Atazanavir

Principio attivo, in base al gruppo terapeutico

Interazione

Raccomandazioni per l'uso concomitante

AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DEL VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)

Glecaprevir 200 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Atazanavir AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Atazanavir Cmax ↑12 % (↑1 % ↑24 %)

Atazanavir Cmin ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

Glecaprevir AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %)

Glecaprevir Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Glecaprevir Cmin: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)

Le concentrazioni di glecaprevir aumentavano notevolmente quando somministrato contemporaneamente ad atazanavir/ritonavir.

L'uso concomitante di Atazanavir ed elbasvir/glecaprevir è controindicato a causa dell'aumento significativo della concentrazione plasmatica di glecaprevir e del conseguente potenziale aumento del rischio di aumento dell'ALT (vedi sezione «Controindicazioni»).

Elbasvir 50 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Atazanavir AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %)

Atazanavir Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %)

Atazanavir Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

Elbasvir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Elbasvir Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Elbasvir Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Le concentrazioni di elbasvir aumentavano quando somministrato contemporaneamente ad atazanavir/ritonavir.

Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg dose singola*

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %)

Sofosbuvir Cmax:↑29 % (↑9 % ↑52 %)

Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Velpatasvir Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)

Voxilaprevir AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %)

Voxilaprevir Cmax: ↑342 % (↑265 % ↑435%)

*Assenza di limiti di interazione farmacocinetica 70-143 %

L'impatto sull'esposizione di atazanavir e ritonavir non è stato studiato.

Previsto:

↔ Atazanavir

↔ Ritonavir

Il meccanismo di interazione tra atazanavir/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir consiste nell'inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A.

Si prevede che l'uso concomitante di Atazanavir con farmaci contenenti voxilaprevir aumenti la concentrazione di voxilaprevir. L'uso concomitante di Atazanavir con regimi contenenti voxilaprevir non è raccomandato.

Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Glecaprevir AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %)

Glecaprevir Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %)

Glecaprevir Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %)

Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %)

Pibrentasvir Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %)

Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)

*Viene riportato l'effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.

L'uso concomitante di Atazanavir con glecaprevir/pibrentasvir è controindicato a causa del potenziale aumento del rischio di aumento dell'ALT dovuto all'aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedi sezione «Controindicazioni»).

AGENTI ANTIPIASTRINICI

Ticagrelor

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante di Atazanavir con ticagrelor non è raccomandato a causa del possibile aumento dell'attività antiaggregante piastrinica di ticagrelor.

Clopidogrel

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

Non è raccomandato l'uso concomitante con clopidogrel a causa del possibile ridotto effetto antiaggregante piastrinico di clopidogrel.

Prasugrel

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

Non è necessaria alcuna correzione della dose quando prasugrel viene somministrato concomitantemente ad Atazanavir (con o senza ritonavir).

AGENTI ANTIRETROVIRALI

Inibitori della proteasi: l'uso concomitante della combinazione atazanavir/ritonavir con altri inibitori della proteasi non è stato studiato, ma si prevede un potenziamento dell'effetto degli inibitori della proteasi. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata.

Ritonavir 100 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg una volta al giorno)

Lo studio è stato condotto in pazienti con infezione da HIV.

Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*

Atazanavir Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*

Atazanavir Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)*

*In un'analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n = 33) sono stati confrontati con atazanavir 400 mg senza ritonavir (n = 28).
Il meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4.

Ritonavir 100 mg una volta al giorno deve essere utilizzato per potenziare la farmacocinetica di atazanavir.

Indinavir

L'effetto di indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata a causa dell'inibizione dell'UGT (UDP-glucuronosiltransferasi).

L'uso concomitante di Atazanavir e indinavir non è raccomandato (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)

Lamivudina 150 mg due volte al giorno + zidovudina 300 mg due volte al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno)

Non è stato osservato un impatto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina.

Basandosi su questi dati e poiché si prevede che ritonavir non abbia un effetto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, si prevede che la somministrazione concomitante di questi farmaci con atazanavir non alteri in modo significativo l'effetto dei farmaci somministrati contemporaneamente.

Abacavir

Non si prevede un impatto significativo della combinazione atazanavir/ritonavir sull'esposizione ad abacavir.

Didanosina (compresse rivestite con buffer) 200 mg / stavudina 40 mg, dose singola

(atazanavir 400 mg dose singola)

Atazanavir, somministrato contemporaneamente a ddI+d4T (a digiuno)

Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %)

Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %)

Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Atazanavir, somministrato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)

Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %)

Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %)

Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Le concentrazioni di atazanavir sono state notevolmente ridotte quando somministrate contemporaneamente a didanosina (compresse con rivestimento buffer) e stavudina. Il meccanismo di interazione è la ridotta solubilità di atazanavir dovuta all'aumento del pH associato alla presenza di antiacidi nelle compresse di didanosina con rivestimento buffer. Non è stato osservato un impatto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.

La didanosina deve essere assunta a digiuno, 2 ore dopo l'assunzione di Atazanavir con il cibo. L'uso concomitante di stavudina con Atazanavir non dovrebbe alterare in modo significativo l'effetto di stavudina.

Didanosina (capsule gastroresistenti) 400 mg dose singola

(atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Didanosina (con cibo)

Didanosina AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

Didanosina Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %)

Didanosina Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Non è stato osservato un impatto significativo sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina gastroresistente, ma quando somministrato con cibo si è osservata una riduzione della concentrazione di didanosina.

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Lo studio è stato condotto in pazienti con infezione da HIV.

Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %)*

Atazanavir Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*

Atazanavir Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*

*In un'analisi combinata di diversi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg somministrati insieme a tenofovir disoproxil fumarato 300 mg sono stati confrontati con 300/100 mg di atazanavir/ritonavir. L'efficacia di atazanavir/ritonavir in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con esperienza di trattamento e senza esperienza di trattamento è stata dimostrata in studi clinici. Il meccanismo di interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato è sconosciuto.

Quando somministrato concomitantemente a tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda di utilizzare Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutto come dose singola con cibo).

