Атенатив 500 мо

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АТЕНАТИВ 500 МО АТЕНАТИВ 1000 МО

Состав:

Действующее вещество: антитромбин III;

1 мл содержит 50 МО антитромбина III;

1 флакон содержит 500 МО (70 – 100) мг или 1000 МО (140 – 200) мг антитромбина III;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, альбумин стабилизированный (100 мг (500 МО) или 200 мг (1000 МО), содержащий ацетилтриптофан, каприновую кислоту.

Растворитель: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

порошок: белая или почти белая, гигроскопичная хрупкая масса или порошок;

растворитель (вода для инъекций): прозрачная, бесцветная жидкость, без частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства, группа гепарина. Антитромбин III. Код АТХ В01А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антитромбин, молекулярная масса 58 кДа, состоящий из 432 аминокислот, относится к подсемейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз). Он является одним из наиболее важных природных ингибиторов свёртывания крови. Наиболее сильно ингибируются тромбин и кофактор Ха, а также факторы контактной активации, внутренней системы свёртывания и комплекс фактора VIIa/тканевого фактора. Активность антитромбина значительно усиливается гепарином, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от присутствия антитромбина. Антитромбин содержит два функционально важных домена. Первый содержит реакционный центр и обеспечивает расщепление таких протеаз, как тромбин, способствуя образованию стабильного комплекса протеаза–ингибитор. Второй — это домен, связывающий гликозаминогликан, ответственный за взаимодействие с гепарином и аналогичными веществами, ускоряющими ингибирование тромбина. Комплексы ингибитор–фермент свёртывания удаляются ретикулоэндотелиальной системой. Активность антитромбина у взрослых составляет 80–120 %, у новорождённых — около 40–60 %.

При врождённом дефиците антитромбина она составляет около 50 %. Уровень, при котором приобретённый дефицит антитромбина становится клинически значимым, может варьироваться в зависимости от этиологии. При сепсисе уровни < 50–60 % ассоциируются с неблагоприятным исходом.

Существуют некоторые исследования диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром), сепсиса, преэклампсии, лечения L-аспарагиназой при остром лимфобластном лейкозе, веноокклюзионной болезни и хирургии с использованием аппарата искусственного кровообращения, в которых применение антитромбина положительно влияло на показатели коагуляции.

Однако достоверное влияние на заболеваемость и смертность в этих случаях не было документально подтверждено.

В исследовании KyberSept, рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом проспективном исследовании III фазы, были определены группы пациентов с сепсисом, которые получали преимущество в выживаемости при лечении концентратом антитромбина в высоких дозах. К таким группам относились пациенты с сепсисом, имевшие высокий риск смерти, и пациенты, не получавшие сопутствующий гепарин. Пациенты, у которых имело место диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС) или высокий риск смерти и которые не получали сопутствующий гепарин, имели ещё большее преимущество.

В исследовании KyberSept было рандомизировано 2314 пациентов с сепсисом, которые получали 30 000 МЕ антитромбина в течение 4 дней (n = 1157) или плацебо (n = 1157). В анализе подгруппы 698 (698/2314) пациентов (346 человек в группе плацебо; 352 человека в группе антитромбина), которые не получали сопутствующий гепарин на этапе лечения (день 1–4), было выявлено, что 28-дневная смертность была ниже при применении антитромбина по сравнению с плацебо (37,8 % против 43,6 %; абсолютное снижение: 5,8 %; относительный риск: 0,860 [95 % ДИ (доверительный интервал) 0,725–1,019]), что увеличивалось к 90-му дню (44,9 % против 52,5 %; абсолютное снижение: 7,6 %; относительный риск: 0,851 [0,735–0,987]). В рамках этой подгруппы было идентифицировано 563 пациента (277 человек в группе плацебо; 286 человек в группе антитромбина), у которых имелись достаточные данные для определения ДВС. При поступлении 40,7 % пациентов (229/563) имели ДВС. По сравнению с плацебо, пациенты, получавшие антитромбин и имевшие ДВС, имели значительное абсолютное снижение смертности на 14,6 % (р = 0,024) и 16,2 % (р = 0,015) на 28-й и 90-й день соответственно. В другом анализе подгруппы пациентов с высоким риском смерти (прогнозируемая смертность 30–60 %) при включении в исследование (1008/2314; 490 человек в группе антитромбина; 518 человек в группе плацебо) частота смертности на 28-й, 56-й и 90-й день в группе, получавшей лечение антитромбином, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составила 36,9 % против 40,7 % (относительный риск [95 % ДИ], 0,907 [0,776–1,059]), 42,0 % против 48,8 % (0,859 [0,750–0,985]) и 45,5 % против 51,6 % (0,883 [0,777–1,005]) соответственно. У пациентов, не получавших сопутствующий гепарин (140 человек в группе антитромбина; 162 человека в группе плацебо), эффект лечения в пользу антитромбина был более выраженным, чем у пациентов, получавших сопутствующий гепарин. Без сопутствующего гепарина абсолютное снижение смертности в группе, получавшей антитромбин, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составило 8,7 % на 28-й день [35,7 % против 44,4 % (относительный риск 0,804; 95 % ДИ 0,607–1,064)] и 12,3 % на 90-й день [42,8 % против 55,1 % (относительный риск 0,776; 95 % ДИ 0,614–0,986)].

