INSTRUKCJA dot. stosowania leku ATOCOR (ATOCOR)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera odpowiadający atorwastatynie atorwastatyny wapnia trihydret w ilości 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, manitol (E 421), sodowa só chlorku skrobi glikolilowej (typ A), meglumina, poloksymer, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu, barwnik Opadry biały 03H18479 (dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropylometyloceluloza, glikol propylenowy, talk).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki białe lub prawie białe, trójkątne, dwuwypukłe, powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „A” po jednej stronie i tłoczonym oznaczeniem „10” lub „20” po drugiej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atocor to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy. Enzym ten katalizuje przekształcanie HMG-CoA w mewalonat – wczesny etap biosyntezy cholesterolu, ograniczający szybkość jego powstawania.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat, substancji prekursora steroli, w tym cholesterolu. Cholesterol i trójglicerydy krążą we krwi w postaci kompleksów z lipoproteinami. Kompleksy te dzielą się dzięki ultrawirowaniu na frakcje: HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości), IDL (lipoproteiny o średniej gęstości), LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości) oraz VLDL (lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości). Trójglicerydy (TG) i cholesterol w wątrobie są włączane do VLDL i uwalniane do osocza krwi w celu transportu do tkanek obwodowych. LDL powstają z VLDL i ulegają katabolizmowi poprzez oddziaływanie z wysokoafinicznymi receptorami LDL. Badania kliniczne i patoanatomiczne wskazują, że podwyższone stężenia cholesterolu ogólnego (TC), cholesterolu LDL (HDL-C) oraz apolipoproteiny B (apo B) w osoczu krwi sprzyjają rozwojowi miażdżycy u człowieka i są czynnikami ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, podczas gdy podwyższone stężenia cholesterolu HDL są związane ze zmniejszonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego.

W modelach eksperymentalnych na zwierzętach atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząsteczek. Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu LDL u niektórych pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, czyli grupy osób, które rzadko odpowiadają na leczenie innymi lekami hipolipidemicznymi.

Liczne badania kliniczne wykazały, że podwyższone stężenia cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL oraz apo B (kompleksu błonowego dla cholesterolu LDL) wywołują rozwój miażdżycy. Podobnie obniżone stężenia cholesterolu HDL (oraz jego kompleksu transportowego – apo A) są związane z rozwojem miażdżycy. Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby sercowo-naczyniowe i śmiertelność zmieniają się wprost proporcjonalnie do poziomu cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu cholesterolu HDL.

Atorwastatyna obniża stężenia cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL i apo B u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną i heterozygotyczną, formami nienależącymi do rodzinnego typu hipercholesterolemii oraz z dyslipidemią mieszaną. Atorwastatyna obniża również stężenia cholesterolu VLDL i TG oraz powoduje niestabilny wzrost poziomu cholesterolu HDL i apolipoproteiny A-1. Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL, cholesterolu VLDL, apo B, trójglicerydów oraz cholesterolu nie-HDL oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL u pacjentów z izolowaną hipertriglicerydemią. Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu IDL u pacjentów z dysbetalipoproteinemią.

Podobnie jak LDL, lipoproteiny wzbogacone cholesterolu i trójglicerydami, w tym VLDL, IDL i resztki, mogą również sprzyjać rozwojowi miażdżycy. Podwyższone stężenia trójglicerydów w osoczu często występują w trójcu z niskimi poziomami cholesterolu HDL i małymi cząsteczkami LDL oraz w połączeniu z nielipidowymi czynnikami metabolicznymi ryzyka choroby niedokrwotokowej serca. Nie udowodniono jednoznacznie, że ogólny poziom trójglicerydów osocza jako taki jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwotokowej serca. Ponadto nie wykazano niezależnego wpływu wzrostu poziomu HDL lub obniżenia poziomu trójglicerydów na ryzyko choroby wieńcowej i chorób układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność.

Atorwastatyna, tak jak niektóre jej metabolity, jest farmakologicznie aktywna u człowieka. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego leku, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki indywidualnej należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnej podaniu, a maksymalne stężenia w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Biodostępność absolutna atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku przypisuje się klirensowi przedsystemowemu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemowej biotransformacji w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku o około 25% i 9% odpowiednio, według parametrów Cmax i AUC, obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od tego, czy atorwastatyna jest przyjmowana z posiłkiem czy oddzielnie. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku w osoczu było niższe (o około 30% dla Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza. Stosunek stężenia krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka kobiet (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-utleniania. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza wzrost stężeń atorwastatyny w osoczu krwi człowieka po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym, jednakże lek ten najwyraźniej nie podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin z powodu udziału aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna identyfikowana jest również jako substrat transportera eflluksowego białka wielolekooporności 1 (MDR 1) oraz białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie w jelitach oraz klirens bilarny atorwastatyny.

Grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Stężenia atorwastatyny w osoczu są wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych pacjentów starszych (w wieku 65 lat lub więcej) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi ludźmi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Dane farmakokinetyczne dla grupy pacjentów w wieku dziecięcym są nieobecne.

Płeć. Stężenia atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różnią się od stężeń u mężczyzn (około 20% wyższe dla Cmax i o 10% niższe dla AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu atorwastatyny u mężczyzn i kobiet.

Uszkodzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenia atorwastatyny w osoczu ani na obniżenie cholesterolu LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hemodializa. Pomimo że badania u pacjentów w terminalnym stadium choroby nerek nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami osocza. Niewydolność wątroby. Stężenia atorwastatyny w osoczu krwi są znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości parametrów Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 1.

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny.

& Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności są prostym stosunkiem między stosowaniem jednoczesnym a stosowaniem samego atorwastatynu (tj. 1-krotność = bez zmiany). Dane przedstawione jako zmiana w % reprezentują różnicę procentową w stosunku do wartości przy stosowaniu samego atorwastatynu (tj. 0 % = bez zmiany).

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, zobacz sekcje «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji».

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (do 2,5-krotności) i/lub Cmax (do 71 %) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Pojedyncza próbka pobrana 8–16 godzin po podaniu dawki leku.

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione podanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie najprawdopodobniej wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2.

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych współbieżnie.

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych.

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom LPWLP lub występowanie wczesnej choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie rodzinnym, Atocor jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji oraz wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Atocor jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca Atocor jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hyperlipidemia.

U dorosłych pacjentów.

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu LPWLP u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z mieszana dyslipidemią (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów w surowicy krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety jest niewystarczająco skuteczne.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i cholesterolu LPNŻ u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LPNŻ) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci.

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPNŻ i apolipoproteiny B u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥ 190 mg/dl (≥ 4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (≥ 4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wczesne choroby układu sercowo-naczyniowego lub
• dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowych występuje u dziecka.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomów transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek z składników leku.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.
• Leczenie wirusowego zapalenia wątroby C lekami przeciwwirusowymi – glecaprevirem/pibrentaswir.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków stosowanych równocześnie na atorwastatynę

Atorwastatyna metabolizowana jest przez CYP 3A4 i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego anionowego transporteru polipeptydowego 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka odporności wielolekowej 1 (MDR 1) i białka odporności nowotworu piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie w jelitach i wychwytywanie żółciowe atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikacyjnych dawek niazyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i itrakonazol) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP3A4. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby C (np. elbaswir/grazoprewir), inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem itp.). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również odpowiedni monitoring kliniczny pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i fluconazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były przeprowadzane. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie monitoringu klinicznego pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po korekcie dawki zaleca się monitorowanie stanu pacjenta.

Ogródek grejpfrutowy. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących podnosić stężenia atorwastatyny w osoczu krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku z grejpfruta (więcej niż 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) w porównaniu z samym atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego u pacjentów przyjmujących klaritromycynę należy ostrożnie stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy HIV, a także z inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewirem, w porównaniu z samym atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego u pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV typarnawir + rytonawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewir należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej niezbędnej dawce. U pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy HIV sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg i należy stosować je z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku stosowania pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C boceprevir, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie dokładnego monitoringu klinicznego pacjentów.

Itrakonazol. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego u pacjentów przyjmujących itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna i jej metabolity są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą podnosić biodostępność atorwastatyny. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu z samym atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w Tabeli 3 (patrz także sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

*Stosować z ostrożnością i w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gemfibrozyl. Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemfibrozylem należy unikać współużywania atorwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne fibry. Ze względu na znane zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy przy jednoczesnym stosowaniu innych fibry, atorwastatynę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi fibrami (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrosnąć przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny we krwi. Ze względu na mechanizm podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione podanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężeń atorwastatyny we krwi.