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Tenofovir disoproxil fumarato AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %)

Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %)

Tenofovir disoproxil fumarato Cmin ↑29 % (↑21 % ↑36 %)

È necessario un attento monitoraggio dei pazienti a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse legate al tenofovir, inclusi disturbi renali.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Efavirenz 600 mg una volta al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Atazanavir (sera): tutto assunto con cibo

Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*

Atazanavir Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

Atazanavir Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

L'uso concomitante di efavirenz e Atazanavir non è raccomandato (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Efavirenz 600 mg una volta al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 200 mg una volta al giorno)

Atazanavir (sera): tutto assunto con cibo

Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/**

Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

*Confrontato con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno alla sera senza efavirenz. Questa riduzione di atazanavir Cmin potrebbe influire negativamente sull'efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione efavirenz/atazanavir è l'induzione del CYP3A4.

**Sulla base di un confronto storico.

Nevaripina 200 mg due volte al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Lo studio è stato condotto in pazienti con infezione da HIV.

Nevaripina AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Nevaripina Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Nevaripina Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*Confrontato con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg senza nevaripina. Questa riduzione di atazanavir Cmin potrebbe influire negativamente sull'efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione nevaripina/atazanavir è l'induzione del CYP3A4.

L'uso concomitante di nevaripina e Atazanavir non è raccomandato (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori dell'integrasi

Raltegravir 400 mg due volte al giorno

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑41 %

Raltegravir Cmax ↑24 %

Raltegravir C12hr ↑77 %

Meccanismo: inibizione di UGT1A1.

Non è necessaria alcuna correzione della dose di raltegravir.

ANTIBIOTICI

Claritromicina 500 mg due volte al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno)

Claritromicina AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %)

Claritromicina Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %)

Claritromicina Cmin ↑160 % (↑135 % ↑188 %)

14-OH claritromicina

14-OH claritromicina AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %)

14-OH claritromicina Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %)

14-OH claritromicina Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %)

Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %)

Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

La riduzione della dose di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-OH claritromicina. Il meccanismo di interazione claritromicina/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.

Non ci sono raccomandazioni per la riduzione della dose; si raccomanda cautela nell'uso concomitante di atazanavir/ritonavir con claritromicina.

AGENTI ANTIFUNGHI

Chetoconazolo 200 mg una volta al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno)

Non è stata osservata una significativa influenza sulle concentrazioni di atazanavir.

È necessario usare con cautela chetoconazolo e itraconazolo in combinazione con atazanavir/ritonavir; dosi elevate di chetoconazolo e itraconazolo (>200 mg/giorno) non sono raccomandate.

Itraconazolo

L'itraconazolo, come il chetoconazolo, è un potente inibitore e anche un substrato del CYP3A4.

Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori della proteasi potenziati e con chetoconazolo, dove l'AUC di chetoconazolo ha mostrato un aumento triplo, si prevede che atazanavir/ritonavir aumenterà le concentrazioni di chetoconazolo o itraconazolo.

Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Soggetti con almeno un allele funzionale CYP2C19.

Voriconazolo AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)

Voriconazolo Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %)

Voriconazolo Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %)

Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Atazanavir Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %)

Atazanavir Cmin ↓20 % (↓28 % ↓10%)

Ritonavir AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Ritonavir Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %)

Ritonavir Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

Nella maggior parte dei pazienti con almeno un allele funzionale CYP2C19, si prevede una riduzione delle concentrazioni di voriconazolo e atazanavir.

L'uso concomitante di voriconazolo e della combinazione atazanavir/ritonavir non è raccomandato, eccetto nei casi in cui il beneficio supera il rischio (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Durante il trattamento con voriconazolo si raccomanda di determinare il genotipo CYP2C19 del paziente. Se tale combinazione è necessaria, per i pazienti con almeno un allele funzionale CYP2C19 si raccomanda un controllo clinico dell'efficacia di entrambi i farmaci: atazanavir (risposta virologica) e voriconazolo (segni clinici).

Per i pazienti senza allele funzionale CYP2C19 si raccomanda un controllo clinico e di laboratorio dell'efficacia di voriconazolo per rilevare reazioni avverse.

Se la genotipizzazione non è possibile, è necessario un completo controllo della sicurezza e dell'efficacia.

Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Soggetti senza allele funzionale CYP2C19.

Voriconazolo AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %)

Voriconazolo Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)

Voriconazolo Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %)

Atazanavir AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Atazanavir Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)

Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓13 %)

Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Ritonavir Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)

Ritonavir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

In un piccolo numero di pazienti senza allele funzionale CYP2C19 si prevede un notevole aumento della concentrazione di voriconazolo.

Fluconazolo 200 mg una volta al giorno

(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono cambiate quando somministrati contemporaneamente con la combinazione atazanavir/ritonavir.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per fluconazolo e atazanavir.

AGENTI ANTITUBERCOLARI

Rifabutina 150 mg due volte al giorno

(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Rifabutina AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**

Rifabutina Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %)**

Rifabutina Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %)**

25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)**

25-O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %)**

25-O-desacetil-rifabutina Cmin ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)**

** Confrontato con rifabutina 150 mg una volta al giorno. Rifabutina totale e 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %).

Nei precedenti studi, la farmacocinetica di atazanavir non è stata modificata da rifabutina.

La dose di rifabutina deve essere di 150 mg tre volte alla settimana nei giorni prescritti (ad esempio: lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un attento monitoraggio del paziente a causa del rischio di reazioni avverse, inclusi neutropenia e uveite; potrebbe essere necessaria una correzione della dose di rifabutina. Un'ulteriore riduzione a 150 mg due volte alla settimana nei giorni prescritti è raccomandata per i pazienti per i quali la dose di rifabutina di 150 mg tre volte alla settimana non è adatta. La dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non garantire un'esposizione ottimale a rifabutina; esiste un rischio di sviluppo di resistenza e inefficacia del trattamento. Non è necessaria alcuna correzione della dose di atazanavir/ritonavir.

Rifampicina

La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4 e si è dimostrato che causa una riduzione dell'AUC di atazanavir del 72 %, che può portare a fallimento virologico e sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare l'effetto ridotto aumentando la dose di atazanavir o di altri inibitori della proteasi con ritonavir, si è osservata un'alta frequenza di reazioni epatiche.

La combinazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

NEUROLETTICI

Quetiapina

A causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte del farmaco, la concentrazione di quetiapina aumenta.

L'uso concomitante di quetiapina e atazanavir è controindicato a causa dell'aumento della tossicità dipendente da quetiapina. L'aumento della concentrazione di quetiapina nel plasma può portare al coma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Lurasidone

Si prevede che atazanavir aumenti il livello di lurasidone nel plasma a causa dell'inibizione del CYP3A4.

