Атазавир

Лекарственное средство в соответствии с терапевтической группой

Взаимодействие

Рекомендации по одновременному применению

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС

Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Атазанавир Cmax ↑12 % (↑1 % ↑24 %)

Атазанавир Cmin ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

Гразопревир AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %)

Гразопревир Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Гразопревир Cmin: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)

Концентрации гразопревира значительно повышались при одновременном применении с атазанавиром / ритонавиром.

Одновременное применение Атазавира и эльбасвира / гразопревира противопоказано из-за значительного повышения концентрации гразопревира в плазме крови и связанного с этим потенциального увеличения риска повышения уровня АЛТ (см. раздел «Протипоказания»).

Эльбасвир 50 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %)

Атазанавир Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %)

Атазанавир Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

Эльбасвир AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Эльбасвир Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Эльбасвир Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Концентрации эльбасвира повышались при одновременном применении с атазанавиром / ритонавиром.

Софосбувир 400 мг / велпатасвир 100 мг / воксилапревир 100 мг однократная доза*

(атаzanавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Софосбувир AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %)

Софосбувир Cmax:↑29 % (↑9 % ↑52 %)

Велпатасвир AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Велпатасвир Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)

Воксилапревир AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %)

Воксилапревир Cmax: ↑342 % (↑265 % ↑435%)

*Отсутствие границ фармакокинетического взаимодействия 70-143 %

Влияние на экспозицию атазанавира и ритонавира не изучалось.

Ожидается:

↔ Атазанавир

↔ Ритонавир

Механизм взаимодействия между атазанавиром / ритонавиром и софосбувиром / велпатасвиром / воксилапревиром заключается в ингибировании OATP1B, P-gp и CYP3A.

Ожидается, что одновременное применение Атазавира с препаратами, содержащими воксилапревир, повысит концентрацию воксилапревира. Одновременное применение Атазавира со схемами, содержащими воксилапревир, не рекомендуется.

Глекапревир 300 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки

(атаzanавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Глекапревир AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %)

Глекапревир Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %)

Глекапревир Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %)

Пибрентасвир AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %)

Пибрентасвир Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %)

Пибрентасвир Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)

*Сообщается о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

Одновременное применение Атазавира с глекапревиром / пибрентасвиром противопоказано из-за потенциального повышения риска повышения АЛТ через значительное повышение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (см. раздел «Протипоказания»).

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

Тикагрелор

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром.

Одновременное применение Атазавира с тикагрелором не рекомендуется из-за возможного повышения антиагрегантной активности тикагрелора.

Клопидогрель

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром.

Не рекомендуется одновременное применение с клопидогрелем из-за возможного снижения антиагрегантной активности клопидогреля.

Прагрел

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром.

При одновременном применении прагрела с Атазавиром (с ритонавиром или без него) коррекция дозы не требуется.

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы протеазы: одновременное применение комбинации атазанавир / ритонавир и других ингибиторов протеазы не изучалось, но ожидается усиление действия ингибиторов протеазы. Поэтому такая комбинация не рекомендуется.

Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 300 мг 1 раз в сутки)

Исследование проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Атазанавир AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*

Атазанавир Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*

Атазанавир Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)*

*В комбинированном анализе атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг (n = 33) сравнивали с атазанавиром 400 мг без ритонавира (n = 28).
Механизм взаимодействия атазанавира и ритонавира — ингибирование CYP3A4.

Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки применять для усиления фармакокинетики атазанавира.

Индинавир

Действие индинавира связано с непрямой неконъюгированной гипербилирубинемией в связи с подавлением УГТ (уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферазы).

Одновременное применение Атазавира и индинавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИЗТ)

Ламивудин 150 мг 2 раза в сутки + зидовудин 300 мг 2 раза в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки)

Значительного влияния на концентрацию ламивудина и зидовудина не выявлено.

Исходя из этих данных, и поскольку ритонавир, как ожидается, не окажет существенного влияния на фармакокинетику НИЗТ, одновременное введение этих лекарственных средств и атазанавира, как ожидается, не будет существенно изменять влияние препаратов, которые одновременно вводятся.

Абакавир

Значительного влияния комбинации атазанавир / ритонавир на экспозицию абакавира не ожидается.

Диданозин (таблетки с буферным покрытием) 200 мг / ставудин 40 мг, однократная доза

(атаzanавир 400 мг однократная доза)

Атазанавир, одновременное введение с ddI+d4T (натощак)

Атазанавир AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %)

Атазанавир Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %)

Атазанавир Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Атазанавир, доза через 1 час после ddI+d4T (натощак)

Атазанавир AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %)

Атазанавир Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %)

Атазанавир Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Концентрации атазанавира были значительно уменьшены при одновременном применении с диданозином (буферные таблетки) и ставудином. Механизмом взаимодействия является снижение растворимости атазанавира с повышением рН, связанным с наличием антацидов в таблетках диданозина с буфером. Не наблюдалось существенного влияния на концентрацию диданозина и ставудина.

Диданозин следует принимать натощак через 2 часа после приема Атазавира с едой. Одновременное применение ставудина с Атазавиром не должно существенно изменить влияние ставудина.

Диданозин (кишечнорастворимые капсулы ) 400 мг однократная доза

(атаzanавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Диданозин (с едой)

Диданозин AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

Диданозин Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %)

Диданозин Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Не наблюдалось существенного влияния на концентрацию атазанавира при введении с кишечнорастворимым диданозином, но при применении с едой уменьшалась концентрация диданозина.

Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Исследование проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Атазанавир AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %)*

Атазанавир Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*

Атазанавир Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*

*В комбинированном анализе нескольких клинических исследований было установлено, что атазанавир / ритонавир 300/100 мг, назначенный вместе с тенофовиром дизопроксил фумаратом 300 мг, сравнивали с 300/100 мг атазанавира / ритонавира. Эффективность атазанавира / ритонавира в комбинации с тенофовиром дизопроксил фумаратом у пациентов с опытом лечения и без опыта лечения была продемонстрирована в клинических исследованиях. Механизм взаимодействия между атазанавиром и тенофовиром дизопроксил фумаратом неизвестен.

При одновременном применении с тенофовиром дизопроксил фумаратом рекомендуется применять препарат Атазавир 300 мг с ритонавиром 100 мг и тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг (все как однократную дозу с едой).

Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Тенофовир дизопроксил фумарат AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %)

Тенофовир дизопроксил фумарат Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %)

Тенофовир дизопроксил фумарат Cmin ↑29 % (↑21 % ↑36 %)

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов из-за возможного возникновения тенофовир-зависимых побочных реакций, в т.ч. почечных расстройств.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ)

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (вечером): все принимается с едой

Атазанавир AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*

Атазанавир Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

Атазанавир Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

Одновременное применение эфавиренца и Атазавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (вечером): все принимается с едой

Атазанавир AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/**

Атазанавир Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Атазанавир Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

*При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это снижение атазанавира Cmin может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизм взаимодействия эфавиренца / атазанавира является индукция CYP3A4.

**На основании исторического сравнения.

Невирапин 200 мг 2 раза в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Исследование проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Невирапин AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Невирапин Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Невирапин Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Атазанавир AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Атазанавир Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Атазанавир Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг без невирапина. Это снижение атазанавира Cmin, может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизмом взаимодействия невирапина / атазанавира является индукция CYP3A4.

Одновременное применение невирапина и Атазавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки

(атаzanавир / ритонавир)

Ралтегравир AUC ↑41 %

Ралтегравир Cmax ↑24 %

Ралтегравир C12hr ↑77 %

Механизм — ингибирование UGT1A1.

Корректировка дозы ралтегравира не требуется.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки)

Кларитромицин AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %)

Кларитромицин Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %)

Кларитромицин Cmin ↑160 % (↑135 % ↑188 %)

14-OH кларитромицин

14-OH кларитромицин AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %)

14-OH кларитромицин Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %)

14-OH кларитромицин Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Атазанавир AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %)

Атазанавир Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %)

Атазанавир Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Снижение дозы кларитромицина может привести к субтерапевтическим концентрациям 14-ОЛ кларитромицина. Механизм взаимодействия кларитромицина / атазанавира – ингибирование CYP3A4.

Нет рекомендаций по снижению дозы, следует с осторожностью применять комбинацию атазанавир / ритонавир с кларитромицином.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Кетоконазол 200 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки)

Существенного влияния на концентрацию атазанавира не наблюдалось.

С осторожностью следует применять кетоконазол и итраконазол вместе с атазанавиром / ритонавиром, высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки) не рекомендованы.

Итраконазол

Итраконазол, как и кетоконазол, является мощным ингибитором, а также субстратом CYP3A4.

На основании данных, полученных с другими усиленными ингибиторами протеазы и кетоконазолом, где AUC кетоконазола показал трехкратное увеличение, ожидается, что атазанавир / ритонавир увеличит концентрации кетоконазола или итраконазола.

Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки (атаzanавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Субъекты, имеющие по крайней мере один функциональный аллель CYP2C19.

Вориконазол AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)

Вориконазол Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %)

Вориконазол Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %)

Атазанавир AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Атазанавир Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %)

Атазанавир Cmin ↓20 % (↓28 % ↓10%)

Ритонавир AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Ритонавир Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %)

Ритонавир Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

У большинства пациентов, по крайней мере с одним функциональным аллелем CYP2C19, ожидается снижение концентрации вориконазола и атазанавира.

Одновременное применение вориконазола и комбинации атазанавир / ритонавир не рекомендовано, кроме случаев, когда польза превышает риск (см. раздел «Особенности применения»).

Во время лечения вориконазолом рекомендуется определить генотип CYP2C19 пациента. Если такая комбинация необходима, для пациентов по крайней мере с одним функциональным аллелем CYP2C19 рекомендуется клинический контроль эффективности обоих препаратов: атазанавира (вирусологический ответ) и вориконазола (клинические признаки).

Для пациентов без функционального аллеля CYP2C19 рекомендуется клинический и лабораторный контроль эффективности вориконазола для выявления нежелательных реакций.

Если генотипирование невозможно, необходим полный контроль безопасности и эффективности.

Вориконазол 50 мг 2 раза в сутки (атаzanавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Субъекты без функционального аллеля CYP2C19.

Вориконазол AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %)

Вориконазол Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)

Вориконазол Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %)

Атазанавир AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Атазанавир Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)

Атазанавир Cmin ↓31 % (↓46 % ↓13 %)

Ритонавир AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Ритонавир Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)

Ритонавир Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

У небольшого количества пациентов без функционального аллеля CYP2C19 ожидается значительное увеличение концентрации вориконазола.

Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Концентрации атазанавира и флуконазола не изменялись при одновременном применении комбинации атазанавир / ритонавир.

Корректировка доз не требуется для флуконазола и атазанавира.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Рифабутин 150 мг 2 раза в сутки

(атаzanавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки)

Рифабутин AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**

Рифабутин Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %)**

Рифабутин Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин Cmin ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)**

** Сравнено с рифабутином по 150 мг 1 раз в сутки. Общий рифабутин и 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %).

В предыдущих исследованиях фармакокинетика атазанавира не была изменена рифабутином.

