ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АСТИН® (ASTIN)

Состав:

действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрата, эквивалентно аторвастатину 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101); кальция карбонат; лактоза моногидрат (Super tab 11 SD); натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol); гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EXF); полисорбат 80 (Tween 80); магния стеарат (VG-EP); пленочная оболочка Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/гипромеллоза, макрогол/PEG, диоксид титана (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с гравировкой «І» с одной стороны и «90» с другой, приблизительно 9,70 мм в длину и 5,10 мм в ширину;

таблетки по 20 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с гравировкой «І» с одной стороны и «91» с другой, приблизительно 12,00 мм в длину и 6,50 мм в ширину;

таблетки по 40 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с гравировкой «І» с одной стороны и «92» с другой, приблизительно 15,30 мм в длину и 8,00 мм в ширину;

таблетки по 80 мг: белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с гравировкой «І» с одной стороны и «93» с другой, приблизительно 19,00 мм в длину и 10,40 мм в ширину.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Астин® представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, предшественника стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления захвата и катаболизма ЛПНП, а также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, фармакологически активен у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, играющая ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня холестерина ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, а не с его системной концентрацией. Подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе Астин®. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, по показателям Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижение уровня холестерина ЛПНП является сопоставимым при приеме Астин® как с пищей, так и отдельно от нее. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP3A4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако, очевидно, не подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полуснижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выводится менее 2 % дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (Cmax — приблизительно на 40 % и AUC — приблизительно на 30 %) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о более выраженном снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Предполагаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сопоставим с клиренсом у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина на основе данных, включавших детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20 % выше по Cmax и на 10 % ниже по AUC). Однако клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает клиренс аторвастатина значимым образом, поскольку он интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и в 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OAT游戏副本1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препараты, которые применяют одновременно, и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
#Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг однократно	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг однократно	7,88	10,60
#, ‡Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг однократно	1,94	4,34
#Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг однократно	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг однократно	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг однократно	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при совместном применении)†	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами)†	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Сообщалось о более высоких увеличениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на однократной выборке, взятой через 8–16 часов после введения дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно

Аторвастатин	Лекарственное средство, применяемое одновременно с аторвастатином, и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: норэтистерон 1 мг; этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики

Показания

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Астин® показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, Астин® показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Астин® показан для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
снижения риска госпитализации вследствие хронической сердечной недостаточности;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов:

в качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона);
для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно;
для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей:

в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов остаются следующими:

a) уровень холестерина ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) уровень холестерина ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
у ребенка имеются два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания

Активное заболевание печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Беременность.
Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении фибратов, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) (например, кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и вируса гепатита С, итраконазол) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сильные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение Астин® с сильными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и приведенную ниже подробную информацию). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стрепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальных и максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил, флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, следовательно, одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения более низких максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также рекомендуется клинический мониторинг после начала лечения ингибитором или коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и способных повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Астин® в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинации ингибиторов протеазы. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пирентасвир, следует избегать одновременного применения Астин®. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, Астин® следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза Астин® не должна превышать 20 мг. Пациентам, принимающим нелфинавир, доза Астин® не должна превышать 40 мг, также рекомендуется тщательный клинический мониторинг таких пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза Астин® превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при его применении в дозе 10 мг одновременно с циклоспорином в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с показателем при применении только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения Астин® и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к усилению действия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летермовир является ингибитором эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он усиливает действие аторвастатина. Доза Астин® не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие препараты может различаться при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение Астин® не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пирентасвир, элбасвир и гразопревир. Совместное применение глекапревира и пирентасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пирентасвира с аторвастатином концентрация аторвастатина в плазме повышается до 8,3 раза частично за счет ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому не рекомендуется одновременное применение Астин® пациентам, которые одновременно принимают препараты, содержащие глекапревир и пирентасвир.

При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином концентрация аторвастатина в плазме повышается до 1,9 раза частично за счет ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза Астин® не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые одновременно принимают препараты, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих с Астин®, приведены в таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Таблица 3

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты, которые взаимодействуют	Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, летермовир при одновременном применении с циклоспорином	Избегать применения аторвастатина
Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Нелфинавир	Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки
Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы ниацина, колхицин	Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

* Применять в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения Астину® с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при одновременном приеме других фибратов, Астин® следует применять с осторожностью при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы Астину® (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение Астину® с рифампицином, поскольку показано, что отсроченный прием препарата после введения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, либо обоими одновременно) на сегодняшний день неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Астин®.

