INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ATOVAKOR® (ATORVAKOR)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene 10,82 mg o 21,64 mg o 43,28 mg o 86,56 mg de calcio atorvastatina, equivalente a sustancia al 100 % (que corresponde a atorvastatina) 10 mg o 20 mg o 40 mg o 80 mg;

Sustancias auxiliares: carbonato cálcico; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio; Opadry II 85F18422 white (alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertas con película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Atorvácor® es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la transformación de la HMG-CoA en mevalonato, paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Atorvácor® es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión de la hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales animales, la atorvastatina reduce los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas mediante la inhibición hepática de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de las LDL; la atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de estas partículas.

La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, órgano que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de las LDL. La dosis del medicamento se correlaciona mejor con la reducción de los niveles de colesterol-LDL que la concentración sistémica del fármaco. La selección individual de la dosis debe realizarse en función de la respuesta terapéutica (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del fármaco aproximadamente un 25 % y un 9 %, respectivamente, según los valores de Cmáx y AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), la reducción del colesterol-LDL es similar independientemente de si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. Tras la administración de atorvastatina por la noche, su concentración en plasma fue menor (aproximadamente un 30 % para Cmáx y AUC) que tras la administración por la mañana. Sin embargo, la reducción del colesterol-LDL es similar independientemente del momento de la toma del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución. El volumen de distribución medio de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una escasa penetración del fármaco en los eritrocitos. Según datos de estudios en animales, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna humana (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición producida por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de la atorvastatina por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es importante, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática de atorvastatina en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un inhibidor conocido de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este medicamento no parece experimentar recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación de la atorvastatina en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, pero el periodo de semidesaparición de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis se excreta por orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de atorvastatina es mayor (aproximadamente un 40 % para Cmáx y un 30 % para AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Pacientes pediátricos. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de adultos cuando se ajustó alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina con datos que incluyeron niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n=29), en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo. La concentración de atorvastatina en plasma difiere entre mujeres y hombres (Cmáx aproximadamente un 20 % más alta y AUC un 10 % más baja en mujeres). Sin embargo, no existen diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol-LDL tras la administración de atorvastatina en hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática de atorvastatina ni la reducción del colesterol-LDL; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Posología y forma de administración»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de la atorvastatina, debido a su intensa unión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. La concentración plasmática de atorvastatina está notablemente aumentada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmáx y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmáx y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Además, la atorvastatina se identifica como sustrato del transportador de ef luxo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamentos concomitantes y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Relación AUC&	Relación Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,69	66
#Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg, dosis única	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg, dosis única	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una vez al día/grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg, dosis única	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg, dosis única	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,45	2,25
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg, dosis única	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg, dosis única	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	2,22
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	1,38
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00	0,89
Colestipol 10 mg dos veces al día, 28 semanas	40 mg una vez al día durante 28 semanas	no aplicable	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración concomitante) †	40 mg una vez al día	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) †	40 mg una vez al día	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,32	2,66

& Relación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento con atorvastatina frente al uso de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Se ha informado de un aumento mayor del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros por día o más).

** Relaciones basadas en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de sacnavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. Es probable que el aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas sea mayor que el observado en este estudio. Por lo tanto, debe administrarse el medicamento con precaución, utilizando la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina	Fármaco coadministrado y régimen de dosificación
Atorvastatina	Fármaco/dosis (mg)	Relación AUC	Relación Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg, dosis única	1,03	0,89
80 mg una vez al día durante 14 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	1,15	1,20
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses: noristosterona 1 mg etinilestradiol 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08	0,96
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73	0,82
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99	0,94

Para la importancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

Para pacientes adultos sin enfermedad isquémica coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad isquémica coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad isquémica coronaria precoz, Atorvacor® está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad isquémica coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad isquémica coronaria, tales como retinopatía, albúminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento Atorvacor® está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).

