Atorvastatina Krka
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Atorvastatina Krka
Composizione:
Principio attivo: atorvastatina;
Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg, oppure 60 mg, oppure 80 mg di atorvastatina sotto forma di atorvastatina calcica;
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmellosa, crospovidone, polisorbato 80, idrossido di sodio, stearato di magnesio, alcool polivinilico, talco, macrogol 3000, biossido di titanio (E 171).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
compresse da 30 mg: bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati;
compresse da 60 mg: bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film;
compresse da 80 mg: bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Atorvastatina. Codice ATC C10AA05.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Il medicinale contiene il principio attivo atorvastatina. L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutammico coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), rilasciate nel plasma e trasportate ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e sono metabolizzate principalmente attraverso l'interazione con recettori specifici per le LDL (recettori LDL) ad alta affinità.
L'atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e di lipoproteine nel siero inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, determinando un incremento dell'assorbimento e del catabolismo delle LDL.
L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un marcato e sostenuto aumento dell'attività dei recettori LDL in associazione con modifiche favorevoli nella qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, un gruppo che non sempre risponde alla terapia con farmaci ipolipemizzanti.
Oltre agli effetti sui lipidi plasmatici, l'atorvastatina esercita altri effetti che potenziano la sua azione antiaterosclerotica. Inibisce la sintesi degli isoprenoidi, sostanze che agiscono come fattori di crescita per la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, riduce la viscosità plasmatica e l'attività di alcuni fattori della coagulazione e dell'aggregazione. Grazie a questo effetto, migliora l'ematodinamica e favorisce la normalizzazione dei processi di coagulazione del sangue. Inoltre, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi influenzano il metabolismo dei macrofagi e, in tal modo, ne inibiscono l'attivazione, riducendo il rischio di rottura delle placche aterosclerotiche.
È stato dimostrato che l'atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30–46%), colesterolo LDL (41–61%), apolipoproteina B (34–50%) e trigliceridi (14–33%), causando un aumento variabile del colesterolo HDL e dell'apolipoproteina A in uno studio sulla relazione dose-risposta. Questi risultati sono coerenti con i dati ottenuti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità per malattie cardiovascolari.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione massima nel plasma entro 1–2 ore. Il grado di assorbimento e la concentrazione plasmatica di atorvastatina dipendono dalla dose. La biodisponibilità dell'atorvastatina sotto forma di compresse e di soluzione è rispettivamente del 95% e del 99%. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è di circa il 12%, mentre la disponibilità sistemica dell'attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al chiarimento presistemico nella mucosa gastrointestinale e alla biotrasformazione durante il primo passaggio epatico.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell'atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è > 98%.
Metabolismo
L'atorvastatina è ampiamente metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4), formando derivati orto- e paraidrossilati e diversi prodotti di ossidazione β. In vitro, i metaboliti orto- e paraidrossilati mostrano un'attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi equivalente a quella dell'atorvastatina. L'effetto inibitorio del farmaco sulla HMG-CoA reduttasi è determinato per circa il 70% dall'attività dei metaboliti circolanti. Studi in vitro confermano l'importanza della biotrasformazione dell'atorvastatina.
Eliminazione
L'atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo biotrasformazione epatica e/o extraepatica, senza subire ricircolo enteroepatico. Il tempo medio di emieliminazione dell'atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore. L'attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi persiste per 20–30 ore a causa della presenza di metaboliti attivi.
L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell'atorvastatina.
Uso in particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani
La concentrazione plasmatica di atorvastatina in volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) è più elevata rispetto ai soggetti più giovani, mentre gli effetti ipolipemizzanti sono paragonabili a quelli osservati nei pazienti più giovani.
Bambini
La clearance apparente orale dell'atorvastatina nei bambini è risultata simile a quella dell'adulto, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è stata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 6-17 anni, n = 39), in uno studio aperto della durata di 8 settimane. È stato osservato un riduzione progressiva dei livelli di colesterolo LDL e di colesterolo totale in risposta all'atorvastatina e all'o-idrossiatorvastatina.
Sesso
La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è circa il 20% più elevata nelle donne, mentre l'area sotto la curva (AUC) è inferiore del 10%). Tuttavia, queste differenze non hanno rilevanza clinica e l'effetto ipolipemizzante del farmaco è quasi identico in uomini e donne.