В исследовании KyberSept случаи массивной кровотечения наблюдались у 5,7 % пациентов в группе плацебо (общее n = 1155) по сравнению с 10,0 % пациентов, получавших лечение антитромбином (общее n = 1161), относительный риск (95 % ДИ) = 1,75 (1,31–2,33). В подгруппе без сопутствующего гепарина разница не достигала статистической значимости (4,6 % в группе плацебо (общее n = 345) против 7,9 % в группе антитромбина (общее n = 354), относительный риск 1,71 (0,95–3,07). В других исследованиях добавление (введение) антитромбина не было связано с повышенным риском кровотечения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические исследования препарата Атенатив показали средний биологический период полувыведения около 3 дней. Период полувыведения может сократиться до приблизительно 1,5 дня при одновременном лечении гепарином.

Период полувыведения антитромбина из плазмы может сократиться до нескольких часов в определённых клинических условиях значительного потребления при приобретённом дефиците антитромбина, например при тяжёлом сепсисе и диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови.

Доклинические данные по безопасности.

Атенатив содержит очень небольшое количество (следовые количества) таких химических веществ, как трибутилфосфат и октоксинол, которые используются в процессе производства для инактивации вирусов. В доклинических исследованиях влияние этих примесей наблюдалось только при концентрациях, значительно превышающих максимальную возможную дозу для человека, что указывает на их незначительную клиническую значимость.

Клинические характеристики.

Показания.

Пациентам с врождённым дефицитом антитромбина III для:

а) профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в ситуациях клинического риска (особенно при хирургических вмешательствах или в перинатальный период), в сочетании с гепарином, если он назначается;

б) предотвращения прогрессирования тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии, вместе с гепарином, по показаниям.

Пациентам с приобретённым дефицитом антитромбина.

Атенатив показан для применения взрослым.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ, или к остаткам веществ, использовавшихся в производственном процессе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Заместительная терапия антитромбином во время введения гепарина в терапевтических дозах увеличивает риск кровотечения. Гепарин значительно усиливает эффект антитромбина. Период полувыведения антитромбина может значительно сокращаться при одновременном лечении гепарином из-за ускоренного обновления антитромбина. Поэтому при одновременном применении гепарина и антитромбина у пациента с повышенным риском кровотечения необходимо контролировать клиническое и биологическое состояние.

Особенности применения.

Как правило, приобретенный дефицит антитромбина, при котором наблюдается только снижение уровня антитромбина, например, вследствие нарушения синтеза, не должен быть показанием к заместительной терапии, если пациент находится в стабильном клиническом состоянии.

Готовый раствор лекарственного средства Атенатив содержит 500 МЕ или 1000 МЕ антитромбина, полученного из лиофилизированной плазмы крови человека, в 1 флаконе.

Препарат содержит 50 МЕ/мл антитромбина, полученного из лиофилизированной плазмы крови человека, после растворения с помощью растворителя, прилагаемого к препарату (вода для инъекций), то есть 10 мл (500 МЕ), 20 мл (1000 МЕ).

Активность (МЕ) определяется с использованием хромогенного анализа Европейской фармакопеи. Специфическая активность препарата Атенатив составляет приблизительно 2,8 МЕ/мг белка.

