INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AСТИН® (ASTIN)

Composición:

principio activo: atorvastatina cálcica trihidrato;

cada tableta contiene atorvastatina cálcica trihidrato equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de atorvastatina;

excipientes: celulosa microcristalina (Avicel PH 101); carbonato de calcio; lactosa monohidrato (Super tab 11 SD); croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol); hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF); polisorbato 80 (Tween 80); estearato de magnesio (VG-EP); recubrimiento filmógeno Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/hipromelosa, macrogol/PEG, dióxido de titanio (E 171), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas de 10 mg: tabletas blancas o casi blancas, recubiertas con película, de forma ovalada, con grabado «I» en un lado y «90» en el otro, aproximadamente de 9,70 mm de largo y 5,10 mm de ancho;

tabletas de 20 mg: tabletas blancas o casi blancas, recubiertas con película, de forma ovalada, con grabado «I» en un lado y «91» en el otro, aproximadamente de 12,00 mm de largo y 6,50 mm de ancho;

tabletas de 40 mg: tabletas blancas o casi blancas, recubiertas con película, de forma ovalada, con grabado «I» en un lado y «92» en el otro, aproximadamente de 15,30 mm de largo y 8,00 mm de ancho;

tabletas de 80 mg: tabletas blancas o casi blancas, recubiertas con película, de forma ovalada, con grabado «I» en un lado y «93» en el otro, aproximadamente de 19,00 mm de largo y 10,40 mm de ancho.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10A A05.

Propiedades farmacodinámicas

Atín® es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), que cataliza la transformación de la HMG-CoA en mevalonato, paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, sustancia precursora de los esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales animales, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa hepática y de la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de las LDL, reduciendo además la producción de LDL y el número de estas partículas.

La atorvastatina, al igual que algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de las LDL. La reducción del colesterol LDL se correlaciona mejor con la dosis del fármaco que con su concentración sistémica. La selección de la dosis debe realizarse individualmente según la respuesta terapéutica (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Propiedades farmacocinéticas

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzándose la concentración máxima en plasma (C_max) en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de Atín®. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo) es aproximadamente del 14 %, mientras que la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del medicamento aproximadamente un 25 % y un 9 % respectivamente, según los parámetros C_max y AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar tras la administración de Atín® con o sin alimentos. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30 % menos en C_max y AUC) que tras la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es equivalente independientemente del momento del día en que se administre el fármaco (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. El volumen de distribución medio de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una escasa penetración del fármaco en los eritrocitos. Basándose en estudios en ratas, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados orto y para hidroxilados, así como en diversos productos de oxidación beta. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos hidroxilados orto y para es equivalente a la producida por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a los metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) tiene un papel importante en el metabolismo de la atorvastatina, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática de atorvastatina en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, pero aparentemente no experimentan recirculación enterohepática. El periodo medio de semivida de eliminación de la atorvastatina en el plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semivida de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada se excreta por la orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de atorvastatina es mayor (C_max aproximadamente un 40 % más alta y AUC aproximadamente un 30 % más alta) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos cuando se ajustó alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, que incluyó datos de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo. La concentración plasmática de atorvastatina en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % más alta en C_max y un 10 % más baja en AUC). Sin embargo, no existe una diferencia clínicamente relevante en la reducción del colesterol LDL tras la administración de atorvastatina en hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática de atorvastatina ni la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), por lo que no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de la atorvastatina, ya que se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. La concentración plasmática de atorvastatina está notablemente elevada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de C_max y AUC son cuatro veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según Child-Pugh, los valores de C_max y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

& Relación según los métodos de tratamiento (administración concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros al día o más).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción del rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la toma de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de medicamentos saquinavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. Es probable que el aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas sea mayor que el observado en este estudio. Por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Características clínicas

Indicaciones

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

Para pacientes adultos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con varios factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, se indica Asten® para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con varios factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, se indica Asten® para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Para pacientes adultos con enfermedad coronaria clínicamente evidente, se indica Asten® para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos:

• como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson);
• como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson);
• para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz;
• para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos no están disponibles.