Insufficienza renale
Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica o gli effetti ipolipemizzanti dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Insufficienza epatica
La concentrazione plasmatica di atorvastatina in pazienti con malattia epatica cronica alcolica (classe B secondo la scala di Child-Pugh) aumenta notevolmente (circa 16 volte per la Cmax e 11 volte per l'AUC).
Polimorfismo SLCO1B1
Il metabolismo epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina, avviene con il coinvolgimento della proteina trasportatrice OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste un rischio di esposizione aumentata all'atorvastatina, che può portare a un rischio maggiore di rabdomiolisi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Il polimorfismo genetico che codifica per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un'esposizione all'atorvastatina (AUC) 2,4 volte maggiore rispetto a soggetti senza questa variante genotipica (c.521TT). Nei pazienti affetti può verificarsi un alterato assorbimento epatico dell'atorvastatina. L'effetto sull'efficacia non è noto.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Prevenzione delle malattie cardiovascolari
Per i pazienti adulti senza malattia coronarica ischemica (MCI) clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per MCI, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o storia familiare di MCI precoce, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di infarto miocardico;
- ridurre il rischio di ictus;
- ridurre il rischio di angina pectoris e la necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica.
Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza malattia coronarica ischemica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo di MCI, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di infarto miocardico;
- ridurre il rischio di ictus.
Per i pazienti con malattia coronarica ischemica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
- ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
- ridurre il rischio di necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica;
- ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
- ridurre il rischio di angina pectoris.
Ipelipidemia
- Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL.
- Ipertrigliceridemia (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero.
- Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson). Per il trattamento di pazienti nei casi in cui l'aderenza alla dieta non risulta sufficientemente efficace.
- Ipercolesterolemia familiare omozigote. Per ridurre il CT e il colesterolo LDL come aggiunta ad altri metodi terapeutici ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali metodi terapeutici non sono disponibili.
- Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10–17 anni). Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di CT, colesterolo LDL e apolipoproteina B nei ragazzi adolescenti e nelle ragazze dopo l'inizio della menarca di età compresa tra 10 e 17 anni, se dopo un'adeguata terapia dietetica i risultati degli esami sono:
- a) colesterolo LDL rimane ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) oppure
- b) colesterolo LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) e:
- storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
- sono presenti due o più altri fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
- Malattie epatiche in fase acuta o aumento persistente (di origine sconosciuta) dei livelli delle transaminasi nel siero di tre volte o più.
- Gravidanza, allattamento e donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.
- Trattamento di epatite C con farmaci antivirali – glecaprevir/pibrentasvir.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Effetto dei medicinali assunti contemporaneamente sull’atorvastatina
L’atorvastatina è metabolizzata tramite CYP3A4 ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) e della proteina della resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell’atorvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»).
L’assunzione contemporanea di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 o dei trasportatori proteici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia. Tale rischio può aumentare anche con l’assunzione contemporanea di atorvastatina con altri medicinali che possono causare miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).
Inibitori di CYP3A4
È noto che potenti inibitori di CYP3A4 causano un aumento significativo della concentrazione di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso contemporaneo con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C (ad esempio elbasvir/grazoprevir), antifungini azolici e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, simprevir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l’uso contemporaneo di questi farmaci con atorvastatina, si deve considerare l’uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 1).
Inibitori moderati di CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). L’assunzione contemporanea di eritromicina e statine è associata ad un aumento del rischio di miopatia. Studi di interazione farmacologica sull’effetto di amiodarone o verapamil su atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività di CYP3A4, quindi l’assunzione contemporanea di questi farmaci con atorvastatina può portare ad un aumento dell’effetto di atorvastatina. Pertanto, nell’assunzione contemporanea di atorvastatina e questi inibitori moderati di CYP3A4, si deve considerare l’opportunità di ridurre le dosi massime di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo l’aggiustamento della sua dose (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Induttori di CYP3A4
L’assunzione contemporanea di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad esempio efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare ad una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Grazie al meccanismo di doppia interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore epatico OATP1B1), l’assunzione contemporanea di atorvastatina e rifampicina è raccomandata, poiché l’assunzione di atorvastatina a grande distanza di tempo dalla rifampicina è associata ad una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina nelle cellule epatiche è sconosciuto, e in caso di impossibilità di evitare l’assunzione contemporanea, si deve osservare attentamente l’efficacia del trattamento del paziente.
