Аторвастатин крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Аторвастатин КРКА (Atorvastatin KRKA)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг, или 60 мг, или 80 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кросповидон, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат, спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3000, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 30 мг: белые или почти белые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями;

таблетки 60 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки 80 мг: белые или почти белые, капсуловидные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени включаются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, а затем — биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, что является группой, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Помимо влияния на липиды плазмы, аторвастатин оказывает и другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, действующих как факторы роста пролиферации клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными по пациентам с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток и в форме раствора составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и биотрансформацией при первом прохождении через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98 %.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4), образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 часов благодаря присутствию активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера мультирезистентного белка Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Применение в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет) выше, чем у более молодых, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися у молодых пациентов.

Дети

Виртуальный клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренсу у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 6 до 17 лет, n = 39), в открытом 8-недельном исследовании. Последовательное снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в ходе воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) выше приблизительно на 20 %, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность

Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) заметно повышается (приблизительно в 16 раз для Cmax и в 11 раз для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1

Метаболизм всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в печени, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенной вероятности развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциирован с повышением экспозиции аторвастатина (AUC), в 2,4 раза выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение печеночного захвата аторвастатина также возможно у этих пациентов. Влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска развития стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
• снижения риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

• Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС ЛПВП.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.
• Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для снижения ОХС и ХС ЛПНП в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет). В качестве дополнения к диете для снижения уровней ОХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у подростков-мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:
  • а) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 4,91 ммоль/л (≥ 190 мг/дл) или
  • б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л (≥ 160 мг/дл) и:
    • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
    • у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Заболевания печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три и более раз.
• Беременным, кормящим грудью женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие методы контрацепции.
• При лечении гепатита С противовирусными препаратами — глецепревир/пипрентасвир.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, принимаемых одновременно

Аторвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4 и является субстратом печеночных транспортеров, переносчика органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера мультирезистентного белка Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременный приём лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP 3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Этот риск также может возрасти при одновременном приёме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP 3A4

Известно, что сильные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Следует по возможности избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например, циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стрепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например, элбасвир/гразопревир), азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, симепривир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной дозы аторвастатина. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременный приём эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP 3A4, и, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению эффекта аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть целесообразность снижения максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента после начала лечения ингибитором или коррекции его дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP 3A4

Одновременный приём аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренцем, рифампицином, зверобоем) может привести к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного переносчика OATP1B1) одновременный приём аторвастатина и рифампицина не рекомендуется, поскольку приём аторвастатина через большой промежуток времени после рифампицина связан со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно, и в случае невозможности избежать одновременного приёма следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, включая OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к повышению (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического контроля эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые одновременно принимают летермовир и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Применение фибратов в качестве монотерапии ассоциируется с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приёме производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять минимальную дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели и надлежащим образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния таких пациентов.

Колестирамин

Концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина: 0,74) при одновременном приёме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, достигаемый при приёме каждого из этих препаратов по отдельности.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует приостановить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью в сочетании с колхицином.

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременное применение невозможно избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина незначительно повышаются. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому снижению (около 1,7 секунды) протромбинового времени в первые 4 дня терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение последующих 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь о очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий. Перед началом терапии аторвастатином и достаточно часто в начале терапии пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатина данную процедуру следует повторять. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени.

Влияние лекарственных средств, принимаемых одновременно, на фармакокинетику аторвастатина Таблица 1

1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапией аторвастатином.

2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

3 Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличить концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4, в плазме крови. Прием одного стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также привел к снижению AUC активного орто-гидрокси метаболита на 20,4 %. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и его метаболитов) в 1,3 раза.

4 Отдельный образец, взятый через 8–16 часов после приема дозы препарата.

5 Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако гиполипидемическое действие аторвастатина при этом не изменялось.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, принимаемых одновременно
Таблица 2

1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапией аторвастатином.

2 При одновременном применении нескольких доз аторвастатина и феназона изменения клиренса феназона незначительные или не выявлены.