Как и при применении любых белковых препаратов для внутривенного введения, возможно возникновение реакций гиперчувствительности аллергического типа. В течение всего периода внутривенной инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациентов и внимательно наблюдать за любыми симптомами.

Пациентов следует информировать о проявлениях ранних признаков реакций гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, чувство сжатия в груди, дыхание со свистом, гипотензию и анафилаксию.

При появлении таких симптомов после введения препарата пациентам следует немедленно обратиться к врачу.

В случае развития шока следует провести стандартное лечение.

Стандартные меры по профилактике инфицирования в результате применения лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг отдельных донаций крови и пулов плазмы на наличие специфических маркеров инфекций, а также включение в производственный процесс эффективных этапов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, невозможно полностью исключить возможность передачи инфекций. Это также касается неизвестных или новых вирусов, а также других патогенных микроорганизмов.

Принятые меры считаются эффективными в отношении вирусов с оболочкой, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV), а также вируса без оболочки — вируса гепатита А (HAV). Принятые меры могут быть ограничены в отношении вирусов без оболочки, таких как парвовирус B19. Инфицирование парвовирусом B19 может иметь серьезные последствия для беременных женщин (инфекция плода) и лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

Следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей вакцинации (гепатиты А и В) для пациентов, которые постоянно или повторно получают препараты антитромбина, полученные из плазмы крови человека.

Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата Атенатив фиксировать название и номер серии препарата, чтобы обеспечить возможность прослеживания связи между состоянием пациента и серией препарата.

Клиническое и биологическое наблюдение при одновременном применении антитромбина и гепарина:

• для коррекции дозы гепарина и предотвращения чрезмерного снижения свертываемости крови необходимо регулярно, с короткими интервалами времени, контролировать степень антикоагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и, при необходимости, активность антифактора Ха), особенно в первые минуты/часы после начала применения антитромбина;
• ежедневно измерять уровни антитромбина для коррекции индивидуальной дозы из-за риска снижения уровней антитромбина при длительном лечении нефракционированным гепарином.

Данный лекарственный препарат содержит 36 мг (Атенатив 500 МЕ) или 72 мг (Атенатив 1000 МЕ) натрия на флакон, что эквивалентно 1,8 % или 3,6 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослого.

Данные, полученные в результате клинических исследований и систематических обзоров, по применению антитромбина III для лечения недоношенных новорожденных при неутвержденном показании — синдроме дыхательных расстройств новорожденных (IRDS) — позволяют предполагать повышенный риск внутричерепного кровотечения и смертности при отсутствии продемонстрированного положительного эффекта (влияния).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Опыт безопасного применения препаратов человеческого антитромбина у беременных женщин ограничен. Атенатив следует назначать беременным и кормящим грудью женщинам с дефицитом антитромбина только при наличии четких показаний, учитывая, что беременность создает повышенный риск тромбоэмболических осложнений у таких пациентов.

Беременность

Имеются ограниченные клинические данные по применению антитромбина у беременных женщин. Существующие данные не указывают на вредное воздействие на мать или ребенка. Проведенные на крысах исследования на животных не свидетельствуют о вредном влиянии на роды, эмбриональное/внутриутробное и постнатальное развитие.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли антитромбин или его метаболиты в грудное молоко женщин. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Атенатив должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Способность к зачатию

Информация о возможном влиянии антитромбина на способность к зачатию у мужчин и женщин отсутствует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Атенатив не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и использовать другие механизмы.

Способ применения и дозы.

Антитромбин следует применять только после консультации со специалистом по свёртыванию крови.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с дефицитом антитромбина.

При врождённом дефиците дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом семейного анамнеза тромбоэмболических осложнений, существующих факторов клинического риска, а также показателей лабораторных исследований.

Дозировка и продолжительность заместительной терапии при приобретённом дефиците зависят от уровня антитромбина в плазме крови, наличия признаков повышенного потребления, основного заболевания и тяжести клинических симптомов. Количество вводимого растворённого лекарственного средства и частота введения всегда должны определяться в соответствии с клинической эффективностью и оценкой показателей лабораторных исследований в каждом конкретном случае.