Доза рифабутина должна составлять 150 мг 3 раза в неделю в назначенные дни (например: понедельник, среда, пятница). Необходим тщательный контроль состояния пациента из-за риска возникновения нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит; может потребоваться корректировка дозы рифабутина. Дальнейшее снижение до 150 мг 2 раза в неделю в назначенные дни рекомендуется для пациентов, для которых доза рифабутина 150 мг 3 раза в неделю не подходит. Доза 150 мг 2 раза в неделю не может обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина; существует риск развития резистентности и неэффективности лечения. Нет необходимости в корректировке дозы атазанавира / ритонавира.

Рифампицин

Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, и было показано, что он вызывает снижение AUC атазанавира на 72 %, что может привести к вирусологической неудаче и развитию резистентности. Во время попыток преодолеть сниженное влияние, увеличивая дозу атазанавира или других ингибиторов протеазы с ритонавиром, наблюдалась высокая частота печеночных реакций.

Комбинация рифампицина и атазанавира противопоказана (см. раздел «Протипоказания»).

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Из-за подавления препаратом CYP3А4 концентрация кветиапина увеличивается.

Одновременное применение кветиапина и атазанавира противопоказано из-за повышения кветиапин-зависимой токсичности. Увеличение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме (см. раздел «Протипоказания»).

Луразидон

Ожидается, что атазанавир повысит уровень луразидона в плазме крови через ингибирование CYP3A4.

Одновременное применение луразидона с Атазавиром противопоказано, поскольку это может усилить связанную с луразидоном токсичность (см. раздел «Протипоказания»).

СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ КИСЛОТЫ

Антагонисты H2-рецепторов

Без тенофовира дизопроксил фумарата

У ВИЧ-инфицированных пациентов с атазанавиром / ритонавиром с рекомендованной дозой 300/100 мг 1 раз в сутки

Для пациентов, которые не принимают тенофовир дизопроксил фумарат, при одновременном применении атазанавира 300 мг / ритонавира 100 мг и антагонистов Н2-рецепторов, доза, эквивалентная фамотидину 20 мг 2 раза в сутки, не должна превышаться. Если необходима более высокая доза антагониста Н2-рецепторов (например, фамотидин 40 мг 2 раза в сутки или эквивалент), можно рассмотреть увеличение дозы атазанавира / ритонавира с 300/100 мг до 400/100 мг.

Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %)

Атазанавир Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %)

Атазанавир Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %)

Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %)

Атазанавир Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %)

Атазанавир Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %)

У здоровых добровольцев с атазанавиром / ритонавиром с повышенной дозой 400/100 мг 1 раз в сутки

Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %)

Атазанавир Cmax ↔2 % (↓13 % ↑8 %)

Атазанавир Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %)

С тенофовиром дизопроксил фумаратом 300 мг 1 раз в сутки

У ВИЧ-инфицированных пациентов с атазанавиром / ритонавиром с рекомендованной дозой 300/100 мг 1 раз в сутки

Для пациентов, которые принимают тенофовир дизопроксил фумарат, при одновременном применении атазанавира / ритонавира вместе с тенофовиром дизопроксил фумаратом и антагонистами Н2-рецепторов рекомендуется увеличение дозы атазанавира до 400 мг и 100 мг ритонавира. Не следует превышать дозу, эквивалентную фамотидину по 40 мг 2 раза в сутки.

Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Атазанавир Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Атазанавир Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Атазанавир Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Атазанавир Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

У ВИЧ-инфицированных пациентов с атазанавиром / ритонавиром при повышенной дозе 400/100 мг 1 раз в сутки

Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*

Атазанавир Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Атазанавир Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки

Атазанавир AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)*

Атазанавир Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Атазанавир Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)*

* Сравнено с атазанавиром по 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром по 100 мг 1 раз в сутки и тенофовиром дизопроксил фумаратом 300 мг все как однократную дозу с едой. По сравнению с 300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира без тенофовира дизопроксил фумарата ожидается, что концентрации атазанавира дополнительно снизятся примерно на 20 %. Механизм взаимодействия заключается в уменьшении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в пищеварительном тракте при применении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол 40 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (с утра): через 2 часа после омепразола

Атазанавир AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %)

Атазанавир Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %)

Атазанавир Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %)

Одновременное применение Атазавира с ритонавиром и ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если такая комбинация считается необходимой, рекомендуется контроль состояния пациента при увеличении дозы атазанавира до 400 мг вместе с ритонавиром 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы, сопоставимые с омепразолом 20 мг, не следует превышать (см. раздел «Особенности применения»).

Омепразол 20 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (с утра): через 1 час после омепразола

Атазанавир AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*

Атазанавир Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*

Атазанавир Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*

* Сравнено с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Снижение показателей AUC, Cmax, и Cmin не уменьшалось при увеличении дозы атазанавира / ритонавира (400 мг/100 мг 1 раз в сутки), которые применяли отдельно от омепразола через 12 часов. Аналогичные результаты ожидается при применении других ингибиторов протонной помпы. Уменьшение экспозиции атазанавира может негативно влиять на эффективность препарата. Механизм взаимодействия заключается в уменьшении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в пищеварительном тракте при применении ингибиторов протонной помпы.

Антациды

Антациды и лекарственные средства, содержащие буферы

Снижение концентрации атазанавира в плазме крови может быть следствием повышенного рН желудка, если антациды или другие буферные средства применять одновременно с препаратом.

Атазавир следует применять за 2 часа или через 1 час после применения антацидов или буферизованных лекарственных средств.