Chlorku dyltiazemu. Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny we krwi.

Cymetydyna. W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida. Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwątrobowego zawierającej wodorotlenki magnezu i glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny we krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny we krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Jednocześnie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna. Jednoczesne przepisywanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny we krwi.

Inhibitory białek transportowych. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba. Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zaburzeń wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (statynami) może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest nadal nieznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Digoksyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny we krwi wzrastają o około 20%. Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Antykoncepcja doustna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z antykoncepcją doustną zwiększało wartość AUC dla noretynodrelu i etynylöstradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warfaryna. Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną opisywano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna. Opisywano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne leki. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz stosowanie jej w trakcie terapii hormonalnej zastępczej estrogenami nie wiązało się z występowaniem klinicznie istotnych działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe.

Rzadko donoszono o przypadkach rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej samej grupy. Obecność w wywiadzie zaburzeń funkcji nerek może być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania pod kątem zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Rzadko donoszono o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej (IMN) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni ujawnia miopatię nekrotyczną bez istotnego stanu zapalnego; obserwuje się pozytywną dynamikę po zastosowaniu środków immunosupresyjnych. Możliwość rozwoju miopatii należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z ogólnymi mialgiami, bólem lub osłabieniem mięśni i/lub istotnym podwyższeniem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy i dolegliwości związane z chorobą mięśni utrzymują się po przerwaniu przyjmowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego podwyższenia poziomu CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej grupy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrowego, erytromycyny, klaritromycyny, inhibitora proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C telaprewiru, kombinacji inhibitorów proteazy HIV, w tym sakwinawir + rytonawir, lopinawir + rytonawir, typrenawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir oraz fosampranawir + rytonawir, a także niacyny lub przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego atorwastatyną i pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, klaritromycyną, kombinacjami sakwinawir + rytonawir, lopinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir, fosampranawir + rytonawir, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli lub lipidomodyfikującymi dawkami niacyny, powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko, a także dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem jakichkolwiek objawów lub dolegliwości bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w trakcie każdego okresu doboru dawki w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niższych dawek początkowych i utrzymania atorwastatyny przy jednoczesnym przyjmowaniu wymienionych wyżej leków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W takich sytuacjach można rozważyć możliwość okresowego oznaczania CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Donoszono o przypadkach miopatii, w tym rabdomiolizy, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną, dlatego atorwastatynę i kolchicynę należy przepisywać pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leczenie atorwastatyną należy tymczasowo przerwać lub całkowicie zakończyć u każdego pacjenta z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe oraz niekontrolowane drgawki).

Miażdżyca, miastenia okułarna.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię okułarną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku Atocor. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Wykazano, że statyny, podobnie jak inne środki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych parametrów funkcji wątroby. Utrwale podwyższone stężenia (ponad 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy, występujące dwa lub więcej razy) stężenia transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę w badaniach klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Podczas badań klinicznych leku u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (LFT) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym jego odstawieniu stężenia transaminaz powracały do poziomów sprzed leczenia lub do poziomów zbliżonych do tych wartości bez następstw. 18 spośród 30 pacjentów z utrwalonym podwyższeniem badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Rzadko po rejestracji donoszono o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie ustalona alternatywna etiologia, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy spożywają duże ilości alkoholu i/lub mają w wywiadzie chorobę wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w przypadku aktywnej choroby wątroby lub utrwalonego podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna.

Donoszono o podwyższeniu stężenia HbA1c i stężenia glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie sterydów nadnerczowych i/lub gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie uszkadza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa, czy w ogóle wpływa, na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów po niedawnych przypadkach udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu.

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom mózgu przez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano w porównaniu do placebo u 4731 pacjentów bez choroby niedokrwotnej serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano większą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p=0,0168). Częstość przypadków śmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre cechy wyjściowe, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarnego w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością przypadków udaru krwotocznego w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentów, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi i młodszych pacjentów zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predysponującym do miopatii, atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością osobom starszym.

Niewydolność wątroby.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym z utrwalonym podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• dziedzicznych zaburzeń układu mięśniowego w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub spożycia dużych ilości alkoholu.

Dla pacjentów starszych (70 lat lub więcej) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy. Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi jest możliwe, w szczególności w przypadku interakcji i stosowania u specyficznych populacji pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia i prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza UGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej.