L'uso concomitante di lurasidone con Atazanavir è controindicato poiché può potenziare la tossicità associata a lurasidone (vedi sezione «Controindicazioni»).

AGENTI CHE INIBISCONO LA PRODUZIONE DI ACIDO

Antagonisti dell'H2

Senza tenofovir disoproxil fumarato

In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg una volta al giorno

Per i pazienti che non assumono tenofovir disoproxil fumarato, quando si somministra contemporaneamente atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg e antagonisti dell'H2, non deve essere superata una dose equivalente a famotidina 20 mg due volte al giorno. Se è necessaria una dose più elevata di antagonista dell'H2 (ad esempio, famotidina 40 mg due volte al giorno o equivalente), si può considerare un aumento della dose di atazanavir/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg.

Famotidina 20 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %)

Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %)

Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %)

Famotidina 40 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %)

Atazanavir Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %)

Atazanavir Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %)

In volontari sani con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg una volta al giorno

Famotidina 40 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %)

Atazanavir Cmax ↔2 % (↓13 % ↑8 %)

Atazanavir Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %)

Con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno

In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg una volta al giorno

Per i pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, quando si somministra contemporaneamente atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato e antagonisti dell'H2, si raccomanda un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e di ritonavir a 100 mg. Non si deve superare una dose equivalente a famotidina 40 mg due volte al giorno.

Famotidina 20 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Famotidina 40 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg una volta al giorno

Famotidina 20 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*

Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Famotidina 40 mg due volte al giorno

Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)*

Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)*

* Confrontato con atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutto come dose singola con cibo. Rispetto a 300 mg di atazanavir e 100 mg di ritonavir senza tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che le concentrazioni di atazanavir diminuiscano ulteriormente di circa il 20 %. Il meccanismo di interazione consiste nella riduzione della solubilità di atazanavir a causa dell'aumento del pH nel tratto gastrointestinale con l'uso di bloccanti degli H2.

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo 40 mg una volta al giorno

(atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Atazanavir (mattina): 2 ore dopo omeprazolo

Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %)

Atazanavir Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %)

Atazanavir Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %)

L'uso concomitante di Atazanavir con ritonavir e inibitori della pompa protonica non è raccomandato. Se tale combinazione è considerata necessaria, si raccomanda il monitoraggio del paziente con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg insieme a ritonavir 100 mg; non si devono superare dosi di inibitori della pompa protonica equivalenti a omeprazolo 20 mg (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Omeprazolo 20 mg una volta al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno)

Atazanavir (mattina): 1 ora dopo omeprazolo

Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*

Atazanavir Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*

Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*

* Confrontato con atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno.

La riduzione di AUC, Cmax e Cmin non è stata attenuata aumentando la dose di atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg una volta al giorno), somministrata separatamente da omeprazolo dopo 12 ore. Si prevedono risultati simili con l'uso di altri inibitori della pompa protonica. La riduzione dell'esposizione ad atazanavir può influire negativamente sull'efficacia del farmaco. Il meccanismo di interazione consiste nella riduzione della solubilità di atazanavir a causa dell'aumento del pH nel tratto gastrointestinale con l'uso di inibitori della pompa protonica.

Antiacidi

Antiacidi e farmaci contenenti agenti tampone

La riduzione della concentrazione di atazanavir nel plasma può essere conseguenza di un aumento del pH gastrico se antiacidi o altri agenti tampone vengono somministrati contemporaneamente al farmaco.

Atazanavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o farmaci tampone.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI α1-ADRENERGICI

Alfuzosina

L'aumento della concentrazione di alfuzosina nel plasma può portare a ipotensione arteriosa. Il meccanismo di interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante di alfuzosina e Atazanavir è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)

ANTICOAGULANTI

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Apixaban

Rivaroxaban

Possibile aumento della concentrazione di apixaban e rivaroxaban, che può portare a un aumento del rischio di emorragia.

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4/e P-gp da parte di atazanavir/ritonavir. Ritonavir è un potente inibitore sia del CYP3A4 che della P-gp.

Atazanavir è un inibitore del CYP3A4. L'inibizione potenziale della P-gp da parte di atazanavir è sconosciuta e non può essere esclusa.

L'uso concomitante di apixaban o rivaroxaban con Atazanavir con ritonavir non è raccomandato.

Dabigatran

Possibile aumento della concentrazione di dabigatran, che può portare a un aumento del rischio di emorragia. Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione della P-gp.

Ritonavir è un potente inibitore della P-gp.

L'inibizione potenziale della P-gp da parte di atazanavir è sconosciuta e non può essere esclusa.

Non è raccomandato l'uso concomitante di dabigatran con Atazanavir con ritonavir.

Edoxaban

Possibile aumento della concentrazione di edoxaban, che può portare a un aumento del rischio di emorragia. Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione della P-gp da parte di atazanavir/ritonavir.

Ritonavir è un potente inibitore della P-gp.

L'inibizione potenziale della P-gp da parte di atazanavir è sconosciuta e non può essere esclusa.

Prestare cautela nell'uso di edoxaban con Atazanavir.

È necessario consultare il foglio illustrativo del medicinale edoxaban per le raccomandazioni appropriate sulla dose di edoxaban per l'uso concomitante con inibitori della P-gp.

Antagonisti della vitamina K

Warfarin

L'uso concomitante con atazanavir ha il potenziale di aumentare o diminuire la concentrazione di warfarin.

Si raccomanda un controllo regolare del rapporto normalizzato internazionale (INR) durante il trattamento con Atazanavir, specialmente all'inizio della terapia.

AGENTI ANTIEPILETTICI

Carbamazepina

Atazanavir può aumentare il livello di carbamazepina nel plasma a causa dell'inibizione del CYP3A4.
A causa dell'effetto induttore della carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione ad atazanavir.

La carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con Atazanavir. Se necessario, si deve monitorare la concentrazione di carbamazepina nel siero e regolare la dose di conseguenza. È necessario un monitoraggio attento della risposta virologica del paziente.

Fenitoina, fenobarbital

Ritonavir può ridurre il livello di fenitoina e/o fenobarbital nel plasma a causa dell'induzione del CYP2C9 e CYP2C19.
A causa dell'effetto induttore della fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione ad atazanavir.

Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Se atazanavir/ritonavir viene somministrato contemporaneamente a fenitoina o fenobarbital, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di fenitoina o fenobarbital. È necessario un monitoraggio attento della risposta virologica del paziente.

Lamotrigina

L'uso concomitante di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può portare a una riduzione della concentrazione di lamotrigina nel plasma a causa dell'induzione di UGT1A4.

La lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Se necessario, si deve monitorare la concentrazione di lamotrigina e regolare la dose di conseguenza.

AGENTI ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI

Agenti antineoplastici

Apalutamide

Il meccanismo di interazione consiste nell'induzione del CYP3A4 da parte di apalutamide e nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir/ritonavir.

L'uso concomitante con Atazanavir (con o senza ritonavir) è controindicato a causa della possibile riduzione delle concentrazioni di atazanavir e ritonavir nel plasma con conseguente perdita di risposta virologica e possibile resistenza alla classe degli inibitori della proteasi (vedi sezione «Controindicazioni»). Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono aumentare quando somministrate contemporaneamente ad atazanavir/ritonavir, il che può portare a effetti collaterali gravi, inclusi convulsioni.

Encorafenib

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante di encorafenib con Atazanavir (con o senza ritonavir) è controindicato a causa della possibile perdita di risposta virologica, sviluppo di resistenza, aumento della concentrazione di encorafenib nel plasma e conseguente rischio di effetti collaterali gravi, come prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Controindicazioni»).

Ivosidenib

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante di ivosidenib con Atazanavir (con o senza ritonavir) è controindicato a causa della possibile perdita di risposta virologica, sviluppo di resistenza, aumento della concentrazione di ivosidenib nel plasma e conseguente rischio di effetti collaterali gravi, come prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Controindicazioni»).

Irinothecan

Atazanavir inibisce UGT e può interferire con il metabolismo dell'irinotecan, aumentandone la tossicità.

I pazienti necessitano di un attento monitoraggio a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse legate all'irinotecan.

Immunosoppressori

Ciclosporina

Tacrolimus

Sirolimus

Le concentrazioni di questi farmaci possono aumentare quando somministrati contemporaneamente ad atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4

Si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione terapeutica di questi farmaci fino alla stabilizzazione dei livelli plasmatici.

FARMACI CARDIOVASCOLARI

Agenti antiaritmici

Amiodarone, lidocaina per uso sistemico, chinidina

Le concentrazioni di questi farmaci possono aumentare quando somministrati contemporaneamente al farmaco. Il meccanismo di interazione dell'amiodarone o della lidocaina per uso sistemico e atazanavir è l'inibizione del CYP3A. La chinidina ha un indice terapeutico stretto ed è controindicata a causa della possibile inibizione del CYP3A del farmaco.

È necessaria cautela e monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di questi farmaci. La somministrazione concomitante di chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Antagonisti del canale del calcio

Bepridil

Atazanavir non deve essere usato in combinazione con farmaci che sono substrati del CYP3A4 e hanno un indice terapeutico stretto.

L'uso concomitante con bepridil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Diltiazem

180 mg una volta al giorno

(atazanavir 400 mg una volta al giorno)

Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %)

Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %)

Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %)

Desacetil-diltiazem AUC ↑165 %

(↑145 % ↑187 %)

Desacetil-diltiazem Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %)

Desacetil-diltiazem Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Non è stato osservato un impatto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. L'intervallo PR massimo è aumentato rispetto all'atazanavir da solo. L'uso concomitante di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stato studiato. Il meccanismo di interazione tra diltiazem e atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.

Si raccomanda una riduzione iniziale della dose di diltiazem del 50 %, con successivo titolazione se necessario, e monitoraggio dell'ECG.

Verapamil

Le concentrazioni di verapamil nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir.

Si raccomanda cautela nell'uso della combinazione verapamil e atazanavir.

CORTICOSTEROIDI

Dexametasone e altri corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione)

L'uso concomitante con dexametasone o altri corticosteroidi che inducono il CYP3A può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di atazanavir e allo sviluppo di resistenza ad atazanavir e/o ritonavir. Si dovrebbe considerare l'uso di corticosteroidi alternativi.

Il meccanismo di interazione consiste nell'induzione del CYP3A4 da parte di dexametasone e nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante con corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione), che sono metabolizzati dal CYP3A, specialmente con un uso prolungato, può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. È necessario considerare il potenziale beneficio del trattamento rispetto al rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Per la somministrazione concomitante di corticosteroidi sensibili all'inibizione del CYP3A, applicati per via sottocutanea, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del corticosteroide per lo stato o le modalità di somministrazione che aumentano il suo assorbimento sistemico.

Propionato di fluticasone intranasale 50 mcg

4 volte al giorno per 7 giorni

(ritonavir,

capsule da 100 mg due volte al giorno)

e

Corticosteroidi inalatori/nasali

I livelli plasmatici di propionato di fluticasone aumentavano notevolmente, mentre i livelli di cortisolo diminuivano di circa l'86 % (intervallo di confidenza al 90 % 82-89 %). Si può prevedere un effetto maggiore con l'uso inalatorio di propionato di fluticasone. Con l'uso concomitante di ritonavir e preparati inalatori (o intranasali) di propionato di fluticasone sono stati osservati effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi (sindrome di Cushing, soppressione della corteccia surrenale); effetti simili sono possibili con l'uso concomitante di altri corticosteroidi sistemici metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4, ad esempio budenoside. L'effetto sistemico del propionato di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir è sconosciuto. Il meccanismo di interazione è legato all'induzione del CYP3A4.

Si prevede che l'uso concomitante di atazanavir (con o senza ritonavir) con altri corticosteroidi inalatori/nasali porti agli stessi effetti.

L'uso concomitante di propionato di fluticasone e atazanavir/ritonavir non è raccomandato, eccetto nei casi in cui il potenziale beneficio della terapia supera il rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Si dovrebbe considerare la necessità di ridurre la dose dei glucocorticosteroidi, tenendo conto degli effetti collaterali locali e sistemici, oppure si dovrebbero usare glucocorticosteroidi che non sono substrati del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, quando si interrompe la terapia con glucocorticosteroidi, la dose dovrebbe essere ridotta gradualmente per un lungo periodo.