АНТАГОНИСТЫ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

Увеличение концентрации альфузозина в плазме крови может привести к артериальной гипотензии. Механизмом взаимодействия является ингибирование CYP3A4 с помощью атазанавира и/или ритонавира.

Одновременное применение альфузозина и Атазавира противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC)

Апиксабан

Ривароксабан

Возможное повышение концентрации апиксабана и ривароксабана, что может привести к повышению риска кровотечения.

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4/и P-gp атазанавиром / ритонавиром. Ритонавир является мощным ингибитором как CYP3A4, так и P-gp.

Атазанавир является ингибитором CYP3A4. Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и его нельзя исключить.

Одновременное применение апиксабана или ривароксабана и Атазавира с ритонавиром не рекомендуется.

Дабигатран

Возможное повышение концентрации дабигатрана, что может привести к повышению риска кровотечения. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании P-gp.

Ритонавир является сильным ингибитором P-gp.

Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быть исключено.

Не рекомендуется одновременное применение дабигатрана и Атазавира с ритонавиром.

Эдоксабан

Возможное повышение концентрации эдоксабана, что может привести к повышению риска кровотечения. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании P-gp атазанавиром / ритонавиром.

Ритонавир является сильным ингибитором P-gp.

Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быть исключено.

Будьте осторожны при применении эдоксабана с Атазавиром.

Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства эдоксабан для соответствующих рекомендаций по дозированию эдоксабана для одновременного применения с ингибиторами P-gp.

Антагонисты витамина К

Варфарин

Одновременное применение с атазанавиром имеет потенциал для увеличения или уменьшения концентрации варфарина.

Рекомендуется регулярно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) во время лечения Атазавиром, особенно в начале терапии.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин

Атазанавир может увеличить уровень карбамазепина в плазме крови через ингибирование CYP3A4.
Из-за эффекта индукции карбамазепина снижение экспозиции атазанавира не может быть исключено.

Карбамазепин следует применять с осторожностью в комбинации с Атазавиром. При необходимости следует контролировать концентрации карбамазепина в сыворотке крови и соответствующим образом отрегулировать дозу. Необходимо осуществлять тесный мониторинг вирусологической реакции пациента.

Фенитоин, фенобарбитал

Ритонавир может уменьшить уровень фенитоина и/или фенобарбитала в плазме крови через индукцию CYP2C9 и CYP2C19.
Из-за индуцирующего эффекта фенитоина / фенобарбитала нельзя исключить снижение экспозиции атазанавира.

Фенобарбитал и фенитоин следует применять с осторожностью в сочетании с атазанавиром / ритонавиром. Если атазанавир / ритонавир применяют одновременно с фенитоином или фенобарбиталом, может потребоваться корректировка дозы фенитоина или фенобарбитала. Необходимо проводить тщательный мониторинг вирусологической реакции пациента.

Ламотриджин

Одновременное применение ламотриджина и атазанавира / ритонавира может привести к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови через индукцию UGT1A4.

Ламотриджин следует применять с осторожностью в сочетании с атазанавиром / ритонавиром. При необходимости следует контролировать концентрации ламотриджина и соответствующим образом отрегулировать дозу.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА И ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Противоопухолевые средства

Апалутамид

Механизм взаимодействия заключается в индукции CYP3A4 апалутамидом и ингибировании CYP3A4 атазанавиром / ритонавиром.

Одновременное применение с Атазавиром (с ритонавиром или без него) противопоказано из-за возможного снижения концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови с последующей потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью к классу ингибиторов протеазы (см. раздел «Протипоказания»). Кроме того, сывороточные концентрации апалутамида могут повышаться при одновременном применении с атазанавиром / ритонавиром, что может привести к серьезным побочным эффектам, включая судороги.

Энкорафениб

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром.

Одновременное применение энкорафениба с Атазавиром (с ритонавиром или без него) противопоказано из-за возможной потери вирусологического ответа, развития резистентности, повышения концентрации энкорафениба в плазме крови и дальнейшего риска серьезных побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT (см. раздел «Протипоказания»).

Ивосидениб

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром.

Одновременное применение ивосидениба с Атазавиром (с ритонавиром или без него) противопоказано из-за возможной потери вирусологического ответа, развития резистентности, повышения концентрации ивосидениба в плазме крови и дальнейшего риска серьезных побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT (см. раздел «Протипоказания»).

Иринотекан

Атазанавир ингибирует UGT и может мешать метаболизму иринотекана, в результате чего повышается токсичность иринотекана.

Пациентам нужен тщательный надзор из-за возможного возникновения нежелательных реакций, связанных с иринотеканом.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин

Такролимус

Сиролимус

Концентрация этих лекарственных средств может увеличиваться при одновременном применении с атазанавиром за счет ингибирования CYP3А4

Регулярный мониторинг терапевтической концентрации этих лекарственных средств рекомендуется до стабилизации плазменных уровней.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антиаритмические средства

Амиодарон, лидокаин для системного применения, хинидин

Может увеличиваться концентрация этих лекарственных средств при одновременном применении с препаратом. Механизм взаимодействия амиодарона или лидокаина для системного применения и атазанавира – подавление CYP3A. Хинидин имеет узкий терапевтический диапазон и противопоказан из-за возможного подавления CYP3А препаратом.

Необходима осторожность и терапевтический мониторинг концентраций этих препаратов. Совместное назначение хинидина противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов

Бепридила

Атазанавир не следует применять в комбинации с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A4, и имеют узкий терапевтический индекс.

Одновременное применение с бепридила противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).