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Лекарственное средство может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без неё). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и применение повышенных доз лекарственного средства Аторвастатин КРКА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры для предотвращения или уменьшения риска развития миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция лекарственного средства Аторвастатин КРКА может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими препаратами вследствие ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3], гликопротеина P [P-gp]), что повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственным средством Аторвастатин КРКА циклоспорина, гемфиброзила, комбинации типранавир + ритонавир или глейкапревира + пибрентасвира. Модификация дозировки лекарственного средства рекомендуется пациентам, которые принимают определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвира + софосбувира. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентами, которые принимают аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём лекарственного средства Аторвастатин КРКА, если наблюдается значительное повышение уровня КК или диагностирована миопатия или есть подозрение на её развитие. Симптомы со стороны мышц и повышение уровня КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить Аторвастатин КРКА пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Необходимо проинформировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы лекарственного средства Аторвастатин КРКА. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия

Сообщалось о редких случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной креатинкиназой в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Влияние на печень

Перед началом терапии препаратом рекомендуется получить результаты анализов на определение показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых возникают симптомы, указывающие на поражение печени, необходимо проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функцию печени до тех пор, пока аномалии не будут устранены. Если происходит стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Профилактика инсульта путём интенсивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при постоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесённым инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приёме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом на момент включения в исследование. Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и пользы при приёме аторвастатина в дозе 80 мг не определён, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта (см. раздел «Побочные реакции»).

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося заметно повышенным содержанием креатинкиназы (КК) (> 10 раз выше нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности.

Имеются очень редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами, положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе и улучшение при применении иммунодепрессантов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Миастения гравис

В отдельных случаях статины вызывали de novo или усугубляли уже существующую миастению гравис или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесённых ранее случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесённых ранее заболеваниях печени и/или при злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении у особых групп пациентов, включая пациентов с наследственными заболеваниями (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.

Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), необходимо провести повторное определение через 5–7 дней для подтверждения результата.

Во время лечения

• Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
• При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
• Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.
• После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы аторвастатина и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
• Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летенавир и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др. Риск возникновения миопатии также может быть повышен при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибровой кислоты, противовирусных средств для лечения гепатита С (например, боцепревира, телапревира, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимипом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидовой кислотой считается необходимым, терапию статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, которые одновременно получали фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.

Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приёма последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжёлых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным медицинским наблюдением.

Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства Аторвастатин КРКА пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риска. Если одновременного применения избежать нельзя, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Дети

Данные трёхлетних исследований, основанные на оценке общего развития ребёнка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание (по шкале Таннера) (см. раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором целесообразно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липид-модифицирующими препаратами должна быть одним из компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Не изучали препарат при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить приём препарата не позднее чем за месяц до наступления запланированной беременности.

Беременность

Аторвастатин противопоказан в период беременности, поскольку не установлена безопасность приёма и отсутствуют контролируемые исследования применения аторвастатина у беременных женщин. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

Лечение аторвастатином может снизить внутриутробный уровень мевалоната, необходимого для биосинтеза холестерина. Атеросклероз — это хронический процесс, и, следовательно, перерыв в приёме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Поэтому аторвастатин не следует применять беременным и женщинам, которые планируют или подозревают беременность. Лечение аторвастатином следует прекратить в период беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов проникает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск возникновения серьёзных побочных эффектов, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Перед началом лечения препаратом следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением и лечение других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата пациент должен соблюдать стандартную диету, снижающую уровень холестерина.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде разовой дозы в любое время суток независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа на лечение. После начала лечения и/или титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин КРКА следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). С осторожностью следует назначать аторвастатин пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или для пациентов с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня апопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

• а) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 4,91 ммоль/л (≥ 190 мг/дл) или

• б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л (≥ 160 мг/дл) и:

  o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

  o присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания для применения аторвастатина подтверждены на основании исследований:

• Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост или половое созревание мальчиков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек.
• Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве, для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препарата не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований у пациентов, получавших аторвастатин, наиболее часто наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и возникали с частотой выше, чем в группе плацебо (> 2 %): миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо) независимо от причины у пациентов, получавших лечение аторвастатином (п = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Общие нарушения: ощущение недомогания, пириксия.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: кошмарные сновидения.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: нечеткость зрения, нарушение зрения, глазная миастения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (≤ 1/100000).

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: назофарингит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия; частота неизвестна: миастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто: звон в ушах.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Гепатобилиарные нарушения: очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лихеноидную реакцию, вызванную лекарственным средством.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов; нечасто: боль в спине, боль в шее, слабость мышц; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендонопатия (иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия) и красно-коричневое окрашивание мочи; очень редко: волчаночный синдром; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший ВМН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований.

У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10–17 лет)

Дети в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль безопасности и переносимости, подобный профилю плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными в обеих группах, независимо от оценки причинности, были инфекции. Данные трехлетних исследований по Таннеру, основанные на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был подобен профилю безопасности у взрослых пациентов.

База данных профиля безопасности включает 520 детей, получавших аторвастатин, из которых 7 пациентов в возрасте < 6 лет, 121 пациент — в возрасте от 6 до 9 лет, а 392 пациента — в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень побочных реакций у детей аналогичны взрослым.

Опыт после регистрации применения аторвастатина

Поскольку о этих реакциях поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса ‒ Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, безпамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Если возникают серьезные побочные реакции, лечение препаратом следует прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.