ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТОКОР (ATOCOR)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина кальция тригидрат в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), натрия крахмалгликолят (тип А), меглюмин, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель Опадрай белый 03Н18479 (диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, пропиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, треугольные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «А» на одной стороне и тиснением «10» или «20» — на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10АА05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Атокор представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — раннюю стадию биосинтеза холестерина, лимитирующую скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, предшественника стеролов, включая холестерин. Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХС), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо В) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией — группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Аналогичным образом снижение уровней холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса — апо А) связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также вызывает нестойкое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме часто выявляются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и мелкими частицами ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, фармакологически активен у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП является сходным независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом Р450 3А4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полуснижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера мультирезистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме выше (приблизительно на 40 % для Cmax и на 30 % для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше), чем у молодых взрослых. Клинические данные свидетельствуют о большем снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от концентраций у мужчин (приблизительно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимой разницы в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме или снижение ХС-ЛПНП, и, следовательно, коррекция дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы. Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови значительно повышены у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина.

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменение AUC&	Изменение Сmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг один раз в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7 раза	↑ 10,7 раза
#Типранавир 500 мг дважды в сутки/ ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг РД	↑ 9,4 раза	↑ 8,6 раза
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг РД	↑ 7,88 раза	↑ 10,6 раза
#, ‡ Саквинавир 400 мг дважды в сутки/ ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней	40 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9 раза	↑ 4,3 раза
#Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4 раза	↑ 5,4 раза
#Дарунавир 300 мг дважды в сутки/ ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,4 раза	↑ 2,25 раза
#Итраконазол 200 мг 1 р.д., 4 дня	40 мг, РД	↑ 3,3 раза	↑ 20 %
#Фосампренавир 700 мг дважды в сутки/ ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,53 раза	↑ 2,84 раза
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3 раза	↑ 4,04 раза
#Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 74 %	↑ 2,2 раза
#Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки*	40 мг, 1 раз в сутки	↑ 37 %	↑ 16 %
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, 28 дней	40 мг, 1 раз в сутки	↑ 51 %	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	↑ 33 %	↑ 38 %
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг 1 раз в сутки	↑ 15 %	↓ 12 %
Циметидин 300 мг один раз в сутки, 4 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	↓ Менее чем на 1 %	↓ 11 %
Колестирамин 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель	40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель	Не определено	↑ 26 %**
Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	↓ 33 %	↓ 34 %
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	↓ 1 %
#Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении)†	40 мг 1 раз в сутки	↑ 30 %	↑ 2,7 раза
#Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (в отдельных дозах)†	40 мг 1 раз в сутки	↓ 80 %	↓ 40 %
#Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	↑ 35 %	↓ Менее чем на 1 %
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	↑ 3 %	↑ 2 %
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	↑ 2,30 раза	↑ 2,66 раза
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пивабентрел 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,3	Клинические рекомендации: Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пивабентрел, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг разовая доза	1,95	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир

& Данные, представленные как изменение в разах, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применением только аторвастатина (то есть, 1-кратное = без изменений). Данные, представленные в % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении аторвастатина отдельно (то есть, 0 % = без изменений).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о более значительном повышении AUC (до 2,5 раза) и/или Сmax (до 71 %) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Отдельный образец, взятый через 8–16 часов после приёма дозы препарата.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку установлено, что отсроченное применение аторвастатина после приёма рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдавшееся в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств.

Аторвастатин	Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Изменение AUC	Изменение Сmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки	↑ 3 %	↓ 11 %
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	↑ 15 %	↑ 20 %
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 28 % ↑ 19 %	↑ 23 % ↑ 30 %
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	Без изменений	Без изменений
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	↓ 27 %	↓ 18 %
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	Без изменений	Без изменений

Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, препарат Атокор показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Атокор показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат Атокор показан для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной наследственной и ненаследственной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей.

В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек в возрасте от 10 до 17 лет после начала менструаций с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

а) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (≥ 4,91 ммоль/л), или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (≥ 4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания, или
у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Беременность.
Период грудного вскармливания.
При лечении гепатита С противовирусными препаратами — глепревиром/пипендатасвиром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, применяемых одновременно

Аторвастатин метаболизируется с участием CYP3A4 и является субстратом печеночных транспортеров — органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат мультирезистентного белка 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении фибратов, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стрепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например, элбасвиром/гразопревиром), ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и способных повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более чем 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, принимающих кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеазы. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, или элбасвир + гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и их следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих с аторвастатином, обобщены в Таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.
Препараты, взаимодействующие.	Медицинские рекомендации по применению.
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир).	Избегать применения аторвастатина.
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир).	Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир).	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки.
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир). Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир).	Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки.