Дилтиазем

180 мг 1 раз в сутки

(атаzanавир 400 мг 1 раз в сутки)

Дилтиазем AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %)

Дилтиазем Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %)

Дилтиазем Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %)

Дезацетил-дилтиазем AUC ↑165 %

(↑145 % ↑187 %)

Дезацетил-дилтиазем Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %)

Дезацетил-дилтиазем Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Не наблюдалось существенного влияния на концентрации атазанавира. Увеличивался максимальный PR интервал по сравнению с одним атазанавиром. Одновременное введение дилтиазема и атазанавира / ритонавира не изучено. Механизм взаимодействия дилтиазема с атазанавиром – ингибирование CYP3A4.

Рекомендуется начальное снижение дозы дилтиазема на 50 %, с последующей титрацией, при необходимости, и мониторингом ЭКГ.

Верапамил

Концентрации верапамила в сыворотке крови могут быть повышены атазанавиром через ингибирование CYP3A4.

Следует с осторожностью применять комбинацию верапамил и атазанавир.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Дексаметазон и другие кортикостероиды (все пути введения)

Одновременное применение с дексаметазоном или другими кортикостероидами, которые индуцируют CYP3A, может привести к потере терапевтического эффекта атазанавира и развитию резистентности к атазанавиру и/или ритонавиру. Следует рассмотреть альтернативные кортикостероиды.

Механизм взаимодействия заключается в индукции CYP3A4 дексаметазоном и ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром.

В случае отмены ритонавира из рекомендованного режима лечения, усиленного атазанавиром, см. раздел «Особенности применения».

Те же рекомендации по взаимодействию лекарственных средств будут применяться, за исключением:

• одновременное применение не рекомендуется с тенофовиром, ингибиторами протонной помпы и бупренорфином; противопоказано с карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом;
• одновременное применение с фамотидином не рекомендуется, однако при необходимости атазанавир без ритонавира следует вводить через 2 часа после фамотидина или за 12 часов до него; ни одна отдельная доза фамотидина не должна превышать 20 мг, а общая суточная доза фамотидина не должна превышать 40 мг;
• следует учитывать, что:
• одновременное применение апиксабана, дабигатрана или ривароксабана и атазанавира без ритонавира может влиять на концентрацию апиксабана, дабигатрана или ривароксабана;
• одновременное применение вориконазола и атазанавира без ритонавира может влиять на концентрацию атазанавира;
• одновременное применение флутиказона и атазанавира без ритонавира может увеличить концентрацию флутиказона по сравнению с флутиказоном, вводимым отдельно;
• если пероральный контрацептив применяется одновременно с атазанавиром без ритонавира, рекомендуется, чтобы пероральный контрацептив не содержал более 30 мкг этинилэстрадиола;
• ламотриджин не требует коррекции дозы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Перед назначением препарата следует исследовать индивидуальную вирусную резистентность и анамнез пациента.

Хотя эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией клинически доказано и существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Пациентов необходимо предупреждать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, поэтому следует соблюдать меры предосторожности.

Одновременное применение атазанавира с ритонавиром в дозах свыше 100 мг один раз в сутки клинически не оценивалось. Применение более высоких доз ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (сердечный эффект, гипербилирубинемия), поэтому не рекомендуется. Только в случае одновременного применения атазанавира с ритонавиром и эфавиренцом можно рассмотреть увеличение дозы ритонавира до 200 мг один раз в сутки. В этом случае необходимо обеспечить соответствующий клинический мониторинг (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» ниже).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется преимущественно в печени, и у пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышенная концентрация в плазме крови. Данных о безопасности и эффективности применения атазанавира у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени нет. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При наличии сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии; их состояние следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. При выявлении ухудшения функции печени необходимо временно прекратить или отменить применение противовирусных препаратов.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется. Однако пациентам, находящимся на гемодиализе, атазанавир не рекомендуется для применения.

Удлинение интервала QT. При применении атазанавира наблюдалось дозозависимое бессимптомное удлинение интервала PR. С осторожностью следует применять лекарственные средства, которые, как известно, вызывают удлинение интервала PR. Атазанавир следует применять с осторожностью у пациентов с уже существующими нарушениями сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса), только если ожидаемая польза превышает риск. Особую осторожность следует соблюдать при назначении атазанавира одновременно с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT и/или у пациентов с предшествующими факторами риска (брадикардия, врожденное удлинение интервала QT, дисбаланс электролитов).

Пациенты с гемофилией. У пациентов с гемофилией А и В при лечении ингибиторами протеазы наблюдались кровотечения, включая спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось после перерыва. Предполагается причинная связь кровотечений с лечением, хотя механизм такого действия ингибиторов протеазы не установлен. Пациентов с гемофилией следует предупреждать о возможных осложнениях.

Масса тела и метаболические нарушения

При антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В отношении липидов в некоторых случаях имеются доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для какого-либо конкретного лечения. Необходимо проводить мониторинг уровня липидов крови и глюкозы в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Для устранения нарушений липидного обмена необходима консультация со специалистом. В клинических исследованиях показано, что атазанавир с ритонавиром в меньшей степени вызывает дислипидемию, чем лопинавир с ритонавиром, у пациентов, ранее не получавших лечения, или у пациентов, уже получавших лечение.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших атазанавир, наблюдались случаи обратимого увеличения уровня непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДГТ). Повышение печеночных трансаминаз, возникающее при повышенном билирубине у пациентов, получающих атазанавир, следует оценивать по альтернативным этиологиям. Если желтуха или пожелтение склер нежелательны для пациента, можно применять альтернативную антиретровирусную терапию. Снижение дозы препарата не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта или развитию резистентности.