Para pacientes adultos con enfermedad isquémica coronaria clínicamente evidente, Atorvacor® está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular mortal y no mortal;
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia en pacientes adultos

Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
Para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (tales como aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no están disponibles.

En niños

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol-LDL persistente ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o

b) colesterol-LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular

en el niño.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
Embarazo y lactancia.
Administración concomitante con antivirales para el tratamiento de la hepatitis C: glecaprevir/pibrentasvir.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina, ciclosporina o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C, e itraconazol) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» e «Instrucciones de uso»).

Inhibidores potentes del CYP3A4. Atorvacor® es metabolizado por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de Atorvacor® con inhibidores potentes del CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma (ver tabla 1 e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación del efecto depende del impacto sobre el CYP3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial y dosis máxima más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el impacto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, por lo que la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a atorvastatina. Por tanto, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de prescribir dosis máximas más bajas de atorvastatina y realizar monitoreo clínico del paciente. También se recomienda realizar monitoreo clínico tras el inicio del tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis.

Jugo de pomelo. Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros por día).

Clarithromicina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente 80 mg de atorvastatina con claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al usar Atorvacor® en dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinación de inhibidores de la proteasa. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, se debe evitar la administración concomitante del medicamento Atorvacor®. En pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, Atorvacor® debe administrarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, o elbasvir + grazoprevir, la dosis de Atorvacor® no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman nelfinavir, la dosis de Atorvacor® no debe exceder los 40 mg, y también se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Itraconazol. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente 40 mg de atorvastatina con 200 mg de itraconazol (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que toman itraconazol si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Ciclosporina. La atorvastatina es un sustrato de los transportadores hepáticos. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. El AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente el medicamento en dosis de 10 mg con ciclosporina en dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Atorvacor® y ciclosporina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina en dosis de 20 mg con letermovir en dosis de 480 mg/día provocó un aumento del efecto de atorvastatina (relación del AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de efлюjo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo que aumenta el efecto de la atorvastatina. La dosis del medicamento Atorvacor® no debe exceder los 20 mg por día (ver sección «Vía de administración y dosis»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 puede variar al administrar letermovir concomitantemente con ciclosporina. No se recomienda el uso del medicamento Atorvacor® en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía.

Al administrar conjuntamente glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Atorvacor® en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir.

Al administrar conjuntamente elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis del medicamento Atorvacor® no debe exceder los 20 mg por día en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Farmacocinética», «Instrucciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se presentan en la tabla 3 (ver también secciones «Propiedades farmacológicas», «Instrucciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Tabla 3

Interacciones de medicamentos asociadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones médicas sobre el uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, letermovir en combinación con ciclosporina	Evitar el uso de atorvastatina
Claritromicina, itraconazol, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	No exceder la dosis de 20 mg de atorvastatina al día
Nelfinavir	No exceder la dosis de 40 mg de atorvastatina al día
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos azólicos, dosis hipolipemiantes de niacina, colchicina	Utilizar con precaución y en la dosis mínima necesaria

*Administrar en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo. Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación de Atorvакor® con gemfibrozilo (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos. Dado que se conoce que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, Atorvакor® debe administrarse con precaución en combinación con otros fármacos fibratos (ver sección «Precauciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos en los músculos esqueléticos aumenta cuando Atorvакor® se administra en combinación con niacina; por lo tanto, en tales condiciones se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (como efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante del medicamento Atorvакor® con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración diferida del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración de atorvastatina en plasma.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina. Durante los estudios no se detectaron signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos. La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración de atorvastatina en plasma. Sin embargo, la acción hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol. La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, la acción hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración de atorvastatina en plasma.

Inhibidores del transporte. Los inhibidores de proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas de transporte de acumulación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Ácido fusídico. La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. Con la administración concomitante de dosis múltiples del medicamento Atorvакor® y digoxina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de digoxina aumentan (ver sección «Farmacocinética»). Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumentó los valores de AUC de noretisterona y etinilestradiol (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Este aumento debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para mujeres que toman Atorvакor®.