Poziom kinazy kreatynowej nie powinno się oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie UGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia.

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania rozwoju bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie gdy towarzyszą im niedobytu lub gorączka. W przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza UGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia UGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy założeniu stosowania minimalnej możliwej dawki leku i dokładnej kontroli stanu pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie UGN więcej niż 10-krotnie) lub w przypadku postawienia diagnozy rabdomiolizy (lub podejrzenia rozwoju rabdomiolizy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typrenawir/rytonawir. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem również wzrasta ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych wyżej.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania leku Atocor pacjentom, którzy stosują daptomycynę, jeśli tylko korzyść z jednoczesnego stosowania nie przeważa ryzyka. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani dokładnej kontroli w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub dolegliwości, które mogą wskazywać na miopatię.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z jednoczesnego leczenia. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Ponadto zaleca się prowadzenie odpowiedniego klinicznego monitorowania stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można stosować jednocześnie z doustnym zastosowaniem kwasu fusydowego ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których doustne stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesności mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarza.

Choroba śródmiąższowa płuc.

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Do objawów tej choroby należą duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zespół złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Terapia lekami lipidomodyfikującymi powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia u pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanych hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt stosowania diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nieliekowych działań był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie atorwastatyny można rozpocząć jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania.

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy parametrów lipoprotein był podwyższony poziom chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana kobietom w ciąży i kobietom, które mogą zajść w ciążę. Statyny mogą szkodzić płodowi podczas stosowania u kobiet w ciąży. Atorwastatynę można stosować kobietom w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy bardzo mało prawdopodobne jest zajście w ciążę, a pacjentki zostały poinformowane o potencjalnych czynnikach ryzyka. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia atorwastatyną, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i ponownie skonsultować pacjentkę w kwestii potencjalnych czynników ryzyka dla płodu i braku znanej korzyści klinicznej z kontynuowania przyjmowania leku w okresie ciąży.

W normalnym przebiegu ciąży stężenia cholesterolu i trójglicerydów w surowicy wzrastają. Stosowanie leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie będzie miało korzystnego efektu, ponieważ cholesterol i jego pochodne są niezbędne do normalnego rozwoju płodu. Miażdżyca to proces przewlekły, a zatem przerwa w przyjmowaniu leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie powinna mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Nie przeprowadzono wystarczających i dobrze kontrolowanych badań stosowania atorwastatyny w okresie ciąży. Rzadko donoszono o wadach wrodzonych po wewnątrzmaczynowym narażeniu na statyny. W prospektywnym obserwowaniu około 100 przypadków ciąży u kobiet, które leczono innymi lekami z grupy statyn, częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień i wewnątrzmacicznych skutków śmiertelnych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Jednak badanie to mogło jedynie wykluczyć 3–4-krotne zwiększenie ryzyka wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. W 89 % tych przypadków leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Kontracepcja.

Atocor może szkodzić płodowi podczas stosowania przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia tym lekiem.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wiadomo, że niewielka ilość innego leku z tej samej grupy przenika do mleka matki. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia atorwastatyną nie należy karmić piersią swoich niemowląt (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami. Ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycza) oraz dyslipidemia mieszana (typ IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona).

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz na dobę. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (powyżej 45 %), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz na dobę. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz na dobę. Lek można przyjmować pojedynczą dawką o dowolnej porze dnia, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawki początkowe i utrzymujące atorwastatyny należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub dostosowaniu dawki atorwastatyny należy ocenić poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (w wieku 10–17 lat).
Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg/dobę; maksymalna zalecana dawka to 20 mg/dobę (dawki leku przekraczające 20 mg nie były badane w tej grupie pacjentów). Dawki leku należy dobierać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia.

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku, gdy metody hipolipidemiczne nie są dostępne.

Łączna terapia hipolipidemiczna.

Atorwastatynę można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Połączenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu atorwastatyny; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteaz.

Należy unikać leczenia atorwastatyną u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C (telaprewir). Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir i zastosować w najniższej niezbędnej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących w kombinacji saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej niezbędnej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C boceprevir, leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej niezbędnej dawki atorwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią badano w kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy u chłopców-adolescentów i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji jak pacjenci otrzymujący placebo. Choroby zakaźne były najczęściej obserwowanymi niepożądanymi zjawiskami w obu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego. W tej grupie pacjentów nie badano dawek leku powyżej 20 mg. W tym wąskim, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost lub dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz sekcje „Działania niepożądane”, „Sposób stosowania i dawki”). Dziewczyny-adolescentki należy poinformować o odpowiednich metodach antykoncepcji w trakcie leczenia atorwastatyną (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Stosowanie u szczególnych grup pacjentów”).