L'uso concomitante di corticosteroidi inalatori/nasali e Atazanavir (con o senza ritonavir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi inalatori/nasali. Usare con cautela. Si dovrebbero considerare alternative ai corticosteroidi inalatori/nasali, specialmente per un uso prolungato.

AGENTI USATI PER DISFUNZIONE ERETTILE

Inibitori della PDE-5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati attraverso il CYP3A4. Quando atazanavir viene somministrato contemporaneamente ad inibitori della PDE-5, è possibile un aumento significativo della concentrazione degli inibitori della PDE-5 e un potenziamento dei loro effetti collaterali, come ipotensione arteriosa, disturbi della vista, priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4.

I pazienti devono essere avvertiti della comparsa di effetti collaterali quando usano inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile insieme ad Atazanavir (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). È noto che l'uso di sildenafil e atazanavir può causare ipertensione arteriosa polmonare.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ORMONE LIBERATORE DI GONADOTROPINA (GnRH)

Elagolix

Il meccanismo di interazione prevede un aumento dell'esposizione a elagolix in presenza di inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante di elagolix a 200 mg due volte al giorno con Atazanavir (con o senza ritonavir) per più di 1 mese non è raccomandato a causa del potenziale rischio di effetti collaterali, come perdita di massa ossea e aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Limitare l'uso concomitante di elagolix a 150 mg una volta al giorno con Atazanavir (con o senza ritonavir) a 6 mesi.

INIBITORI DELLE CHINASI

Fostamatinib

Il meccanismo di interazione consiste nell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.

L'uso concomitante di fostamatinib con Atazanavir (con o senza ritonavir) può aumentare la concentrazione plasmatica di R406, il metabolita attivo di fostamatinib. Monitorare la tossicità dell'effetto di R406, che porta a effetti collaterali dipendenti dalla dose, come epatotossicità e neutropenia. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fostamatinib.

ERBE MEDICINALI

Preparati di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Si prevede che l'uso concomitante di erba di San Giovanni con atazanavir porti a una significativa riduzione del livello di atazanavir nel plasma. Questo effetto può essere associato all'induzione del CYP3A4. Esiste un rischio di perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza.

La combinazione di preparati di erba di San Giovanni e Atazanavir è controindicata.

In caso di interruzione del ritonavir da un regime terapeutico raccomandato con atazanavir potenziato, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Le stesse raccomandazioni relative all'interazione tra medicinali si applicheranno, ad eccezione di:

• l'associazione non è raccomandata con tenofovir, inibitori della pompa protonica e buprenorfina; è controindicata con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital;
• l'associazione con famotidina non è raccomandata, ma se necessario l'atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo o 12 ore prima della famotidina; nessuna singola dose di famotidina deve superare i 20 mg e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare i 40 mg;
• si deve tenere presente che:
• l'associazione di apixaban, dabigatran o rivaroxaban con atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di apixaban, dabigatran o rivaroxaban;
• l'associazione di voriconazolo con atazanavir senza ritonavir può influenzare la concentrazione di atazanavir;
• l'associazione di fluticasone con atazanavir senza ritonavir può aumentare la concentrazione di fluticasone rispetto al fluticasone somministrato singolarmente;
• se un contraccettivo orale viene utilizzato contemporaneamente ad atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale non contenga più di 30 µg di etinilestradiolo;
• la lamotrigina non richiede aggiustamenti posologici.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Prima di prescrivere il medicinale, è necessario esaminare la resistenza virale individuale e l’anamnesi del paziente.

Sebbene sia stato dimostrato che una terapia antiretrovirale efficace riduce significativamente il rischio di trasmissione dell’infezione per via sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. I pazienti devono essere avvertiti che la terapia antiretrovirale non previene il rischio di trasmissione dell’HIV attraverso il sangue o durante i rapporti sessuali e che pertanto devono adottare misure preventive.

L’associazione di atazanavir con ritonavir in dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosi più elevate di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza dell’atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir viene utilizzato contemporaneamente con efavirenz, si può prendere in considerazione un aumento della dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno. In tal caso, è indicato un adeguato monitoraggio clinico (vedere «Interazioni con altri medicinali» di seguito).

Pazienti con malattie concomitanti

Insufficienza epatica. Atazanavir è metabolizzato principalmente nel fegato e nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica si osserva un aumento della concentrazione plasmatica. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’atazanavir nei pazienti con gravi malattie epatiche. I pazienti con epatite cronica B o C che ricevono una terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si raccomanda di consultare anche le istruzioni per l’uso relative a tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno una frequenza maggiore di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e il loro stato clinico deve essere monitorato secondo la pratica standard. In caso di peggioramento della funzionalità epatica, è necessario sospendere temporaneamente o interrompere il trattamento con i farmaci antivirali.

Insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, Atazavir non è raccomandato per i pazienti sottoposti a emodialisi.

Prolungamento dell’intervallo QT. È stato osservato un prolungamento asintomatico dose-dipendente dell’intervallo PR con atazanavir. I medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR devono essere usati con cautela. Atazavir deve essere somministrato con cautela ai pazienti con preesistenti problemi di conduzione cardiaca (blocco atrioventricolare di secondo grado o blocco di branca del fascio di His), solo quando il beneficio supera il rischio. Particolare cautela deve essere esercitata quando si prescrive Atazavir contemporaneamente a medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, prolungamento congenito dell’intervallo QT, squilibrio elettrolitico).

Pazienti con emofilia. Nei pazienti con emofilia di tipo A e B, durante il trattamento con inibitori della proteasi, sono stati osservati episodi emorragici, inclusi ematomi spontanei cutanei ed emartrosi. Ad alcuni di questi pazienti è stato necessario somministrare il fattore VIII. Più della metà dei pazienti ha continuato o ripreso il trattamento con inibitori della proteasi dopo una pausa. Si ritiene che esista una relazione causale tra le emorragie e il trattamento, anche se il meccanismo d’azione degli inibitori della proteasi non è chiaro. I pazienti con emofilia devono essere informati della possibilità di tali complicanze.