Варфарин. Аторвастатин клинически значимо не влиял на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью вместе с колхицином.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в т.ч. аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в процессе заместительной гормональной терапии эстрогенами не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Совместное применение более высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Необходимо учитывать возможность развития миопатии у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, а также если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приёма Астину®. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, при диагностике или подозрении на миопатию.

Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии Астином® и любого из указанных препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов на предмет любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приёме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться периодическое определение КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжёлой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в т.ч. аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения Астину® пациентам, которые принимают даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риска. Если одновременное применение избежать невозможно, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Терапию Астином® следует временно или полностью прекратить пациентам с острым, серьёзным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, а также неконтролируемые судороги).

Нарушения функции печени

Было показано, что применение статинов, как и некоторых других гиполипидемических лекарственных средств, ассоциируется с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в более низких дозах.

Перед началом терапии Астином® рекомендуется получить результаты анализов по ферментам печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения Астину® следует немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Астин® следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Астин® противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось в достаточном количестве пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА)

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровней холестерина), в котором аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 %, в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 %, в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; р = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей в обеих группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности применения препарата пациентам пожилого возраста и пациентам более молодого возраста, так же, как и не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) склонны к миопатии, им аторвастатин следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Астин® противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень креатинкиназы (КК) при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении у особых популяций пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Определение уровня КК

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у данного пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (включая летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения Астину® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития ИЗЛ. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на ИЗЛ следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём Астину® можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин не изучали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению gravis или глазную миастению (см. раздел «Побочная реакция»). При обострении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же самого или другого статина.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Оценка рисков

Астин® противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения у беременных и нет явной пользы от приёма липидоснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, Астин® может неблагоприятно влиять на плод. Приём Астину® следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщинам репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период кормления грудью

Астин® противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Астин®, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза Астину® составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать однократно в любое время и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы Астину® следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрации дозы препарата необходимо проанализировать уровни липидов через 2–4 недели и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей в возрасте от 10 до 17 лет

Рекомендуемая начальная доза Астину® составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз — от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза Астину® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Астин® следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Астин® можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. В целом комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует назначать с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеазы

Следует избегать лечения препаратом Астин® у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, Астин® следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу Астину® следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение Астином® следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы Астину® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина В, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдаются:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и
- в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства или
- присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу с целью достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана контролируемого исследования.

Девочкам после начала менструаций необходима консультация по вопросам контрацепции, если это актуально для пациента.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены у детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препарата Астин® не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, применять поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса Астину® при помощи гемодиализа.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований, у пациентов, получавших лечение аторвастатином, наиболее часто наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения препарата и возникали с частотой выше (9,7 % и 9,5 % пациентов соответственно), чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо), независимо от причины, у пациентов, получавших плацебо в исследованиях (N = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекции мочевыводящих путей (5,7 %).

Таблица 4

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов)

Нежелательная реакция*	Любая доза N=8755	10 мг N=3908	20 мг N=188	40 мг N=604	80 мг N=4055	Плацебо N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Боль в скелетно-мышечной системе	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Боль в горле	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали в ходе плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмары;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и её придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия; частота неизвестна – миастения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто – кожные высыпания, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая многоформную эритему), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани.

Со стороны крови и сосудов: редко – тромбоцитопения, васкулит.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто – помутнение зрения; частота неизвестна – офтальмомиастения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени (повышение активности трансаминаз сыворотки крови), повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, носили временный характер и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (повышение АЛТ более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности КК сыворотки крови, превышавшее норму более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие норму более чем в 10 раз.

Сообщалось о развитии побочных реакций, возникших в ходе клинических исследований: инфекции мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей

В ходе 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков, а также у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина В был в целом схож с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения аторвастатина.

В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную многоформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»); о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, безпамятность, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Сообщения в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций, данные проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, с различным периодом до начала проявления симптома (с первого дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетинговых наблюдений

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в т. ч. анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АЛТ, повышение активности КК в плазме крови.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель. Микро Лабс Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № S.155 - S.159 и N1, Промышленная зона Верна, Фаза III и Фаза IV, Верна Салкетт, In-403 722, Индия