Индинавир также ассоциируется с непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемией из-за ингибирования УДГТ. Комбинация атазанавира и индинавира не изучалась, поэтому не рекомендуется для применения.

Отмена ритонавира только в ограничительных условиях

Рекомендуемое стандартное лечение — атазанавир, усиленный ритонавиром, которое обеспечивает оптимальные фармакокинетические параметры и уровень вирусологического подавления.

Отмена ритонавира из усиленной схемы лечения атазанавиром не рекомендуется, но может рассматриваться у взрослых пациентов в дозе 400 мг один раз в сутки с пищей только при следующих комбинированных ограничительных условиях:

• отсутствие предшествующего вирусологического неудачного лечения;
• отсутствие вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев при текущем режиме;
• вирусные штаммы, не содержащие связанных с ВИЧ ассоциированных мутаций (RAM) к текущему режиму.

Лечение атазанавиром без ритонавира не следует рассматривать для пациентов, получающих основные схемы, содержащие тенофовир дисопроксил фумарат, и другими сопутствующими препаратами, которые снижают биодоступность атазанавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно отмены ритонавира из рекомендованного усиленного режима лечения атазанавиром) или в случае предполагаемой стимулирующей совместимости.

Атазанавир без ритонавира не следует применять беременным, поскольку это может привести к неоптимальному эффекту, вызывающему особую озабоченность в отношении материнской инфекции и вертикальной передачи.

Желчнокаменная болезнь. При применении атазанавира сообщали о случаях желчнокаменной болезни. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а у некоторых наблюдались осложнения. Если признаки желчнокаменной болезни не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию атазанавиром.

Хроническое заболевание почек. О хроническом заболевании почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщали во время постмаркетингового наблюдения. Большое обсервационное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и суммарным воздействием режима, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с первоначально нормальным показателем оценочной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от влияния тенофовира дисопроксила. Регулярный контроль функции почек у пациентов следует поддерживать на протяжении всего периода лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Нефролитиаз. При применении атазанавира сообщали о случаях нефролитиаза. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а у некоторых наблюдались осложнения. В некоторых случаях нефролитиаз был связан с острым почечным недостаточностью или почечной недостаточностью. Если возникают признаки или симптомы нефролитиаза, может рассматриваться временная пауза или прекращение лечения.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на инфекцию с бессимптомным или оппортунистическим течением, что может привести к тяжелым клиническим состояниям или обострению симптомов. Как правило, такие симптомы наблюдаются в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и Pneumocystis jirovecii пневмония. Необходимо оценить тяжесть любых воспалительных симптомов и назначить соответствующее лечение. Также установлено, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) возникают при иммунной реактивации; однако сообщения о времени начала более вариабельны, и эти события могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечались, в частности, у пациентов с развитой ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу при появлении боли в суставах, скованности в суставах или затруднения при ходьбе.

Высыпания и связанные с ними синдромы. Макулопапулезные высыпания, обычно легкой или умеренной степени, могут наблюдаться в течение первых 3 недель терапии препаратом атазанавиром. При применении атазанавира могут наблюдаться синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, лекарственные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) и системные симптомы. При первых проявлениях любых кожных реакций следует прекратить применение препарата. Если у пациента развился синдром Стивенса-Джонсона или DRESS, препарат атазанавир в дальнейшем применять не следует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Комбинация атазанавира с аторвастатином не рекомендуется.

Одновременное применение атазанавира с невирапином или эфавиренцом не рекомендуется.

Если необходима комбинация атазанавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, дозы атазанавира и ритонавира следует увеличить до 400 мг и 200 мг соответственно в сочетании с эфавиренцом; терапию проводить с тщательным клиническим контролем.

Атазанавир метаболизируется преимущественно CYP3A4. Одновременное применение атазанавира с лекарственными средствами, ингибирующими CYP3A4, не рекомендуется.

С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил и варденафил) для лечения эректильной дисфункции; таким пациентам атазанавир и ритонавир следует назначать в низких дозах. При одновременном применении атазанавира с этими лекарственными средствами возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушения зрения и приапизм.

Одновременное применение вориконазола и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, если только польза от приема вориконазола не превышает риска.

У большинства пациентов ожидается снижение экспозиции как вориконазола, так и атазанавира. У небольшого числа пациентов без функционального аллеля CYP2C19 ожидается значительное повышение экспозиции вориконазола.

Одновременное применение атазанавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися CYP3A4, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения системными кортикостероидами не превышает риск возникновения побочных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

При одновременном применении сальметерола с атазанавиром/ритонавиром повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом. Комбинация сальметерола и атазанавира не рекомендуется.

Абсорбция атазанавира может уменьшаться, когда рН в желудке повышается по любой причине.

Комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется.

Если комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы необходима, рекомендуется медицинский контроль и увеличение дозы атазанавира до 400 мг, а ритонавира — до 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать соответствующие дозы омепразола 20 мг.

Одновременное применение атазанавира с гормональными пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (кроме норгестимата), не изучалось. Поэтому такая комбинация не рекомендуется.

Дети

Безопасность

Бессимптомное удлинение интервала PR наблюдалось чаще у педиатрических пациентов, чем у взрослых. Бессимптомная атриовентрикулярная блокада I и II степени была зарегистрирована у педиатрических пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). С осторожностью следует применять лекарственные средства, которые, как известно, вызывают удлинение интервала PR. У педиатрических пациентов с предшествующими нарушениями проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса) атазанавир следует применять с осторожностью и только в случае, если преимущества превышают риск. Кардиологический мониторинг рекомендуется на основании наличия клинических данных (например, брадикардии).