Warfarina. Atorvакor® no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe prescribir atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos. Estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo estrogénico no se asocia con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre la interacción con otros medicamentos.

Características de uso.

Músculos esqueléticos

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria durante el tratamiento con atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren una vigilancia más estrecha para detectar alteraciones en los músculos esqueléticos.

La atorvastatina, al igual que otros fármacos del grupo de las estatinas, ocasionalmente puede provocar miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular acompañada de un aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal. La administración concomitante de dosis altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatina quinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela una miopatía necrótica sin inflamación significativa; se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores.

Debe considerarse la posibilidad de miopatía en cualquier paciente que presente mialgias difusas, dolor o debilidad muscular y/o un aumento significativo de la CK. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, sensibilidad dolorosa o debilidad muscular de origen desconocido, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del medicamento Atorvacor®. El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse si se observa un aumento significativo de los niveles de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciertos fármacos indicados en la tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con Atorvacor® y cualquiera de estos medicamentos deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, y vigilar estrechamente a los pacientes por cualquier síntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante los períodos de ajuste de dosis. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre conjuntamente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la necesidad de determinaciones periódicas de CK, aunque no existe garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

El tratamiento con Atorvacor® debe suspenderse temporalmente o interrumpirse completamente en cualquier paciente con un estado agudo y grave que indique el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección grave aguda, hipotensión, cirugía, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves no controlados, así como convulsiones no controladas).

Alteración de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se asocian con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces por encima del límite superior del rango normal, ocurrido 2 veces o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina durante estudios clínicos. La frecuencia de estos eventos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg del medicamento, respectivamente.

Durante los estudios clínicos del medicamento, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los valores previos al tratamiento o a valores cercanos sin consecuencias adversas. De los 30 pacientes con aumento persistente de las PFH, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis más bajas.

Antes de iniciar el tratamiento con Atorvacor®, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que recibieron estatinas, incluida la atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Atorvacor®, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el medicamento.

Atorvacor® debe administrarse con precaución a pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. El medicamento está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se ha notificado un aumento de los niveles de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni altera la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática no ha sido estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce el efecto, ni siquiera si existe, del medicamento sobre el sistema «glándulas sexuales – hipófisis – hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un medicamento del grupo de las estatinas con fármacos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio

En un análisis post hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria, con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluida la presencia de antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

De los 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni tampoco diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes ancianos y más jóvenes según la experiencia clínica adicional, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que los pacientes de 65 años o más tienen mayor predisposición a la miopatía, debe administrarse Atorvacor® con precaución.

Insuficiencia hepática

Atorvacor® está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas, incluido el aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de creatina quinasa (CK) en caso de:

alteración de la función renal;
hipofunción tiroidea;
trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
episodios previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
enfermedad hepática previa y/o abuso de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (70 años o más), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del medicamento en plasma puede ocurrir, especialmente en caso de interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales, incluidos pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces por encima del límite superior normal [LSN]), no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación del nivel de creatina quinasa

El nivel de creatina quinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces por encima del LSN), debe repetirse la determinación tras 5–7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados de la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces por encima del LSN), debe interrumpirse el tratamiento.

Debe considerarse también la posibilidad de interrumpir el tratamiento si el aumento de CK no alcanza 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar un tratamiento con una estatina alternativa, utilizando la dosis mínima posible y con vigilancia estrecha del paciente.

Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces por encima del LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Administración concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir y darunavir. El riesgo de miopatía también aumenta con la administración concomitante de fenofibrato, otros derivados del ácido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir. Siempre que sea posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario un tratamiento concomitante con atorvastatina y los medicamentos mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, al usar inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico administrado por vía sistémica, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluidos fatales, en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe recomendar al paciente que busque atención médica inmediata si experimenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente Atorvacor® y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Excipientes

El medicamento Atorvacor® contiene lactosa. En caso de intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento Atorvacor® contiene menos de 1 mmol/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser uno de los componentes de un enfoque terapéutico integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia medicamentosa se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como de otras medidas no farmacológicas, han sido insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el tratamiento con Atorvacor® puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con Atorvacor® en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatina quinasa 2–3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha para detectar signos o síntomas de miopatía.