Inibitori dei trasportatori proteici
Gli inibitori dei trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione di atorvastatina, inclusi OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, portando ad un aumento (vedi tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sull’esposizione di atorvastatina nelle cellule epatiche è sconosciuto. Se non è possibile evitare la prescrizione contemporanea di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedi tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente a ciclosporina (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrinico
L’uso di fibrati come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusi rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare con l’assunzione contemporanea di derivati dell’acido fibrinico e atorvastatina. Se non è possibile evitare l’uso contemporaneo, si deve usare la dose più bassa possibile di atorvastatina per raggiungere la dose terapeutica e monitorare adeguatamente il paziente (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
Ezetimibe
L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusi rabdomiolisi. Pertanto, con l’assunzione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di sviluppare tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.
Colestipolo
La concentrazione di atorvastatina e dei suoi metaboliti nel plasma era più bassa (rapporto concentrazioni di atorvastatina: 0,74) con l’assunzione contemporanea di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo superava l’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco separatamente.
Acido fusidico
L’assunzione sistemica contemporanea di acido fusidico con statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico o entrambi) è attualmente sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.
Se necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
Colchicina
Con l’assunzione contemporanea di atorvastatina e colchicina sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi; pertanto, atorvastatina deve essere prescritta con cautela in combinazione con colchicina.
Daptomicina
Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’assunzione contemporanea di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) con daptomicina. Se l’uso contemporaneo non può essere evitato, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
Effetto dell’atorvastatina sui medicinali assunti contemporaneamente
Digossina
Con l’assunzione contemporanea di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, le concentrazioni di equilibrio di digossina aumentano leggermente. Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.
Contraccettivi orali
L’assunzione contemporanea di atorvastatina con contraccettivi orali ha portato ad un aumento della concentrazione plasmatica di noretisterone ed etinilestradiolo.
Warfarin
In uno studio clinico su pazienti in trattamento prolungato con warfarin, l’assunzione contemporanea di 80 mg di atorvastatina al giorno con warfarin ha causato una lieve riduzione (circa 1,7 secondi) del tempo di protrombina nei primi 4 giorni di terapia, ma questo parametro è tornato alla normalità entro i successivi 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, prima di iniziare la terapia con atorvastatina e frequentemente all’inizio del trattamento, ai pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici deve essere determinato il tempo di protrombina per confermare l’assenza di variazioni significative. Una volta stabilito un tempo di protrombina stabile, il parametro può essere controllato a intervalli come raccomandato normalmente per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. In caso di interruzione della terapia o modifica della dose di atorvastatina, la procedura deve essere ripetuta. Nei pazienti che non assumevano anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a emorragie o variazioni del tempo di protrombina.
Effetto dei medicinali assunti contemporaneamente sulla farmacocinetica di atorvastatina Tabella 1
| Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio |
Atorvastatina Krka |
||
| Dosaggio (mg) |
Rapporto AUC1 |
Raccomandazioni cliniche2 |
|
| Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
8,3 |
La somministrazione concomitante con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni») |
| Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 8 giorni (dal 14° al 21° giorno) |
40 mg una volta al giorno, dose singola di 10 mg al 20° giorno |
9,4 |
Se l’assunzione concomitante di atorvastatina è necessaria, la dose non deve superare i 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, per 10 giorni |
Dose singola di 20 mg |
7,9 |
|
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile |
10 mg una volta al giorno per 28 giorni |
8,7 |
|
| Lopinavir 400 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
20 mg una volta al giorno per 4 giorni |
5,9 |
Se l’assunzione concomitante di atorvastatina è necessaria, si raccomanda una riduzione della dose di atorvastatina. Per dosaggi superiori a 20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Claritromicina 500 mg due volte al giorno, per 9 giorni |
80 mg una volta al giorno per 8 giorni |
4,5 |
|
| Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ritonavir (300 mg due volte al giorno per 5–7 giorni, alla dose di 400 mg al giorno all’8° giorno), per 4–18 giorni, assunto 30 minuti dopo l’atorvastatina |
40 mg una volta al giorno per 4 giorni |
3,9 |