Эффективность

Атазанавир/ритонавир неэффективен против штаммов вируса, содержащих несколько мутаций резистентности.

Вспомогательные вещества

Лактоза. Препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденной токсичности атазанавира. Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Применение атазанавира с ритонавиром можно рассматривать в период беременности только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск.

В клиническом исследовании атазанавир/ритонавир (300/100 мг или 400/100 мг) в комбинации с зидовудином/ламивудином применяли у беременных женщин во II или III триместре. У 30 % женщин, получавших атазанавир/ритонавир 300/100 мг, и у 62 % женщин, получавших атазанавир/ритонавир 400/100 мг, развилась гипербилирубинемия 3–4 степени. В другом клиническом исследовании не наблюдалось случаев лактоацидоза.

В исследовании оценивали 40 новорожденных, получавших профилактическое антиретровирусное лечение (которое не включало атазанавир) и имевших отрицательный результат на ДНК ВИЧ-1 во время родов и/или в течение первых 6 месяцев после родов. У 15 % новорожденных, рожденных женщинами, получавшими атазанавир/ритонавир 300/100 мг, и у 20 % новорожденных, рожденных женщинами, получавшими атазанавир/ритонавир 400/100 мг, наблюдался билирубин 3–4 степени. Не было признаков патологической желтухи, и шесть из 40 новорожденных в этом исследовании получали фототерапию в течение максимум 4 дней. Не было зарегистрировано случаев ядерной желтухи у новорожденных.

Неизвестно, усиливает ли атазанавир с ритонавиром, введенные матери в период беременности, физиологическую гипербилирубинемию и приводит ли к билирубиновой энцефалопатии у новорожденных и младенцев. В предродовом периоде необходим дополнительный мониторинг.

Кормление грудью

Атазанавир был обнаружен в женском молоке. Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцам, женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить своих детей грудью.

В послеродовом периоде необходимо тщательно контролировать состояние пациенток из-за повышенного риска возникновения побочных реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует информировать о возможном возникновении головокружения при приеме атазанавира.

Способ применения и дозы

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.

Препарат принимать внутрь. Капсулы следует глотать целиком.

Взрослые

Рекомендуемая доза Атазанавира — 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с Ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки во время еды. Ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя атазанавира (см. раздел «Особенности применения»: Отмена ритонавира — только в ограниченных случаях).

Дети (в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг)

Дозу капсул атазанавира для детей определяют на основе массы тела, как указано в таблице ниже, и она не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Атазанавир следует принимать вместе с ритонавиром и во время еды.

Доза для детей (в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг) атазанавира в комбинации с ритонавиром

Особые популяции

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется. Атазавир с ритонавиром не рекомендуется пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Применение атазавира с ритонавиром не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени. Атазавир с ритонавиром следует применять с осторожностью у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Атазавир с ритонавиром не следует применять пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

В случае отмены ритонавира из первоначально рекомендованного режима с усилением ритонавиром непотенцированный атазавир может применяться у пациентов с легкими нарушениями функции печени в дозе 400 мг и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени в сниженной дозе 300 мг один раз в сутки с пищей. Непотенцированный атазавир не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Беременность и послеродовой период

II и III триместры беременности

Атазавир 300 мг с ритонавиром 100 мг может не обеспечивать достаточного воздействия атазавира, особенно если активность атазавира или всего режима может быть скомпрометирована из-за резистентности к препаратам. В связи с ограниченным количеством имеющихся данных и разнообразием между пациентами в период беременности, терапевтический мониторинг лекарственных средств (ТМЛС) может рассматриваться как способ обеспечения надлежащего воздействия.

Ожидается дальнейшее снижение экспозиции атазавира при одновременном применении с лекарственными средствами, которые, как известно, уменьшают его экспозицию (например, тенофовира дизопроксил фумарат или антагонисты Н2-рецепторов).

• Если необходимо применение тенофовира дизопроксил фумарата или антагонистов Н2-рецепторов, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата атазавир 400 мг с ритонавиром 100 мг с применением ТМЛС.
• Не рекомендуется применять атазавир с ритонавиром у беременных, получающих как тенофовира дизопроксил фумарат, так и антагонисты Н2-рецепторов.

(См. раздел «Особенности применения» Отмена ритонавира только в ограничительных условиях).

В послеродовом периоде

После возможного снижения воздействия атазавира во II и III триместрах беременности его воздействие может увеличиться в первые 2 месяца после родов. Поэтому необходимо тщательно контролировать послеродовых пациенток на предмет побочных реакций.

• В настоящее время послеродовым пациенткам следует применять те же рекомендации по дозировке, что и небеременным пациентам, включая те, которые касаются одновременного применения лекарственных средств, которые, как известно, влияют на экспозицию атазавира.

Дети

Применять детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка

Опыт острой передозировки атазавиром у пациентов ограничен. У здоровых добровольцев применялись однократные дозы до 1200 мг без симптоматических нежелательных эффектов. При высоких дозах, приводящих к высокому уровню воздействия препарата, может наблюдаться желтуха, обусловленная непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемией (без соответствующих изменений в анализах функции печени) или удлинение интервала PR (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лечение передозировки атазавиром должно включать общие поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и электрокардиограммы (ЭКГ), а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости выведение неабсорбированного атазавира должно достигаться путем вызывания рвоты или промывания желудка. Активированный уголь также может применяться для удаления неабсорбированного препарата. Специфического антидота при передозировке атазавиром не существует. Поскольку атазавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками крови, диализ является неэффективным для выведения препарата из организма.

Побочные реакции

Безопасность применения атазанавира оценивали в комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, принимавших атазанавир 400 мг один раз в сутки или атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг один раз в сутки. Побочные реакции были схожими в этих группах, за исключением развития желтухи и повышенного уровня билирубина у пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром.

Среди пациентов, получавших атазанавир 400 мг один раз в сутки или атазанавир 300 мг с ритонавиром по 100 мг один раз в сутки, единственными побочными реакциями любой степени тяжести, о которых сообщалось очень часто и которые, по крайней мере, возможно, связаны с режимами, содержащими атазанавир и один или несколько НИОТ, были тошнота (20 %), диарея (10 %), желтуха (13 %). Среди пациентов, получавших атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг, частота желтухи составляла 19 %. В большинстве случаев желтуха регистрировалась в течение нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения.

При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о хронических заболеваниях почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него. Крупное проспективное обсервационное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и суммарным воздействием режима, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с изначально нормальной СКФ. Эта ассоциация наблюдалась независимо от влияния тенофовира дизопроксила. Регулярный мониторинг функции почек у пациентов должен поддерживаться на протяжении всего периода лечения.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с данными клинических исследований и постмаркетинговыми данными. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке убывания тяжести проявлений.

a Эти побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного наблюдения, однако частоты оценивались путем статистического расчета на основе общего количества пациентов, принимавших атазанавир в рандомизированных контролируемых и других доступных клинических исследованиях (n = 2321).

b См. описание отдельных побочных реакций для более подробной информации.

Описание отдельных побочных реакций

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала этих реакций более разнообразны, и указанные события могут возникать спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с выраженной ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические параметры

Масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Высыпания и связанные с ними синдромы

Высыпания, как правило, представляют собой легкие или умеренные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых 3 недель начала лечения атазанавиром.

При применении атазанавира регистрировались синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсические кожные высыпанияb, лекарственные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные отклонения

Наиболее часто регистрируемым лабораторным отклонением у пациентов, получавших схемы, содержащие атазанавир и один или несколько НИЗТ, было повышение общего уровня билирубина, о котором сообщалось преимущественно как о повышении непрямого (неконъюгированного) билирубина (87 %, степень 1, 2, 3 или 4). Повышение общего билирубина до степени 3 или 4 отмечалось у 37 % (6 % — степень 4). Среди пациентов с опытом предыдущего лечения, получавших атазанавир 300 мг 1 раз в сутки и 100 мг ритонавира 1 раз в сутки со средней продолжительностью 95 недель, у 53 % пациентов наблюдалось повышение общего уровня билирубина до степени 3–4. Среди пациентов без опыта предыдущего лечения, получавших атазанавир 300 мг 1 раз в сутки и 100 мг ритонавира 1 раз в сутки со средней продолжительностью 96 недель, у 48 % пациентов наблюдалось повышение общего уровня билирубина до степени 3–4 (см. раздел «Особенности применения»).

Другие отмеченные клинические отклонения в лабораторных показателях (степень 3 или 4), о которых сообщалось у ≥ 2 % пациентов, получавших схемы, содержащие атазанавир, и один или более НИЗТ, включали: повышенную креатинкиназу (7 %), повышенный уровень аланинаминотрансферазы / сывороточной глутамо-пировиноградной трансаминазы (АЛТ/СГПТ) (5 %), низкий уровень нейтрофилов (5 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы / сывороточной глутамо-щавелевоуксусной трансаминазы (АСТ/СГОТ) (3 %) и повышенный уровень липазы (3 %).

У 2 % пациентов, получавших атазанавир, наблюдалось одновременное повышение уровня АЛТ/АСТ до степени 3–4 и общего билирубина до степени 3–4.

Педиатрическая популяция

У педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, получавших пероральный порошок или капсулы атазанавира, профиль безопасности в целом был сопоставим с тем, что наблюдался у взрослых. У педиатрических пациентов регистрировались как бессимптомные атриовентрикулярные блокады первой степени (23 %), так и второй степени (1 %). Наиболее часто регистрируемым лабораторным отклонением у детей, получавших атазанавир, было повышение общего билирубина (≥ 2,6 раза выше нормы, степень 3–4), наблюдавшееся у 45 % пациентов.

В двух клинических исследованиях педиатрические пациенты в возрасте от 3 месяцев до 11 лет имели среднюю продолжительность лечения пероральным порошком атазанавира 80 недель. Смертельных случаев не было. Профиль безопасности в этих исследованиях в целом был сопоставим с тем, что наблюдался в предыдущих педиатрических исследованиях и исследованиях у взрослых. Наиболее частыми сообщениями о нарушениях лабораторных показателей у педиатрических пациентов, получавших порошок атазанавира для перорального применения, были повышение уровня общего билирубина (≥ 2,6 раза выше ВН, степень 3–4; 16 %) и повышение уровня амилазы (степень 3–4; 33 %), как правило, непанкреатического происхождения. Повышение уровня АЛТ в этих исследованиях сообщалось чаще у детей, чем у взрослых.

Другие специальные популяции

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

Пациенты с коинфекциями более склонны к базовому повышению печеночных трансаминаз по сравнению с пациентами без хронического вирусного гепатита. Различий в частоте повышения билирубина между этими пациентами и пациентами без вирусного гепатита не выявлено. Частота возникновения гепатита или повышения трансаминаз у инфицированных пациентов сопоставима между режимами атазанавира и сравнительными режимами (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 150 мг, 200 мг: по 60 капсул в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Капсулы по 300 мг: по 30 капсул в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.