En niños:

• como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol LDL persistente ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura o
• presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones

• Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Embarazo.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina, ciclosporina o potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C, itraconazol) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Potentes inhibidores del CYP 3A4. Atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de Asten® con potentes inhibidores del CYP 3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1 e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación depende de la variabilidad del efecto sobre el CYP 3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante con potentes inhibidores del CYP 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis más bajas, tanto iniciales como máximas, de atorvastatina. También se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico del paciente (ver tabla 3).

Los inhibidores moderados del CYP 3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el efecto de la amiodarona o del verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP 3A4, por lo tanto, su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a atorvastatina. Por consiguiente, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados del CYP 3A4, se debe considerar la posibilidad de prescribir dosis máximas más bajas de atorvastatina y realizar monitoreo clínico del paciente. Asimismo, se recomienda realizar monitoreo clínico tras el inicio del tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis.

Jugo de pomelo. Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros por día).

Claritromicina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente atorvastatina 80 mg con claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe usar Asten® con precaución a dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinación de inhibidores de proteasas. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente atorvastatina con varias combinaciones de inhibidores de proteasas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, se debe evitar la administración concomitante de Asten®. En pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, Asten® debe administrarse a la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis de Asten® no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman nelfinavir, la dosis de Asten® no debe exceder los 40 mg, y también se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso de estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Itraconazol. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar concomitantemente atorvastatina 40 mg con itraconazol 200 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de Asten® excede los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Ciclosporina. Atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos. Los metabolitos de atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores del OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrarla 10 mg concomitantemente con ciclosporina 5,2 mg/kg/día en comparación con el valor correspondiente al administrar solo atorvastatina (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante de Asten® y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina 20 mg con letermovir 480 mg al día provocó un aumento del efecto de atorvastatina (relación del AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de eflujo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo tanto, aumenta el efecto de atorvastatina. La dosis de Asten® no debe exceder los 20 mg al día (ver sección «Vía de administración y dosis»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 puede variar al administrar letermovir concomitantemente con ciclosporina. No se recomienda el uso de Asten® en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o de elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

Al administrar concomitantemente glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Asten® en pacientes que toman medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir.

Al administrar concomitantemente elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis de Asten® no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 3 (ver también secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

Tabla 3

Interacciones medicamentosas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

* Aplicar en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo. Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación de Astín® con gemfibrozilo (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos. Dado que se conoce que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, Astín® debe usarse con precaución cuando se administre conjuntamente con otros fármacos fibratos (ver sección «Precauciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos en los músculos esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por lo tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Astín® (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de Astín® con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración de atorvastatina en plasma.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina. En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antácidos. La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de medicamento antiácido que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de la concentración de atorvastatina en plasma de aproximadamente un 35 %. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol. La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración individual de cada uno de estos medicamentos.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración de atorvastatina en plasma.

Inhibidores del transporte. Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas de transporte de captación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con el desarrollo de efectos adversos en el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina, el riesgo de desarrollar estos efectos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

Ácido fusídico. La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) actualmente es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron la combinación de estos medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. Con la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, las concentraciones en estado de equilibrio de digoxina en plasma aumentan (ver sección «Farmacocinética»). Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumenta los valores de AUC de noretisterona y etinilestradiol (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma Astín®.

Warfarina. Atorvastatina no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe prescribir atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (incluyendo atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos. Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

Características de uso

Músculo esquelético

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el uso de atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo más riguroso para detectar trastornos en el músculo esquelético.

La atorvastatina, al igual que otros fármacos del grupo de las estatinas, puede provocar ocasionalmente miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal. La administración concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como la ciclosporina y potentes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; y se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor muscular o debilidad y/o un aumento significativo de CK. A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, dolor a la palpación o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los signos y síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con Astin®. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse ante un aumento significativo de los niveles de CK, o ante el diagnóstico o sospecha de miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciertos fármacos indicados en la tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con Astin® y cualquiera de estos medicamentos deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, así como monitorear estrechamente a los pacientes por cualquier signo de dolor, dolor a la palpación o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste posológico creciente de cualquiera de los fármacos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre conjuntamente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la determinación periódica de CK, aunque no existe garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, la combinación de atorvastatina con colchicina debe administrarse con precaución (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (incluyendo atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con Astin® en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio del uso combinado supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, se debe controlar el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo observación estrecha para detectar cualquier signo o síntoma que pueda indicar miopatía.