Se l’assunzione concomitante di atorvastatina è necessaria, si raccomanda una riduzione della dose di atorvastatina. Per dosaggi superiori a 40 mg si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Darunavir 300 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 9 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
3,4 |
|
| Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 4 giorni |
Dose singola di 40 mg |
3,3 |
|
| Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
2,5 |
|
| Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
2,3 |
|
| Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, per 13 giorni |
Dose singola di 10 mg |
1,95 |
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno quando somministrata concomitantemente con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir. |
| Simeprevir 150 mg una volta al giorno per 10 giorni |
Dose singola di 40 mg |
2,12 |
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno quando somministrata concomitantemente con medicinali contenenti simeprevir. |
| Letermovir 480 mg una volta al giorno, per 10 giorni |
Dose singola di 20 mg |
3,29 |
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno quando somministrata concomitantemente con medicinali contenenti letermovir. |
| Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno per 28 giorni |
1,74 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Succo di pompelmo3 240 ml una volta al giorno |
Dose singola di 40 mg |
1,37 |
Non è raccomandato l’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo con atorvastatina. |
| Diltiazem 240 mg una volta al giorno, per 28 giorni |
Dose singola di 40 mg |
1,51 |
Dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 10 mg |
1,33 |
Si raccomanda la riduzione della dose massima e il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola |
Dose singola di 80 mg |
1,18 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, per 2 settimane |
10 mg una volta al giorno per 2 settimane |
1 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Colestipolo 10 g due volte al giorno, per 24 settimane |
40 mg una volta al giorno per 8 settimane |
0,744 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Sospensione di un medicinale antiacido5 contenente idrossido di magnesio e alluminio 30 ml quattro volte al giorno, per 17 giorni |
10 mg una volta al giorno per 15 giorni |
0,66 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Efavirenz 600 mg una volta al giorno, per 14 giorni |
10 mg per 3 giorni |
0,59 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Rifampicina 600 mg una volta al giorno, per 7 giorni (somministrazione concomitante) |
Dose singola di 40 mg |
1,12 |
Se l’assunzione concomitante non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Rifampicina 600 mg una volta al giorno, per 5 giorni (somministrazione separata) |
Dose singola di 40 mg |
0,20 |
|
| Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 40 mg |
1,35 |
Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 40 mg |
1,03 |
Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 40 mg |
2,3 |
Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico dei pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno durante la somministrazione concomitante con boceprevir. |
1 Rapporto tra l'uso concomitante di farmaci in combinazione con atorvastatina e la monoterapia con atorvastatina.
2 Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Caratteristiche d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
3 Contiene uno o più componenti in grado di inibire il CYP3A4 e che possono aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un singolo bicchiere (240 ml) di succo di pompelmo ha determinato una riduzione del 20,4% dell’AUC del metabolita ortoidrossi attivo. Un’elevata quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumenta l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e suoi metaboliti) di 1,3 volte.
4 Campione singolo prelevato 8-16 ore dopo l’assunzione della dose.
5 Associato a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%, ma senza alterazione dell’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina.
Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali assunti contemporaneamente Tabella 2
| Atorvastatina |
Medicinale concomitante e regime di dosaggio |
||
| Medicinale/dose (mg) |
Rapporto AUC1 |
Raccomandazioni cliniche |
|
| 80 mg una volta al giorno per 10 giorni |
Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni |
1,15 |
Si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| 40 mg una volta al giorno per 22 giorni |
Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi
|
1,28 1,19 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 80 mg una volta al giorno per 15 giorni |
Fenazone 600 mg dose singola2 |
1,03 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 10 mg una volta al giorno |
Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni |
1,08 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni |
0,73 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni |
0,99 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
1 Indice del rapporto tra casi di utilizzo di combinazioni di medicinali contenenti atorvastatina e monoterapia con atorvastatina.
2 Quando si assumono contemporaneamente diverse dosi di atorvastatina e fenazone, le variazioni della clearance del fenazone sono trascurabili o assenti.
Caratteristiche d'uso.
Miopatia e rabdomiolisi
Il medicinale può causare miopatia (dolore muscolare, sensibilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria o senza di essa). Sono stati riportati casi rari di esiti fatali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, inclusa l'atorvastatina.
Fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia
I fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, somministrazione concomitante con alcuni altri farmaci e l'uso di dosi elevate del medicinale Atorvastatina Krka (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Misure per evitare o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi
L'esposizione al medicinale Atorvastatina Krka può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide di trasporto degli anioni organici [OATP1B1/OATP1B3], glicoproteina P [P-gp]), aumentando così il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Atorvastatina Krka con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Si raccomanda una modifica della dose del medicinale per i pazienti che assumono determinati agenti antivirali, antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/giorno) di niacina, fibrati, colchicina e l'associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Non è raccomandato l'uso concomitante di succo di pompelmo in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Il trattamento con Atorvastatina Krka deve essere interrotto se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se viene diagnosticata o sospettata miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento dei livelli di CK scompaiono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Atorvastatina Krka deve essere temporaneamente sospesa nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).
I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con un aumento della dose di Atorvastatina Krka. I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura.
Miopatia necrotizzante mediata da immunologia
Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve valutare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se viene iniziata la terapia con un'altra statina, è necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di IMNM.
Effetti sul fegato
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di eseguire esami per determinare i livelli degli enzimi epatici e di ripeterli periodicamente successivamente. Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di danno epatico, si devono effettuare esami della funzionalità epatica. Nei pazienti con aumento dei livelli di transaminasi, si deve monitorare la funzionalità epatica fino alla risoluzione delle anomalie. Se si verifica un aumento persistente dei livelli sierici di transaminasi pari o superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), si raccomanda di interrompere il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.
Prevenzione dell'ictus mediante riduzione intensiva del colesterolo (SPARCL)
È stato riportato che in un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia ischemica (CPI) con ictus recente o attacco ischemico transitorio (AIT), si è osservato un tasso più elevato di ictus emorragico nei pazienti trattati con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. Il rischio aumentato è stato particolarmente evidente nei pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare all'inclusione nello studio. Per i pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio rischio-beneficio dell'atorvastatina 80 mg non è definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, si deve valutare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Muscoli scheletrici
L'atorvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in singoli casi può influenzare il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire fino alla rabdomiolisi – uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un aumento significativo della creatinchinasi (CK) (> 10 volte superiore alla norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare all'insufficienza renale.
Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotica mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine, con risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.
Miastenia grave
In singoli casi, le statine hanno indotto de novo o aggravato una miastenia grave preesistente o miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.
Prima dell'inizio del trattamento
L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:
- compromissione della funzionalità renale;
- ipofunzione della tiroide;
- disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi personale o familiare;
- precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
- precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.
Per i pazienti anziani (oltre 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.
Un aumento dei livelli del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni e in gruppi specifici di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti.
Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinchinasi
Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi altra causa possibile di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.
Durante il trattamento
- I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
- In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK del paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.
- Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento anche se l'aumento del livello di CK non raggiunge il superamento di 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.
- Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile di atorvastatina e di monitorare attentamente il paziente.
- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.
Somministrazione concomitante con altri farmaci
Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di atorvastatina con alcuni farmaci che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali farmaci sono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letinavir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. Il rischio di miopatia può aumentare anche con la somministrazione concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, agenti antivirali per il trattamento dell'epatite C (ad esempio, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Anche con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe aumenta il rischio di miopatie. Se possibile, si devono usare altri farmaci (che non interagiscono con l'atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.
Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra citati, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio della loro somministrazione concomitante. Se i pazienti assumono farmaci che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, in caso di somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'opportunità di usare una dose iniziale più bassa di atorvastatina e di effettuare un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali il trattamento con acido fusidico è considerato necessario, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni esiti fatali) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di debolezza muscolare, dolore o sensibilità.
La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la possibilità di somministrazione concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e condotta sotto stretto monitoraggio medico.
Il rischio di sviluppare miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con Atorvastatina Krka nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio della somministrazione concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio attento per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.
Malattia polmonare interstiziale
Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento a lungo termine) sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale del benessere (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.