Количество единиц антитромбина, которое назначается, выражается в международных единицах (МЕ), соответствующих действующему стандарту ВОЗ для антитромбина. Активность антитромбина в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальной плазмы крови человека) или в международных единицах (МЕ) (в соответствии с международным стандартом по антитромбину в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности антитромбина соответствует количеству антитромбина в 1 мл нормальной плазмы крови человека. Расчёт необходимой дозы антитромбина основан на эмпирических данных о том, что 1 международная единица (МЕ) антитромбина на 1 кг массы тела повышает активность антитромбина в плазме крови примерно на 1 % (коэффициент поправки).

Начальная доза определяется по следующей формуле:

Количество единиц = масса тела [кг] × (целевой уровень – имеющаяся активность антитромбина) %

Начальный целевой уровень активности антитромбина зависит от клинической ситуации. Если показания к замещению антитромбина чётко установлены, доза должна быть достаточной для достижения желаемой активности антитромбина и поддержания эффективного уровня. Дозу следует определять и контролировать по показателям лабораторных измерений активности антитромбина, которые следует проводить не менее двух раз в сутки до достижения стабильной концентрации у пациента, затем один раз в сутки, предпочтительно непосредственно перед следующим внутривенным введением препарата. При корректировке дозы следует учитывать как признаки повышенного метаболизма антитромбина по данным лабораторных исследований, так и клиническое течение заболевания. В течение всего периода лечения следует поддерживать активность антитромбина на уровне выше 80 %, если клинические признаки не требуют иного эффективного уровня.

Обычно начальная доза при врождённом дефиците антитромбина III составляет 30–50 МЕ/кг.

Далее дозу, частоту и продолжительность лечения подбирают в соответствии с биологическими данными и клинической ситуацией.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Атенатив у пациентов с почечной недостаточностью или нарушением функции печени не установлены.

Данные отсутствуют.

Способ применения

Порошок растворяют в стерильной воде для инъекций.

После растворения Атенатив можно смешивать с изотоническим раствором хлорида натрия (9 мг/мл) и/или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл) в стеклянных инфузионных флаконах, а также в пластиковых контейнерах.

Атенатив нельзя использовать после даты окончания срока годности, указанной на упаковке.

Раствор обычно прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать растворы при наличии помутнения или осадка.

Препарат растворяется в течение не более 5 минут. После растворения препарат следует использовать как можно скорее и в течение 12 часов, если он хранился при температуре от 15 до 25 °С.

Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями местных органов.

Препарат следует применять внутривенно.

Скорость инфузии для взрослых не должна превышать 300 МЕ/мин.

Дети.

Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата Атенатив у детей не установлены.

Передозировка.

О симптомах передозировки антитромбина сообщений не поступало.

Побочные реакции.

Редко наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы/гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, сонливость/вялость, тошноту, возбуждение, тахикардию, затруднённое дыхание, звон в ушах, рвоту, дыхание со свистом), которые иногда могут перейти в тяжелую анафилаксию (включая шок). Редко наблюдалась лихорадка.

Информацию о вирусной безопасности см. в разделе «Особенности применения».

Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Атенатив, представлены в таблице ниже. Поскольку сообщения о нежелательных реакциях в пострегистрационный период являются добровольными, а информация о них поступает из популяции неопределённой численности, частота таких нежелательных реакций оценивалась как неизвестная (невозможно оценить с учётом имеющихся данных).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Порошок: 3 года.

Растворитель: 5 лет.

Разведённый раствор можно хранить в течение около 12 часов при комнатной температуре (от 15 до 25 °С).

Для разведённого раствора было показано, что он сохраняет свою химическую и физическую стабильность в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °C.

С точки зрения микробиологической чистоты, препарат следует использовать немедленно. Если он не был использован сразу, время и условия хранения в период использования до начала применения отвечают потребителю. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение не проводилось в месте с контролируемыми и подтверждёнными асептическими условиями.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в картонной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

В течение срока годности препарат может храниться при температуре 25 °С до одного месяца без повторного охлаждения в течение этого периода, после чего неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Растворитель хранить при температуре от 2 до 25 °C.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Атенатив 500 МЕ

Картонная коробка содержит 1 флакон с порошком, 1 флакон с растворителем (10 мл) и инструкцию по применению.

Атенатив 1000 МЕ

Картонная коробка содержит 1 флакон с порошком, 1 флакон с растворителем (20 мл) и инструкцию по применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Октавирма АБ.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности. Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция.