 л в сутки), может привести к увеличению уровня аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры. Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки) во время применения аторвастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина

Рифампицин. Клиническое влияние. Одновременное применение аторвастатина с рифампицином — индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1 — может привести к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Меры. Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина.

Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы. Клиническое влияние. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Меры. Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих аторвастатин.

Дигоксин. Клиническое влияние. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются. Меры. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный приём аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведённых исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный приём аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном приёме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, достигаемый при приёме каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует приостановить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе заместительной гормональной терапией эстрогенами не сопровождались клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (мышечную боль, болезненность или слабость в сочетании с повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии. К факторам риска развития миопатии относятся возраст старше 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина.

Меры по снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза или профилактике такого риска. Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами вследствие ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и Р-гликопротеина [P-gp]), что приводит к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина с циклоспорином, гемфиброзилом, комбинацией типранавир + ритонавир или глекапревир + пирбентрасвир. Рекомендуется корректировка дозы аторвастатина у пациентов, принимающих определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые препараты или макролидные антибиотики. Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г в сутки) ниацина, фибратами, колхицином и комбинацией ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, перевешивает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 л в сутки) пациентами, принимающими аторвастатин.

Следует прекратить приём аторвастатина, если наблюдается значительное повышение уровня КК или диагностирована миопатия, либо есть подозрение на её развитие. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить аторвастатин у пациентов с острым или тяжёлым состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Следует проинформировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры.

Иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия. Поступали редкие сообщения о случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; при биопсии мышц выявляется некротизирующая миопатия и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. При назначении другого статина необходимо проводить мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Миастения, офтальмоплегическая миастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Приём препарата следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того же или другого статина.

Перед началом лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определить уровень КФК при: нарушении функции почек, гипофункции щитовидной железы, наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе, ранее перенесённых случаях токсического действия статинов или фибратов на мышцы, ранее перенесённых заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении у особых групп пациентов, включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (> ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Определение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение уровня КФК (> ВГН более чем в 5 раз), через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у данного пациента. Если уровень КФК значительно повышен (> ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (> ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Лечение статинами можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда есть необходимость длительного применения фузидовой кислоты в лекарственной форме системного действия, например, для лечения тяжёлых инфекций, возможность одновременного приёма аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, и такое лечение требует тщательного медицинского наблюдения.

Нарушение функции печени. Доказано, что терапия статинами, как и некоторыми другими гиполипидемическими терапевтическими средствами, связана с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить исследования повторно при клинической необходимости. Если возникают какие-либо симптомы поражения печени, следует определить состояние её функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача до нормализации показателей. При увеличении уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН рекомендуется уменьшить дозу или прекратить приём аторвастатина. Поступали сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина необходимо немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение аторвастатином. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось в достаточном количестве пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы статинов с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, наблюдалась повышенная частота возникновения геморрагического инсульта при начальном приёме аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. В частности, был отмечен особенно повышенный риск у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент включения в исследование. Для таких пациентов баланс пользы/риска применения аторвастатина 80 мг неопределён, поэтому перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта.

Не было зарегистрировано различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) более склонны к миопатии, им следует с осторожностью назначать аторвастатин.

Интерстициальное заболевание лёгких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет. Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к гипергликемии, требующей лечения. Однако этот риск не должен быть причиной для прекращения лечения статинами, поскольку снижение сосудистого риска при применении статинов перевешивает этот риск. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) нуждаются как в клиническом, так и в биохимическом мониторинге.

Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Ограничения применения. Аторвастатин не изучался в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Оценка рисков. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения у беременных и отсутствует очевидная польза от приёма липидснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может оказывать вредное влияние на плод. Приём аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность. Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Контрацепция. Аторвастатин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщинам репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время применения данного лекарственного средства.

Клинические данные. Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после обнаружения беременности.

Период лактации. Аторвастатин противопоказан во время лактации. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение аторвастатином, не следует кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Аторвастатин предназначен для перорального применения. Дозу принимают полностью 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи.

Перед применением аторвастатина пациент должен начать стандартную диету для снижения холестерина и соблюдать её далее во время лечения аторвастатином.

Дозу подбирают индивидуально в зависимости от исходного уровня ХС-ЛПНП, цели терапии и ответа пациента. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45%), терапию можно начать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина составляет от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровень липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки, обычный диапазон доз — от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью.

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С глекапревир + пирбентрелпревир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой 20 мг; также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени. Аторвастатин следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста. Различий в безопасности и эффективности применения лекарственного средства пациентам в возрасте старше 70 лет в рекомендуемых дозах по сравнению с общей популяцией нет.

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии зафиксировано:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и
  • в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или
  • присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания для применения аторвастатина подтверждены на основании исследований:

• Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, которые принимали аторвастатин в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль побочных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
• Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это уместно для пациента. Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве, для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлена. Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года была оценена в исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения при передозировке аторвастатином не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости использовать поддерживающие мероприятия. Необходимо провести анализ функции печени и контролировать уровень КФК в плазме крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и возникали чаще, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и печеночных ферментов.

К побочным реакциям, о которых сообщалось во время клинических и постмаркетинговых исследований, относятся следующие нарушения:

Общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, отрыжка, метеоризм, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, печеночная недостаточность (летальная и нелетальная).

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, мышечные спазмы, повышенная утомляемость мышц, боль в шее и спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз, боль в суставах, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), разрыв мышц, волчаночноподобный синдром, иммунно опосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз плазмы крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение ВОЗ более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. Повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 3 раза от ВОЗ было выявлено у 2,5 % пациентов группы аторвастатина, аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышавшие ВОЗ в 10 раз, наблюдались у 0,4 % пациентов группы аторвастатина.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия, кошмарные сновидения, депрессия, бессонница, миастения гравис.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боль в горле и гортани, назофарингит, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция; ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, затуманенность зрения, офтальмомиастения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия (включая анафилактический шок).

Побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Как правило, эти расстройства не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, с различным временем до начала проявления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие побочные реакции: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Дети. Во время контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схож с профилем плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг или по 20 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9 блистеров в коробке; или по 15 таблеток в блистере; по 2 или 4, или 6 блистеров в коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг или по 80 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Teва Фарма С.Л.У.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Полигонo Индастриал Мальпика c/C № 4, 50016, Сарагоса, Испания.