Bambini
I dati di studi triennali basati sulla valutazione dello sviluppo generale del bambino indicano l'assenza di effetti clinicamente significativi dell'atorvastatina sulla crescita, sul peso corporeo e sulla maturazione sessuale (secondo la scala di Tanner) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Diabete mellito
Alcuni dati indicano che le statine come classe aumentano i livelli di HbA1c e di glucosio nel siero e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono causare un livello di iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio vascolare derivante dall'uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Secondo le linee guida nazionali, si deve effettuare un monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione).
Componenti ausiliari
Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari malattie ereditarie rare associate all'intolleranza al galattosio, deficit di lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
La terapia con farmaci modificatori dei lipidi deve essere un componente integrato del trattamento complessivo nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta che limita l'assunzione di grassi saturi e colesterolo e con altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per la cardiopatia ischemica, il medicinale può essere iniziato contemporaneamente all'adozione di una dieta.
Limitazioni d'uso
Non è stato studiato il medicinale in condizioni in cui l'anomalia principale dei lipoproteini è l'aumento dei livelli di chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).
Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.
Durante il trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una paziente decide di rimanere incinta durante il trattamento con atorvastatina, deve interrompere il farmaco almeno un mese prima della gravidanza pianificata.
Gravidanza
L'atorvastatina è controindicata durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza e non esistono studi controllati sull'uso di atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati casi rari di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla funzione riproduttiva.
Il trattamento con atorvastatina può ridurre i livelli intrauterini di mevalonato, necessario per la biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico; pertanto, l'interruzione del trattamento con ipolipemizzanti durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati del trattamento a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria.
Pertanto, l'atorvastatina non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a donne che pianificano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto durante la gravidanza o finché non si è certi che la donna non sia incinta (vedi sezione «Controindicazioni»).
Allattamento al seno
Non è noto se atorvastatina e i suoi metaboliti passino nel latte materno umano, ma si sa che una piccola quantità di atorvastatina o dei suoi metaboliti passa nel latte di ratto. Poiché esiste un potenziale rischio di effetti collaterali seri, le donne che assumono atorvastatina devono interrompere l'allattamento al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).
L'atorvastatina è controindicata durante l'allattamento al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).
Fertilità
Negli studi sugli animali, l'atorvastatina non ha influenzato la fertilità nei maschi o nelle femmine.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
L'atorvastatina ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.
Modalità e posologia
Posologia
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario determinare il grado di ipercolesterolemia e controllare l’aderenza a una dieta appropriata, all’attività fisica, alla riduzione del peso corporeo nei pazienti con obesità e al trattamento di altre condizioni mediche sottostanti. Durante l’assunzione del medicinale, il paziente deve seguire una dieta standard ipolipidemizzante.
Ipelipidemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson)
La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione marcata dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. L’intervallo posologico del medicinale va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in un’unica dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l’inizio del trattamento e/o la titolazione della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.
Ipertensione familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10-17 anni)
La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg/giorno; la dose massima raccomandata è di 20 mg/giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). Le dosi devono essere adattate individualmente. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.
Ipertensione familiare omozigote
La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Atorvastatina Krka deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
Terapia ipolipidemizzante concomitante
Il medicinale può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L’associazione tra inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Posologia nei pazienti con compromissione della funzione renale
Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l’atorvastatina; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi
Si deve evitare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell’HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (telaprevir). L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg e devono essere effettuati adeguati controlli clinici per garantire l’uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, il trattamento con il medicinale deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando l’atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomandano controlli clinici adeguati per garantire l’uso della dose minima necessaria (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Popolazione pediatrica
Ipertensione familiare eterozigote
Sicurezza ed efficacia dell’atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l’apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:
-
a) colesterolo LDL ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl), oppure
-
b) colesterolo LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) e:
o storia familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado, oppure
o presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.
L’indicazione all’uso di atorvastatina è supportata da studi:
- Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato un effetto significativo dell’atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi, né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
- Uno studio aperto non controllato di 3 anni condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un valore obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l’efficacia dell’atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono generalmente sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti derivanti dal disegno dello studio non controllato.
È necessaria una consulenza sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente.
Non è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine con atorvastatina iniziato in età pediatrica riduca l’incidenza e la mortalità da malattie cardiovascolari in età adulta.
Sicurezza ed efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
Ipertensione familiare omozigote
L’efficacia clinica dell’atorvastatina alle dosi fino a 80 mg/giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.
