ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТОРВАКОР® (ATORVAKOR)

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция 10,82 мг или 21,64 мг, или 43,28 мг, или 86,56 мг в пересчете на 100 % вещество (что эквивалентно аторвастатину) 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; Opadry II 85F18422 white (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвакор® представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвакор® является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещества-предшественника стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает образование ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, фармакологически активен у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации лекарственного средства, лучше коррелирует со снижением уровня ХС-ЛПНП. Подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема. Максимальная концентрация его в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или с пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня ХС-ЛПНП является сходным независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании данных исследований на животных считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко человека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно на 40 % для Cmax и на 30 % для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Предполагаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослых людей при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (Cmax приблизительно на 20 % выше, а AUC на 10 % ниже). Однако нет клинически значимых различий в снижении уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Хотя исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не значительно повышает клиренс аторвастатина, поскольку он интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Child–Pugh. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Child–Pugh показатели Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые лекарственные средства и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	66
#Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пирентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг, однократная доза	7,88	10,60
#, ‡Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, однократная доза	1,94	4,34
#Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, однократная доза	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, однократная доза	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель	40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель	не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) †	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) †	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Сообщалось о более выраженном повышении AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 л в сутки или более).

** Соотношения, основанные на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после введения дозы.

† В связи с механизмом двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг, однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

О клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Аторвакор® показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, лекарственное средство Аторвакор® показано для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторвакор® показан для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия у взрослых пациентов

В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
Для снижения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (таким как аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
у пациента имеются два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

у ребенка.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Период беременности и лактации.
Одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С — глекапревиром/пібрентасвиром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвакор® метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Аторвакор® с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения НСV (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. После начала лечения ингибитором или коррекции его дозы также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более чем 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении его в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвакор® в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеазы. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пібрентасвир, следует избегать одновременного применения препарата Аторвакор®. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, Аторвакор® следует применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза препарата Аторвакор® не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза препарата Аторвакор® не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, по отношению к пациентам, принимающим итраконазол, следует проявлять осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. AUC аторвастатина значительно повышалась при одновременном применении лекарственного средства в дозе 10 мг с циклоспорином в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения препарата Аторвакор® и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летермовир является ингибитором эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза лекарственного средства Аторвакор® не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие лекарственные средства может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение лекарственного средства Аторвакор® не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пібрентасвир, элбасвир и гразопревир. Совместное применение глекапревира и пібрентасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пібрентасвира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза частично за счет ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства Аторвакор® пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пібрентасвир.

При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза частично за счет ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза лекарственного средства Аторвакор® не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих с Аторвакором, приведены в таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты, взаимодействующие	Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, летермовир при одновременном применении с циклоспорином	Избегать применения аторвастатина
Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Нельфинавир	Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки
Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы ниацина, колхицин	Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

*Применять в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Аторвакор® с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при одновременном приеме других фибратов, препарат Аторвакор® следует с осторожностью применять при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении лекарственного средства Аторвакор® в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы данного лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин) может привести к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение препарата Аторвакор® с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. При исследованиях признаков взаимодействия аторвастатина с циметидином не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, получаемый при приеме каждого из этих препаратов по отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) могут повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снизить дозу и провести клинический мониторинг эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих типов одновременно) до сих пор неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата Аторвакор® и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Это повышение следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих Аторвакор®.

Варфарин. Аторвакор® не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время при применении пациентам, получавшим длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует с осторожностью назначать с колхицином.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе заместительной гормональной терапии эстрогенами не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется болями в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Необходимо учитывать возможность развития миопатии у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если симптомы поражения мышц сохраняются после прекращения приёма лекарственного средства Аторвакор®. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, при диагностике или подозрении на миопатию.

Риск миопатии при применении лекарственных средств этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препаратом Аторвакор® и любым из этих препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в периоды титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приёме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться необходимость периодического определения КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжёлой миопатии.

Терапию препаратом Аторвакор® следует временно прекратить или полностью отменить любому пациенту с острым, серьёзным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжёлой острой инфекции, гипотензии, хирургической операции, травмы, тяжёлых метаболических, эндокринных и электролитных расстройств, а также неконтролируемых судорог).

Нарушения функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей ФПП продолжали применение аторвастатина в меньших дозах.