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетной мускулатуры может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Рифампицин или другие индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома Р450 3А4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью вместе с колхицином.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения.

Скелетные мышцы.

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, а также если признаки и симптомы поражения мышц сохраняются после прекращения приёма аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, при диагностике или подозрении на миопатию.

Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, включая саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачам, рассматривающим возможность комбинированной терапии аторвастатином и производных фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, следует тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов на предмет любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в периоды титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приёме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжёлой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьёзным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Миастения, офтальмомиастения

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению или офтальмомиастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Атокор. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Нарушение функции печени.

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция.

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки.

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровней холестерина), в котором аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в предыдущие 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; р=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как и не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пожилым пациентам.

Печеночная недостаточность.

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом лечения.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особым популяциям пациентов, включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения.

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы СYР3А4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными средствами для лечения гепатита С (HCV) (боцепревиром, телапревиром, элбасвиром/гразопревиром, эритромицином, ниацином или эзетимибом) также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения лекарственного средства Атокор пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать нельзя, необходимо контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов СYР3А4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидиевой кислоты. У пациентов, которые получали фузидиевую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (включая летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких.

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны редкие случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из компонентов комплексной терапии для пациентов с существенно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения.

Аторвастатин не изучали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если крайне маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить приём препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приёма препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Приём гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не окажет полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приёме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводили. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. При проспективном наблюдении около 100 случаев беременности у женщин, лечившихся другими препаратами группы статинов, частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных исходов/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3–4-кратное повышение риска врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Контрацепция.

Атокор может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона).

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать однократно в любое время суток независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы аторвастатина должны подбираться индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы аторвастатина следует оценить уровни липидов через 2–4 недели и при необходимости соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или в случае, если такие методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Аторвастатин можно применять вместе с сеquestрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; таким образом, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определённые ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения аторвастатином у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования с целью обеспечения применения минимально необходимой дозы аторвастатина. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимально необходимой дозы аторвастатина (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у подростков-мальчиков и девочек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. Инфекционные заболевания были наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В данной группе пациентов дозы препарата выше 20 мг не изучались. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Подростков-девочек следует проконсультировать по поводу приемлемых методов контрацепции на протяжении всего периода лечения аторвастатином (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Применение в отдельных группах пациентов»).

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка. Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и возникали чаще, чем в группе плацебо, были следующими: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и повышение уровня печеночных ферментов (0,4 %). У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), наиболее часто наблюдались такие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или выше и превышающая таковую в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 приведена сводка частоты клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой выше, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4. Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).
Нежелательная реакция*	Любая доза N-8755	10 мг N=3908	20 мг N=188	40 мг N=604	80 мг N=4055	Плацебо N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7,0	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6,0	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8,0	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6,0	3,3	4,3
Тошнота	4,0	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Мышечно-скелетная боль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3,0
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3,0	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Боль в горле	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе более чем плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отекание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и её придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

нарушения репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); крайне редкие (< 1/10000).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии; частота неизвестна: миастения гравис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость. Со стороны метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря: крайне редкие: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи/подкожной клетчатки и соединительной ткани: редко: лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством; нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Со стороны крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.

Со стороны сосудов: редко: васкулит.

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; крайне редкие: анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто: помутнение зрения; частота неизвестна: офтальмомиастения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Дети (в возрасте 10–17 лет).

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=140, 31 % женского пола; 92 % представителей европеоидной расы, 1,6 % представителей негроидной расы, 1,6 % представителей монголоидной расы и 4,8 % представителей других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина В был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения.

В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщали на добровольной основе от неизвестного числа пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся следующие реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Сообщения в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, с различным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: гипестезия, дисгевзия, головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомляемость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

**Срок годности. **2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Д-р Редди’с Лабораторис Лтд (Производственное подразделение – VІ)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

с. Кхол, Налагар роад, Бадді, округ Солан, Химачал Прадеш, Индия

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам:

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронной почте: [email protected] (круглосуточно).

Атотор