Atorwastatyny nie badano w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów w okresie przedpłciowym lub pacjentów poniżej 10. roku życia.

Skuteczność kliniczną leku w dawkach do 80 mg/dobę przez okres 1 roku oceniano w badaniu niekontrolowanym u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, do którego włączono 8 pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcja „Homozigotyczna rodzinnie hipercholesterolemia”).

Przedawkowanie.
Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu leku w wyniku hemodializy.

Niepożądane działania

Pięć najczęściej występujących niepożądanych reakcji u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4%) oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (0,4%). U pacjentów leczonych atorwastatyną w badaniach kontrolowanych placebo (n=8755), najczęściej obserwowane niepożądane reakcje (częstość wystąpień ≥2% i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcja dróg moczowych (5,7%).

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u ≥2% pacjentów i częściej niż w grupach placebo, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań placebo kontrolowanych należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka;

Z układy pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

Z układy mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona podatność mięśni na zmęczenie, ból w karku, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna);

Z układy metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

Z układy nerwowego: koszmary sennne;

Z układy oddechowego: krwawienie z nosa;

Z układy skóry i jej przydatków: pokrzywka;

Z układy wzroku: nieostrość widzenia, zaburzenia widzenia;

Z układy słuchu i równowagi: szumy w uszach;

Z układy moczowo-płciowego: leukocyuria;

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, <1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000).

Z układy nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; bardzo rzadko: neuropatie obwodowe; częstość nieznana: miastenia gravis.

Z układy przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko: miopatia, miączak, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie. Z układy metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z układy wątroby i pęcherza żółciowego: niezwykle rzadko: niewydolność wątroby.

Z układy skóry/podskórnej tkanki tłuszczowej i tkanki łącznej: rzadko: reakcja likenoidalna wywołana lekiem; rzadko: wysypka skórna, świąd, łysienie; bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym wielopostaciowa rumieniowica), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekroza nabłonka.

Z układy oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej: często: ból w gardle i krtani.

Z układy krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko: trombocytopenia.

Z układy naczyń: rzadko: zapalenie naczyń.

Z układy odpornościowego: często: reakcje alergiczne; niezwykle rzadko: anafilaksja.

Z układy wzroku: rzadko: zamglenie widzenia; częstość nieznana: miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazy we krwi; rzadko: pozytywny wynik badania obecności leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów. U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, przekraczający górny limit normy więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w badaniach klinicznych. U 0,4 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające górny limit normy więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (wiek 10–17 lat).

Podczas 26-tygodniowego badania kontrolowanego u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=140, 31 % kobiet; 92 % osób rasy europejskiej, 1,6 % osób rasy czarnej, 1,6 % osób rasy mongolskiej oraz 4,8 % osób innych grup etnicznych), profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg dziennie jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LPNPL i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji.

W okresie po rejestracji stosowania atorwastatyny zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ o te reakcje zgłaszano dobrowolnie z nieznanej liczby pacjentów, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zarejestrowanych niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowa rumieniowica wypryskowa, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekroza nabłonka), rabdomioliza, miączak, zwiększona podatność na zmęczenie, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Rzadko zgłaszano przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Rzadko zgłaszano również doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (np. utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze były odnotowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie raporty nie dotyczyły poważnych działań niepożądanych, a objawy te były odwracalne po odstawieniu statyn, z różnym czasem od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i zniknięcia objawów (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano takie niepożądane zjawiska jak zaburzenia funkcji seksualnej; wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Z układy krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układy odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z układy metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układy nerwowego: hipestezja, dysgezja, ból głowy.

Z układy przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Z układy słuchu i błędnika: szumy w uszach.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrodynia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazy we krwi.

**Okres ważności. **2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 1 lub 3 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd (Jednostka produkcyjna – VI)

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Village Khol, Nalagarh Road, Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, Indie

O działaniach niepożądanych lub braku skuteczności podczas stosowania leku można zgłosić telefonicznie pod numerami:

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także drogą e-mailową: [email protected] (dostępne całodobowo).