Massa corporea e alterazioni metaboliche

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi esistono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento della massa corporea non ci sono prove significative relative a un trattamento specifico. È necessario monitorare i livelli di lipidi e glucosio nel sangue secondo le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell’HIV. Per la gestione dei disturbi lipidici è necessaria la consulenza di uno specialista. Negli studi clinici è stato dimostrato che atazanavir con ritonavir provoca in misura minore dislipidemia rispetto a lopinavir con ritonavir, sia nei pazienti mai trattati in precedenza che in quelli già trattati.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir sono stati osservati episodi di aumento reversibile del livello di bilirubina indiretta (libera), correlato all’inibizione dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT). L’aumento delle transaminasi epatiche che si verifica con un aumento della bilirubina nei pazienti che ricevono atazanavir deve essere valutato in base ad altre possibili cause. Se la comparsa di ittero o ingiallimento della sclera è indesiderata per il paziente, si può considerare un’alternativa terapeutica antiretrovirale. La riduzione della dose del medicinale non è raccomandata poiché potrebbe portare alla perdita dell’effetto terapeutico o allo sviluppo di resistenza.

Anche l’indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) a causa dell’inibizione dell’UGT. L’associazione di atazanavir e indinavir non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

Sospensione di ritonavir solo in condizioni limitanti

La terapia raccomandata è Atazavir potenziato con ritonavir, che garantisce parametri farmacocinetici ottimali e un adeguato livello di soppressione virale.

La sospensione di ritonavir da uno schema terapeutico potenziato con Atazavir non è raccomandata, ma può essere considerata in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con cibo solo in presenza delle seguenti condizioni limitanti combinate:

• assenza di precedenti fallimenti terapeutici virali;
• carica virale non rilevabile negli ultimi 6 mesi con il regime attuale;
• ceppi virali privi di mutazioni associate all’HIV (RAM) correlate al regime attuale.

Il trattamento con Atazavir senza ritonavir non deve essere considerato per i pazienti trattati con regimi principali contenenti tenofovir disoproxil fumarato e altri farmaci concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni» riguardo alla rimozione di ritonavir dal regime terapeutico potenziato raccomandato con atazanavir) o in caso di presunta risposta stimolante.

Atazavir senza ritonavir non deve essere utilizzato in gravidanza poiché potrebbe portare a un effetto non ottimale, suscitando particolare preoccupazione riguardo all’infezione materna e alla trasmissione verticale.

Calcolosi biliare. Durante l’uso di atazanavir sono stati riportati casi di calcolosi biliare. Alcuni pazienti sono stati ricoverati per un trattamento appropriato e alcuni hanno avuto complicanze. Se i segni di calcolosi biliare non si risolvono, si deve considerare la sospensione temporanea o definitiva della terapia con Atazavir.

Malattia renale cronica. Sono stati riportati casi di malattia renale cronica in pazienti infetti da HIV trattati con atazanavir con o senza ritonavir durante la sorveglianza post-marketing. Un ampio studio osservazionale ha evidenziato un’associazione tra un aumento della frequenza di malattie renali croniche e l’esposizione cumulativa a regimi contenenti atazanavir/ritonavir in pazienti infetti da HIV con inizialmente normale velocità stimata di filtrazione glomerulare. Questa associazione è stata osservata indipendentemente dall’effetto del tenofovir disoproxil. Il controllo regolare della funzionalità renale nei pazienti deve essere mantenuto per tutta la durata del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nefrolitiasi. Durante l’uso di atazanavir sono stati riportati casi di nefrolitiasi. Alcuni pazienti sono stati ricoverati per un trattamento appropriato e alcuni hanno avuto complicanze. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a insufficienza renale acuta o cronica. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può considerare una pausa temporanea o l’interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria. Nei pazienti infetti da HIV all’inizio della terapia antiretrovirale combinata possono manifestarsi segni di reazione infiammatoria in risposta a un’infezione asintomatica o opportunistica, che può causare gravi condizioni cliniche o un’esacerbazione dei sintomi. Tali sintomi si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di trattamento con farmaci antiretrovirali. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumonite da Pneumocystis jirovecii. È necessario valutare la gravità di eventuali sintomi infiammatori e prescrivere un trattamento adeguato. Si è osservato anche che disturbi autoimmuni (come morbo di Graves e epatite autoimmune) si verificano durante la riattivazione immunitaria; tuttavia, i tempi di insorgenza riportati sono più variabili e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi. Nonostante l’eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con infezione da HIV avanzata e/o con lunga esposizione a terapia antiretrovirale combinata (TARV). I pazienti devono rivolgersi al medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel camminare.

Eruzioni cutanee e sindromi correlate. Erupzioni maculopapulari, generalmente di grado lieve o moderato, possono verificarsi durante le prime 3 settimane di terapia con il medicinale Atazavir. Durante l’uso di atazanavir possono verificarsi sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e reazioni cutanee tossiche. Alla prima comparsa di qualsiasi reazione cutanea, il medicinale deve essere sospeso. Se si sviluppa la sindrome di Stevens-Johnson o DRESS, Atazavir non deve essere riutilizzato.

Interazioni con altri medicinali

L’associazione di Atazavir con atorvastatina non è raccomandata.

L’associazione contemporanea di Atazavir con nevirapina o efavirenz non è raccomandata.

Se necessaria una combinazione di Atazavir con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, le dosi di Atazavir e ritonavir devono essere aumentate rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in associazione con efavirenz; la terapia deve essere condotta con attento monitoraggio clinico.

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L’associazione contemporanea di Atazavir con medicinali che inibiscono il CYP3A4 non è raccomandata.

Gli inibitori del PDE-5 (sildenafil, tadalafil e vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile devono essere prescritti con particolare cautela; in tali pazienti Atazavir e ritonavir devono essere somministrati in dosi ridotte. L’associazione contemporanea di Atazavir con questi medicinali può causare un aumento significativo della concentrazione degli inibitori del PDE-5 e un potenziamento di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, disturbi della vista e priapismo.

L’associazione contemporanea di voriconazolo e Atazavir con ritonavir non è raccomandata, a meno che il beneficio del voriconazolo non superi il rischio.

Nella maggior parte dei pazienti ci si aspetta una riduzione dell’esposizione sia al voriconazolo che all’atazanavir. In un numero ridotto di pazienti senza allele funzionale CYP2C19 ci si aspetta un aumento significativo dell’esposizione al voriconazolo.