Restricciones de uso

No se ha estudiado Atorvacor® en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

En casos aislados, se ha notificado que las estatinas inducen miastenia gravis de novo o empeoran una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacción adversa»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento Atorvacor®. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Atorvacor® está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas y no existe un beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Atorvacor® podría tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento con Atorvacor® debe interrumpirse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Anticoncepción

El medicamento Atorvacor® puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Los datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la frecuencia esperada en la población general. El número de casos es suficiente para excluir un aumento ≥ 3–4 veces en la frecuencia de anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras el diagnóstico.

Período de lactancia

Atorvacor® está contraindicado durante la lactancia. No existe información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia. No se sabe si la atorvastatina se excreta en la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieran tratamiento con Atorvacor® no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis recomendada inicial del medicamento Atorvakor® es de 10 mg o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción importante de los niveles de C-LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de Atorvakor® oscila entre 10 mg y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse como dosis única en cualquier momento del día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de Atorvakor® debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis de Atorvakor®, se deben analizar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)

La dosis recomendada inicial del medicamento Atorvakor® es de 10 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg al día (dosis superiores a 20 mg no han sido estudiadas en este grupo de pacientes). Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis del medicamento Atorvakor® en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 mg y 80 mg al día. Atorvakor® debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Tratamiento hipolipemiante combinado

Atorvakor® puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteraciones de la función renal

Las enfermedades renales no afectan ni la concentración plasmática del medicamento Atorvakor® ni la reducción del C-LDL, por lo que no es necesario ajustar la dosis de este medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir o ciertos inhibidores de proteasas

Debe evitarse el tratamiento con Atorvakor® en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH (tipranavir + ritonavir), o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra simultáneamente con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, Atorvakor® debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, y en pacientes con VIH que toman en combinación saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica de Atorvakor® debe limitarse a 20 mg, y también se recomienda realizar los controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento Atorvakor®. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con Atorvakor® debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg. Cuando se administre concomitantemente atorvastatina con otros inhibidores de proteasas, se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento Atorvakor® (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, los niveles de LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observa:

colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o
colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y

o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedades cardiovasculares precoces en familiares de primer o segundo grado, o
o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina ha sido confirmada basándose en estudios:

Estudio clínico aleatorizado con placebo de 6 meses de duración que incluyó a 187 niños y niñas post-menarquia de 10 a 17 años. Los pacientes que tomaron atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado no se observó un impacto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del C-LDL generalmente corresponden a los observados en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Se debe asesorar a las niñas post-menarquia sobre anticoncepción, si es apropiado para ellas.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg al día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Atorvakor®. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de Atorvakor® mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otros fármacos, y pueden no reflejar las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica habitual.

En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de atorvastatina, entre 16 066 pacientes (8 755 recibieron atorvastatina y 7 311 recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres; 91 % de raza caucásica, 3 % de raza afrodescendiente, 2 % de raza asiática, 4 % de otras razas), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco. Se observaron cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con atorvastatina que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).

En pacientes que recibieron atorvastatina en estudios controlados con placebo (n = 8 755), las reacciones adversas más frecuentemente observadas (frecuencia > 2 % y superior a la del grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infecciones del tracto urinario (5,7 %).

En la tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en > 2 % de los pacientes y con frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron atorvastatina (n = 8 755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 4

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en > 2 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en cualquier dosis y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

Reacción adversa*	Cualquier dosis, n=8755	10 mg, n=3908	20 mg, n=188		40 mg, n=604		80 mg, n=4055	Placebo, n=7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diárea	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolor en extremidades	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infecciones del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Náuseas	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolor musculoesquelético	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insomnio	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolor faringolaringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* En > 2 % de los pacientes que tomaron atorvastatina en cualquier dosis, la frecuencia de reacciones adversas fue mayor que en el grupo placebo.