El tratamiento con Astin® debe suspenderse temporal o permanentemente en pacientes con un estado agudo grave que sugiera el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, y convulsiones no controladas).

Alteración de la función hepática

Se ha demostrado que el uso de estatinas, al igual que algunos otros medicamentos hipolipemiantes, se asocia con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces por encima del límite superior del rango normal, ocurrido 2 veces o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos eventos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del fármaco, respectivamente.

Durante los estudios clínicos con atorvastatina, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción o la suspensión del tratamiento con atorvastatina, los niveles de transaminasas regresaron a los valores previos al tratamiento o a valores cercanos a ellos, sin consecuencias negativas. De 30 pacientes con elevaciones persistentes de las pruebas funcionales hepáticas, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina a dosis más bajas.

Antes de iniciar el tratamiento con Astin®, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado casos raros postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que recibieron estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Astin®, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

Astin® debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Astin® está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos en los niveles de HbA1c y de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y, teóricamente, podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Los estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce si el fármaco afecta, o cómo lo hace, al eje «glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un fármaco del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la ketoconazol, la espironolactona y la cimetidina.

Uso en pacientes con antecedentes recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)

En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria, que tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 %, en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 %, en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en ambos grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Entre 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del fármaco entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento según la experiencia clínica adicional; sin embargo, no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que los pacientes de edad avanzada (≥65 años) son más propensos a desarrollar miopatía, la atorvastatina debe administrarse con precaución.

Insuficiencia hepática

Astin® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de creatincinasa (CK) en casos de:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
• antecedentes previos de efectos tóxicos musculares por estatinas o fibratos;
• antecedentes previos de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (≥70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del fármaco en plasma es posible, especialmente por interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (véase la sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar un monitoreo clínico de los pacientes. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Determinación del nivel de CK

El nivel de CK no debe determinarse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), se debe repetir la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe suspenderse.

La conveniencia de suspender el tratamiento también debe considerarse si el aumento de CK no alcanza 5 veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la reanudación del tratamiento con atorvastatina o el inicio con una estatina alternativa, siempre que se utilice la dosis mínima posible y con un seguimiento clínico riguroso.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica rabdomiólisis (o se sospecha su desarrollo).

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática. Ejemplos incluyen potentes inhibidores del CYP3A4 o de proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir y darunavir. También aumenta el riesgo con gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario combinar atorvastatina con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. En pacientes que tomen medicamentos que aumenten la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina al mínimo. Además, cuando se usen potentes inhibidores del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico sistémico, ni dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. En pacientes que requieran tratamiento sistémico con ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de uso del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser informados de que busquen atención médica inmediata si presentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico (por ejemplo, para infecciones graves), la necesidad de administrar conjuntamente Astin® y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se han descrito casos excepcionales de EPI con el uso de ciertas estatinas (especialmente durante tratamiento prolongado). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha EPI, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

El tratamiento con fármacos modificadores de lípidos debe ser parte de un enfoque terapéutico integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de una dieta baja en grasas saturadas y colesterol, junto con otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el inicio de Astin® puede comenzar simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

No se ha estudiado la atorvastatina en condiciones en las que la alteración lipoproteica principal es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

En casos aislados, se ha notificado que las estatinas inducen de novo o exacerban miastenia grave preexistente u oftálmica (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el medicamento. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa. Este producto no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Evaluación de riesgos

Astin® está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas y no existe beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Astin® puede tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento con Astin® debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Los datos limitados publicados de estudios observacionales, metaanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para excluir un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas fetales respecto al fondo. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras el diagnóstico.