L’associazione di atazanavir/ritonavir con fluticasone o altri glucocorticosteroidi metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio del trattamento con corticosteroidi sistemici non superi il rischio di effetti indesiderati, inclusi sindrome di Cushing e soppressione della funzione surrenalica.

L’associazione contemporanea di salmeterolo con atazanavir/ritonavir aumenta il rischio di reazioni avverse cardiovascolari legate al salmeterolo. L’associazione di salmeterolo e Atazavir non è raccomandata.

L’assorbimento di atazanavir può ridursi quando il pH gastrico aumenta per qualsiasi motivo.

L’associazione di Atazavir con inibitori della pompa protonica non è raccomandata.

Se l’associazione di Atazavir con inibitori della pompa protonica è necessaria, si raccomanda un monitoraggio medico e un aumento della dose di Atazavir a 400 mg e di ritonavir a 100 mg; le dosi degli inibitori della pompa protonica non devono superare le dosi corrispondenti di omeprazolo 20 mg.

L’associazione di Atazavir con contraccettivi orali ormonali contenenti progestinici (eccetto norgestimato) non è stata studiata. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata.

Bambini

Sicurezza

Un aumento asintomatico dell’intervallo PR si è verificato più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Sono stati registrati blocchi atrioventricolari di primo e secondo grado asintomatici nei pazienti pediatrici (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR devono essere usati con cautela. Atazavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti pediatrici con problemi preesistenti di conduzione (blocco atrioventricolare di secondo grado o blocco di branca del fascio di His) solo se i benefici superano i rischi. Si raccomanda un monitoraggio cardiologico basato sui dati clinici disponibili (ad esempio, bradicardia).

Efficacia

Atazanavir/ritonavir non è efficace contro ceppi virali che presentano più mutazioni di resistenza.

Componenti ausiliari

Lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Un numero moderato di dati in donne in gravidanza (da 300 a 1000 risultati di gravidanza) indica l’assenza di tossicità congenita da atazanavir. Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva. L’uso di atazanavir con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.

In uno studio clinico, atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a donne in gravidanza durante il secondo o terzo trimestre. Il 30% delle donne che hanno ricevuto atazanavir/ritonavir 300/100 mg e il 62% di quelle che hanno ricevuto atazanavir/ritonavir 400/100 mg hanno sviluppato iperbilirubinemia di grado 3-4. In un altro studio clinico non sono stati osservati casi di acidosi lattica.

In uno studio sono stati valutati 40 neonati che hanno ricevuto un trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) ed erano negativi per il DNA di HIV-1 al momento del parto e/o nei primi 6 mesi dopo il parto. Il 15% dei neonati nati da donne trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg e il 20% di quelli nati da donne trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg hanno presentato bilirubina di grado 3-4. Non sono stati osservati segni di ittero patologico e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati registrati casi di ittero nucleare nei neonati.

Non è noto se atazanavir con ritonavir somministrati alla madre durante la gravidanza possano esacerbare l’iperbilirubinemia fisiologica e causare encefalopatia da bilirubina nei neonati e nei lattanti. È necessario un monitoraggio aggiuntivo nel periodo prenatale.

Allattamento

Atazanavir è stato riscontrato nel latte materno. Per evitare la trasmissione dell’HIV ai neonati, alle donne con infezione da HIV non è raccomandato l’allattamento al seno.

Nel periodo postnatale, lo stato delle pazienti deve essere monitorato attentamente a causa dell’aumentato rischio di reazioni avverse.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante l’assunzione di atazanavir.

Modalità e dosaggio

La decisione di iniziare la terapia viene presa da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Il medicinale va assunto per via orale. Le capsule devono essere inghiottite intere.

Adulti

La dose raccomandata di Atazanavir è di 300 mg una volta al giorno in associazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Il ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»: Interruzione del ritonavir – solo in situazioni limitanti).

Bambini (di età compresa tra 6 e 18 anni e con peso corporeo non inferiore a 15 kg)

La dose di capsule di atazanavir per i bambini deve essere determinata in base al peso corporeo, come indicato nella tabella seguente, e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. L'atazanavir deve essere assunto in associazione con ritonavir e con il cibo.

Dose pediatrica (età compresa tra 6 e 18 anni e peso corporeo non inferiore a 15 kg) di atazanavir con ritonavir

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Atazanavir con ritonavir non è raccomandato per i pazienti sottoposti a emodialisi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Insufficienza epatica

L’uso di atazanavir con ritonavir non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Atazanavir con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Atazanavir con ritonavir non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In caso di sospensione di ritonavir da un regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir, atazanavir non potenziato può essere mantenuto nei pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg e nei pazienti con compromissione epatica moderata con dose ridotta a 300 mg una volta al giorno con cibo. Atazanavir non potenziato non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica grave.

Gravidanza e periodo post-parto

II e III trimestre di gravidanza

Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg potrebbe non garantire un’esposizione sufficiente ad atazanavir, specialmente se l’attività di atazanavir o dell’intero regime terapeutico può essere compromessa da resistenza ai farmaci. A causa del numero limitato di dati disponibili e della variabilità tra i pazienti durante la gravidanza, il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) può essere considerato per assicurare un’adeguata esposizione.

È previsto un ulteriore rischio di riduzione dell’esposizione ad atazanavir quando atazanavir viene somministrato con farmaci noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil fumarato o antagonisti dei recettori H2).

• Se è necessario utilizzare tenofovir disoproxil fumarato o antagonisti dei recettori H2, si deve considerare l’aumento della dose di atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg, con monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM).
• L’uso di atazanavir con ritonavir non è raccomandato nelle donne in gravidanza che assumono contemporaneamente tenofovir disoproxil fumarato e antagonisti dei recettori H2.

(Vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» Sospensione di ritonavir solo in condizioni limitate).

Periodo post-parto

Dopo un possibile calo dell’esposizione ad atazanavir durante il II e III trimestre, l’esposizione ad atazanavir può aumentare nei primi due mesi successivi al parto. Pertanto, è necessario monitorare attentamente le pazienti nel periodo post-parto per eventuali reazioni avverse.

• In questo periodo, le pazienti nel periodo post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni posologiche previste per i pazienti non in gravidanza, comprese quelle relative alla somministrazione concomitante di farmaci noti per influenzare l’esposizione ad atazanavir.

Bambini

Può essere somministrato ai bambini a partire dai 6 anni di età.