Sovradosaggio
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con il medicinale. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell’elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance dell’atorvastatina con l’emodialisi.
Reazioni avverse.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli eventi avversi osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con i dati ottenuti da studi clinici di altri farmaci e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.
Secondo i dati degli studi clinici nei pazienti che assumevano atorvastatina, le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento con atorvastatina e si sono verificate con una frequenza superiore al gruppo placebo (> 2 %) sono state: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) e degli enzimi epatici (0,4 %).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 2 % rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755), sono state: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %) e infezione delle vie urinarie (5,7 %).
Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:
Disturbi generali: malessere, piressia.
Disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia.
Disturbi del sistema nervoso: frequenza sconosciuta: incubi.
Disturbi del sistema respiratorio: epistassi.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.
Disturbi degli organi della vista: frequenza sconosciuta: visione offuscata, disturbi visivi, miastenia oculare.
Disturbi dell’orecchio e del labirinto: tinnito.
Disturbi vascolari: vasculite.
Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria.
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.
La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (≥ 1/100, ≤ 1/10), non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100), raro (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza sconosciuta (≤ 1/100000).
Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto raro: nasofaringite, anafilassi.
Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: parestesia, capogiri, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatia periferica; frequenza sconosciuta: miastenia grave.
Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro: trombocitopenia.
Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non comune: tinnito.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.
Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: costipazione; non comune: pancreatite, vomito.
Disturbi epatobiliari: molto raro: insufficienza epatica.
Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro: angioedema, dermatite bollosa, inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide indotta da farmaco.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico: comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare; non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, debolezza muscolare; raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine) e colorazione rossobruna dell’urina; molto raro: sindrome da lupus; frequenza sconosciuta: miopatia necrotizzante mediata da immunologia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Disturbi generali: non comune: astenia, dolore al petto, edemi periferici, affaticamento.
Esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue; non comune: presenza di leucociti nell’urina.
Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina sono stati osservati aumenti dell’attività delle transaminasi nel siero. Questi cambiamenti erano generalmente lievi, temporanei e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi nel siero (oltre 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nell’0,8 % dei pazienti che assumevano atorvastatina. Questo aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.
Nel 2,5 % dei pazienti che assumevano atorvastatina è stato osservato un aumento dell’attività della creatinchinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con le osservazioni fatte con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici.
Nel 0,4 % dei pazienti che assumevano atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.
Popolazione pediatrica (10–17 anni)
I bambini di età compresa tra 10 e 17 anni che assumevano atorvastatina hanno mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità simile a quello del gruppo placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di causalità, sono state le infezioni. I dati di studi triennali secondo la scala di Tanner, basati sulla valutazione dello sviluppo generale del bambino, indicano l’assenza di un effetto clinicamente significativo dell’atorvastatina sulla crescita, sul peso corporeo e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità dell’atorvastatina nei bambini è stato simile a quello osservato negli adulti.
Il database del profilo di sicurezza comprende 520 bambini che hanno assunto atorvastatina, di cui 7 pazienti con età < 6 anni, 121 pazienti tra 6 e 9 anni e 392 pazienti tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini sono analoghi a quelli negli adulti.
Esperienza post-commercializzazione con atorvastatina
Poiché le segnalazioni di queste reazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l’uso del farmaco.
Le reazioni avverse segnalate in relazione al trattamento con atorvastatina, indipendentemente dalla valutazione causale, includono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.
Sono state segnalate raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia associata all’uso di statine (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Sono state segnalate raramente, dopo l’immissione in commercio, alterazioni cognitive (come perdita di memoria, oblio, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all’uso di statine. Questi disturbi cognitivi sono stati osservati con tutte le statine. In generale, non sono stati considerati eventi avversi gravi e si sono risolti dopo l’interruzione della terapia con statine; il tempo di insorgenza è stato variabile (da 1 giorno a diversi anni) e la durata mediana della remissione è stata di 3 settimane.
Con l’uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.
Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.
Disturbi del sistema emolinfatico: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.
Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.
Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.
Disturbi dell’orecchio e del labirinto: tinnito.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.
Disturbi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.
Alterazioni degli esami di laboratorio: aumento dell’attività di alanina aminotransferasi, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue.
In caso di reazioni avverse gravi, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperti del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.