Período de lactancia

Astin® está contraindicado durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia. No se sabe si la atorvastatina se excreta en la leche materna, aunque se ha demostrado que otro fármaco de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas pueden causar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con Astin® no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada de Asten® es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción importante del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una sola dosis a cualquier hora del día y de forma independiente a la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de Asten® debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, se deben analizar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en niños de 10 a 17 años

La dosis inicial recomendada de Asten® es de 10 mg/día, siendo el rango habitual de dosis de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de Asten® en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. Asten® debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando estos métodos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada

Asten® puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. En general, la combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe prescribirse con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del colesterol LDL con atorvastatina; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas

Debe evitarse el tratamiento con Asten® en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra simultáneamente con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, Asten® debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica de Asten® debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con Asten® debe limitarse a una dosis de 40 mg. Cuando se administre atorvastatina junto con otros inhibidores de proteasas, se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de Asten® (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Niños

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta, para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

• colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
• colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y
  • antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular precoz en parientes de primer o segundo grado, o
  • presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado basándose en estudios:

• Estudio clínico controlado con placebo de 6 meses con participación de 187 niños, incluyendo niñas tras el inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina para reducir el colesterol LDL generalmente corresponden a los observados en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio controlado.

En niñas tras el inicio de la menarquia, se debe consultar sobre anticoncepción si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del tratamiento con atorvastatina en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica de atorvastatina en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosis

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Asten®. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de Asten® mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones diferentes, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no corresponder a las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica.

De acuerdo con la información de los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento en pacientes que recibieron atorvastatina, y que ocurrieron con mayor frecuencia (9,7 % y 9,5 % de los pacientes, respectivamente) que en el grupo placebo, fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y enzimas hepáticas (0,4 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causa, en pacientes que recibieron placebo en los estudios (N = 8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infecciones del tracto urinario (5,7 %).

Tabla 4

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina, y con una frecuencia mayor que en el grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes)

A las demás reacciones adversas notificadas durante los estudios controlados con placebo, pertenecen:

Trastornos generales: malestar general, fiebre;

Trastornos del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencias, hepatitis, colestasis;

Trastornos del sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular aumentada, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón);

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;

Trastornos del sistema nervioso: pesadillas intensas;

Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis;

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: urticaria;

Trastornos oculares: visión borrosa, alteración de la visión;

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos;

Trastornos del sistema urinario y reproductor: leucocituria;

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); infrecuente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000).

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea; infrecuente – mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara – neuropatía periférica; frecuencia desconocida – miastenia grave.

Trastornos del aparato gastrointestinal: frecuente – estreñimiento; infrecuente – pancreatitis, vómitos.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda; rara – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: infrecuente – astenia, dolor en el pecho, edemas periféricos, fatiga.

Trastornos del metabolismo y nutrición: infrecuente – hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos del hígado y de la vesícula biliar: muy rara – insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo: infrecuente – erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara – angioedema, dermatitis ampollosa (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente – dolor de garganta y faringe.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: rara – trombocitopenia, vasculitis.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy rara – anafilaxia.

Trastornos oculares: infrecuente – visión borrosa; frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas (aumento de la actividad de las transaminasas en suero), aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; infrecuente – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la CK en suero superior a 3 veces el límite superior de la normalidad. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron más de 10 veces el límite superior de la normalidad.

Se han notificado reacciones adversas que ocurrieron durante estudios clínicos: infecciones del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños

En un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas después del inicio de la menarquía con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años de edad), el perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg diarios como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia tras la comercialización de atorvastatina.

Durante el uso poscomercialización de atorvastatina, se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que estos informes se realizan de forma voluntaria, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización del medicamento, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluida eritema multiforme exudativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura de tendones, insuficiencia hepática con y sin desenlace letal, mareo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»); también se han notificado trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todos los estatinas. Los informes generalmente no corresponden a reacciones adversas graves, los síntomas fueron reversibles tras la suspensión del tratamiento con estatinas, con un período variable hasta la aparición de los síntomas (desde el primer día hasta varios años) y desaparición de los mismos (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Con el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como disfunción sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos prolongados.

Reacciones adversas notificadas durante la vigilancia poscomercialización

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Trastornos del aparato gastrointestinal: dolor abdominal.

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor en el pecho, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de ALT, aumento de la actividad de CK en plasma.

Notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. bajo receta médica.

Fabricante. Micro Labs Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Lote No. S.155 - S.159 y N1, Área Industrial de Verna, Fase III y Fase IV, Verna Salcette, In-403 722, India