Перед началом применения лекарственного средства Аторвакор® рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Аторвакор® необходимо немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвакор® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активных заболеваниях печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает резерв надпочечников. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы — гипофиз — гипоталамус» у женщин в пременопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, у которых в анамнезе были случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пациенты в возрасте от 65 лет склонны к миопатии, Аторвакор® следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Аторвакор® противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень креатинкиназы (КК) при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня лекарственного средства в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и при применении особым популяциям пациентов, включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Определение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), необходимо провести повторное определение через 5–7 дней для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы лекарственного средства и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких лекарственных средств могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, необходимо тщательно взвесить пользу и риски от такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, включая летальные (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Аторвакор® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Аторвакор® входит лактоза. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Лекарственное средство Аторвакор® содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата Аторвакор® можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения лекарственного средства Аторвакор® пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать нельзя, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Ограничения применения

Аторвакор® не изучали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочная реакция»). При обострении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Аторвакор®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Аторвакор® противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приёма гиполипидемических препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, Аторвакор® может вредно влиять на плод. Приём лекарственного средства Аторвакор® следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Лекарственное средство Аторвакор® может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщинам репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время применения данного лекарственного средства.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых пороков или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью

Аторвакор® противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Аторвакор®, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвакор® составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата Аторвакор® составляет от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в любое время суток в виде однократной дозы независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата Аторвакор® подбирают индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы препарата Аторвакор® следует проанализировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвакор® составляет 10 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг в сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата подбирают индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата Аторвакор® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвакор® следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если такие методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвакор® можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию препарата Аторвакор® в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом Аторвакор® пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С глекапревир + пивбентрелпревир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, Аторвакор® следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, а также пациентам с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата Аторвакор® следует ограничить дозой 20 мг; также рекомендуется проводить соответствующие клинические наблюдения с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Аторвакор®. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом Аторвакор® следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических наблюдений с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Аторвакор® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня апопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии зафиксировано:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

o имеются два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, принимавшие аторвастатин в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль побочных реакций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу с целью достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это применимо к ним.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препарата Аторвакор® не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного увеличения клиренса препарата Аторвакор® при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с частотой, полученной в ходе клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина среди 16 066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон — от 10 до 93 лет, 39 % — женщины; 91 % — европеоидной расы, 3 % — негроидной расы, 2 % — монголоидной расы, 4 % — другие) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за побочных реакций независимо от их связи с препаратом. Было зарегистрировано пять наиболее распространённых побочных реакций у пациентов, получавших аторвастатин, которые привели к прекращению применения препарата и возникали чаще, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, принимавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции (частота случаев > 2 % и выше, чем в группе плацебо), независимо от связи с препаратом: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %), инфекции мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 приведены данные о частоте клинических побочных реакций, независимо от связи с препаратом, зарегистрированных у > 2 % пациентов и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, принимавших аторвастатин (n = 8755), по результатам 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические побочные реакции, возникавшие у > 2 % пациентов, принимавших аторвастатин в любой дозе, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от связи с препаратом (% пациентов).

Побочная реакция*	Любая доза, n=8755	10 мг, n=3908	20 мг, n=188		40 мг, n=604		80 мг, n=4055	Плацебо, n=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Инфекции мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Мышечно-скелетная боль	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Фаринголарингеальная боль	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* У > 2 % пациентов, принимавших аторвастатин в любой дозе, частота побочных реакций была выше, чем в группе плацебо.

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Общие нарушения: ощущение недомогания, лихорадка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: боль в мышцах и костях, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и её придатков: крапивница.

Со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не поддаётся оценке по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия; частота неизвестна: миастения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллёзный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса ‒ Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны сосудов: редко: васкулит.

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто: помутнение зрения; частота неизвестна: офтальмомиастения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК в крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось увеличение активности КК сыворотки крови, превышавшее ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался уровень, превышавший ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований:

инфекции мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании, включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 3,3 года.

В исследовании, включавшем 2838 пациентов (в возрасте 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось различий в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании, включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдалось большее количество серьёзных нежелательных реакций и случаев прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года. Стойкое повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4–10 дней) наблюдалось у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровней КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании, включавшем 8888 пациентов (в возрасте 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось различий в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 4,8 года.

В исследовании, включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в предыдущие 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и увеличивал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина против 18 случаев в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было установлено, что пациенты, включённые в исследование с анамнезом геморрагического инсульта, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно ниже в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей:

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % — женского пола; 92 % — представители европеоидной расы, 1,6 % — представители негроидной расы, 1,6 % — представители монголоидной расы и 4,8 % — представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

Во время пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллёзные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание лёгких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описаны такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях:

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине; редко: разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК в крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https//aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг: № 30 (10х3), № 60 (10х6) в блистерах, вложенных в пачку.

Таблетки по 20 мг: № 30 (10х3), № 40 (10х4) в блистерах, вложенных в пачку.

Таблетки по 40 мг: № 30 (10х3) в блистерах, вложенных в пачку.

Таблетки по 80 мг: № 30 (6х5) в блистерах, вложенных в пачку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.