Entre otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen:

Alteraciones generales: sensación de malestar, fiebre.

Trastornos del sistema gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis.

Trastornos del sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular aumentada, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada por rotura del tendón).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de CK, hiperglucemia.

Trastornos del sistema nervioso: pesadillas.

Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: urticaria.

Trastornos oculares: visión borrosa, trastornos visuales.

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.

Trastornos del sistema urinario: leucocituria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: frecuente (>1/100, <1/10); poco frecuente (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); muy rara (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nervioso: frecuente: cefalea; poco frecuente: vértigo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatía periférica; frecuencia desconocida: miastenia grave.

Trastornos del sistema gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; poco frecuente: pancreatitis, vómitos.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular; muy rara: síndrome de lupus.

Alteraciones generales: poco frecuente: astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga.

Trastornos del metabolismo y nutrición: poco frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos hepáticos y biliares: muy rara: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo: poco frecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatitis ampollar (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente: dolor de garganta y faringe.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: rara: trombocitopenia.

Trastornos vasculares: rara: vasculitis.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: anafilaxia.

Trastornos oculares: poco frecuente: visión borrosa; frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de CK en sangre; poco frecuente: resultado positivo en la prueba de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento en la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios generalmente fueron leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad, LSN) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró una relación dosis-dependiente y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de CK en suero superior a 3 veces el LSN. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un nivel superior a 10 veces el LSN.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos:

infecciones del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En un estudio que incluyó 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 3,3 años.

En un estudio que incluyó 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % otros) con diabetes mellitus tipo II que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n=1428) o placebo (n=1410), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En un estudio que incluyó 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongola y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente evidente que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n=5006) o atorvastatina 80 mg/día (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 %, respectivamente) en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (69, 1,4 %; 404, 8,1 %, respectivamente), durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,9 años. Elevaciones persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) se observaron en 62 (1,3 %) pacientes que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) pacientes que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más por encima del LSN) fueron en general bajos, pero más frecuentes en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %) en comparación con el grupo de dosis bajas (6, 0,1 %).

En un estudio que incluyó 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongola, 0,3 % de raza negra y 0,04 % otros) que recibieron atorvastatina 80 mg/día (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/día (n=4449), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,8 años.

En un estudio que incluyó 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongola y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,9 años, se observó una mayor frecuencia de casos de elevación persistente de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %) en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento de creatina quinasa (10 veces por encima del LSN) fueron raros, pero más frecuentes en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un análisis post-hoc se demostró que atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar entre grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tuvieron un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo atorvastatina frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes fallecidos por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños:

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y adolescentes después del inicio de la menstruación con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años de edad) (n=140, 31 % mujeres; 92 % de raza caucásica, 1,6 % de raza negra, 1,6 % de raza mongola y 4,8 % de otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización del medicamento.

Durante el uso poscomercialización de atorvastatina se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes proceden de una población de tamaño desconocido y se notifican de forma voluntaria, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización, independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura de tendón, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no fueron graves, fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento, presentaron un tiempo variable hasta la aparición (de 1 día a varios años) y desaparición (mediana de duración de 3 semanas).

Durante el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamiento a largo plazo.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Trastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal.

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda; rara: rotura muscular; muy rara: síndrome de lupus.

Alteraciones generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de ALT, aumento de la actividad de CK en sangre.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 10 mg: Nº 30 (10x3), Nº 60 (10x6) en blísteres, contenidos en una caja.

Tabletas de 20 mg: Nº 30 (10x3), Nº 40 (10x4) en blísteres, contenidos en una caja.

Tabletas de 40 mg: Nº 30 (10x3) en blísteres, contenidos en una caja.

Tabletas de 80 mg: Nº 30 (6x5) en blísteres, contenidos en una caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. JSC «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.

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