Sovradosaggio

L’esperienza relativa a sovradosaggio acuto da atazanavir nei pazienti è limitata. Dosi singole fino a 1200 mg sono state somministrate a volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate, che determinano un’elevata esposizione al farmaco, può comparire ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza corrispondenti alterazioni nei test di funzionalità epatica) oppure un prolungamento dell’intervallo PR (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Effetti indesiderati»).

Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve consistere in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e dell’elettrocardiogramma (ECG), nonché l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, l’eliminazione dell’atazanavir non assorbito deve essere ottenuta inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utilizzato per rimuovere il farmaco non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da atazanavir. Poiché atazanavir è ampiamente metabolizzato nel fegato e legato alle proteine plasmatiche, la dialisi risulta inefficace per l’eliminazione del farmaco dall’organismo.

Effetti indesiderati

La sicurezza d'uso dell'atazanavir è stata valutata in terapia combinata con altri farmaci antiretrovirali in pazienti che assumevano atazanavir 400 mg una volta al giorno oppure atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno. Gli effetti indesiderati erano simili in questi gruppi, ad eccezione dell'insorgenza di ittero e aumento dei livelli di bilirubina nei pazienti che assumevano atazanavir con ritonavir.

Nei pazienti che assumevano atazanavir 400 mg una volta al giorno oppure atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno, gli unici effetti indesiderati di qualsiasi gravità riportati molto frequentemente, almeno possibilmente correlati ai regimi contenenti atazanavir e uno o più NRTI, sono stati nausea (20%), diarrea (10%) e ittero (13%). Nei pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero era del 19%. Nella maggior parte dei casi, l'ittero è stato osservato entro pochi giorni fino a diversi mesi dall'inizio del trattamento.

Sono stati segnalati casi di malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV in trattamento con atazanavir con o senza ritonavir, durante la sorveglianza post-commercializzazione. Uno studio osservazionale prospettico di ampie dimensioni ha evidenziato un'associazione tra l'aumento della frequenza di malattie renali croniche e l'esposizione cumulativa a regimi contenenti atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV e valore iniziale di eGFR normale. Questa associazione è stata osservata indipendentemente dall'effetto del tenofovir disoproxil. Il monitoraggio regolare della funzionalità renale nei pazienti deve essere mantenuto per tutta la durata del trattamento.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati in base ai dati degli studi clinici e ai dati post-commercializzazione. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

a Queste reazioni avverse sono state osservate durante il monitoraggio post-marketing; tuttavia, le frequenze sono state stimate mediante calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti che hanno assunto atazanavir negli studi clinici randomizzati controllati e in altri studi clinici disponibili (n = 2321).

b Vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate per ulteriori informazioni.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

In pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può manifestarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportuniste asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Basedow-Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, i dati riguardo al momento di insorgenza sono più variabili e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, infezione da HIV avanzata o prolungata esposizione alla terapia antiretrovirale combinata (TARCC). La frequenza di questo evento è sconosciuta (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Parametri metabolici

La massa corporea e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Eruzioni cutanee e sindromi correlate

L’eruzione cutanea è generalmente una lesione maculopapulare di grado lieve o moderato che si manifesta entro le prime 3 settimane dall’inizio del trattamento con atazanavir.

Sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eruzioni cutanee tossiche, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) durante il trattamento con atazanavir (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Anomalie di laboratorio

L’anomalia di laboratorio più frequentemente osservata nei pazienti trattati con regimi contenenti atazanavir e uno o più inibitori della nucleotidiltransferasi inversa (NRTI) è stato un aumento dei livelli totali di bilirubina, segnalato prevalentemente come aumento della bilirubina indiretta (non coniugata) (87 %, grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento di grado 3 o 4 della bilirubina totale è stato osservato nel 37 % dei pazienti (6 % di grado 4). Nei pazienti pretrattati che hanno ricevuto atazanavir 300 mg una volta al giorno e ritonavir 100 mg una volta al giorno per una durata media di 95 settimane, il 53 % ha mostrato un aumento di grado 3-4 della bilirubina totale. Nei pazienti naïve trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno e ritonavir 100 mg una volta al giorno per una durata media di 96 settimane, il 48 % ha mostrato un aumento di grado 3-4 della bilirubina totale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Altre anomalie cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) segnalate in ≥ 2 % dei pazienti trattati con regimi contenenti atazanavir e uno o più NRTI includono: aumento della creatinchinasi (7 %), aumento dell’alanina aminotransferasi / transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5 %), neutropenia (5 %), aumento dell’aspartato aminotransferasi / transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3 %) e aumento della lipasi (3 %).

Il 2 % dei pazienti trattati con atazanavir ha mostrato un aumento contemporaneo dei livelli di ALT/AST (grado 3-4) e della bilirubina totale (grado 3-4).

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto polvere orale o capsule di atazanavir, il profilo di sicurezza è stato in generale sovrapponibile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono state osservate blocchi atrioventricolari di primo grado (23 %) e di secondo grado (1 %), asintomatici. L’anomalia di laboratorio più frequentemente osservata nei bambini trattati con atazanavir è stato l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il valore normale, grado 3-4), riscontrato nel 45 % dei pazienti.

In due studi clinici, i pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media del trattamento con polvere orale di atazanavir di 80 settimane. Non si sono verificati decessi. Il profilo di sicurezza in questi studi è stato in generale sovrapponibile a quello osservato in studi pediatrici precedenti e negli studi sugli adulti. Le anomalie di laboratorio più frequentemente segnalate nei pazienti pediatrici trattati con polvere orale di atazanavir sono state l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il VCN, grado 3-4; 16 %) e l’aumento dell’amilasi (grado 3-4; 33 %), generalmente di origine non pancreatica. Negli studi citati, l’aumento dei livelli di ALT è stato segnalato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti coinfetti dal virus dell’epatite B e/o epatite C

I pazienti coinfetti mostrano più frequentemente un aumento basale delle transaminasi epatiche rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica. Non sono state osservate differenze nella frequenza dell’aumento della bilirubina tra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatite o aumento delle transaminasi nei pazienti infetti è comparabile tra i regimi con atazanavir e quelli di confronto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

Capsule da 150 mg, 200 mg: 60 capsule in un contenitore, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Capsule da 300 mg: 30 capsule in un contenitore, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.