Аспироза®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АспиРоза®

Состав:

действующие вещества: rosuvastatin, acetylsalicylic acid;

1 капсула 5 мг/100 мг содержит две таблетки:

− 1 таблетку розувастатина 5 мг (в виде розувастатина кальция 5,2 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

1 капсула 10 мг/100 мг содержит две таблетки:

− 1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде розувастатина кальция 10,4 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

1 капсула 20 мг/100 мг содержит три таблетки:

− 2 таблетки розувастатина по 10 мг каждая (в виде розувастатина кальция по 10,4 мг каждая, что в сумме составляет 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция 20,8 мг) и 1 таблетку ацетилсалициловой кислоты 100 мг;

вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатина, покрытой пленочной оболочкой: лактоза моногидрат (тип 100), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), магния оксид тяжелый, кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (тип 50);

пленочная оболочка: спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана, тальк, оксид железа желтый, лецитин (соя), оксид железа красный, камедь ксантановая, оксид железа черный;

для таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, стеариновая кислота;

капсула твердая: желатин, диоксид титана, индиготин-FD&C синий 2, оксид железа желтый.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 5 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 2; крышка: непрозрачная, темно-зеленого цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета.

Каждая капсула содержит две таблетки:

• таблетка розувастатина 5 мг: таблетка круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета;
• таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Капсулы 10 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, светло-зеленого цвета, с надписью черного цвета «RSV 10»; корпус: непрозрачный, белого цвета, с надписью черного цвета «ASA 100».

Каждая капсула содержит две таблетки:

• таблетка розувастатина 10 мг: таблетка круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета;
• таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Капсулы 20 мг/100 мг:

твердые желатиновые капсулы, размер № 0; крышка: непрозрачная, зеленого цвета, с надписью черного цвета «RSV 20»; корпус: непрозрачный, белого цвета, с надписью черного цвета «ASA 100».

Каждая капсула содержит три таблетки:

• две таблетки розувастатина суммарно 20 мг (по 10 мг каждая): таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета;
• таблетка ацетилсалициловой кислоты 100 мг: овальная двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, прочие комбинации. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота. Код АТХ C10BX05

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Лекарственное средство снижает повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Оно также уменьшает уровень апопротеина В (апоВ), ХС-не ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апопротеина А-1 (апоА-1) — соответствующие данные указаны в таблице 1.

Лекарственное средство также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не ЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-1.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(исправленное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Ацетилсалициловая кислота.

Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК) обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах (простагландина, который стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сужение сосудов). Поскольку даже небольшие дозы АСК абсорбируются, все циркулирующие тромбоциты по пути от желудочно-кишечного тракта к печени необратимо подавляются в пре-печеночных мезентериальных кровеносных сосудах.

Эффект стойкий и обычно сохраняется в течение всего 8-дневного жизненного цикла тромбоцита.

В то же время, концентрации АСК при постпеченочной циркуляции лишь незначительно ингибируют циклооксигеназу эндотелия, ответственную за синтез простациклина (простагландина, который подавляет агрегацию тромбоцитов, но обладает сосудорасширяющим действием). Это действие является временным. Функция тромбоцитов, отвечающая за гемостаз, существенно не изменяется.

После выведения АСК из крови, эндотелиальные клетки-предшественники повторно синтезируют простациклин. В результате, однократная низкая суточная доза АСК (< 100 мг/сут) подавляет тромбоксан А2 в тромбоцитах, не оказывая существенного влияния на синтез простациклина.

Фармакокинетика.

Розувастатин.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение. Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-ХС. Объём распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (около 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90 % дозы розувастатина выводится с калом в неизменённом виде (вместе с абсорбированной и неабсорбированной действующей субстанцией), остальное — с мочой. Около 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей с фармакокинетикой у взрослых добровольцев.

Раса. Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европеоидов; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью выявлено не было. У лиц с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При определённых формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Ацетилсалициловая кислота.

Всасывание. После приёма внутрь АСК быстро всасывается из проксимальной части тонкого кишечника, однако в процессе всасывания значительная часть дозы гидролизуется в стенке желудка. Пик концентрации в плазме крови наступает через 0,5–2 часа. Приём пищи снижает скорость, но не степень всасывания АСК. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит — салициловую кислоту.

Распределение. Объём распределения АСК составляет около 0,20 л/кг массы тела. Салициловая кислота связывается с белками плазмы крови на 90 % (в первую очередь с альбумином).

Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную и суставную жидкость, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Метаболизм. Салициловая кислота, образующаяся при гидролизе АСК, имеет короткий период полувыведения, составляющий примерно 15–20 минут.

Салициловая кислота далее превращается в конъюгаты глицина и глюкуроновой кислоты, а также небольшая часть окисляется до гентизиновой кислоты.

При более высоких терапевтических дозах метаболический потенциал салициловой кислоты повышается, и фармакокинетика становится нелинейной. Это увеличивает видимый период полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов.

Выведение. АСК почти полностью выводится почками в виде салициловой кислоты (около 10 %), салицилуроновой кислоты (около 75 %) и конъюгатов салицилуроновой кислоты (около 10 %). Канальцевая реабсорбция салициловой кислоты зависит от рН. Если моча щелочная, процент неизменённой салициловой кислоты в выделяемой моче может увеличиться с примерно 10 % до 80 %.

Доклинические данные.

Доклинический профиль безопасности АСК хорошо документирован. В ходе исследований на животных салицилаты вызывали повреждение почек без каких-либо других органических поражений. АСК была достаточно изучена в отношении мутагенности и канцерогенности; клинически значимых доказательств мутагенных или канцерогенных свойств не выявлено. Салицилаты оказывали эмбриотоксическое и тератогенное действие в исследованиях на различных видах животных (например, сердечные и костные мальформации, гастрошизис).

Сообщалось о случаях нарушений имплантации, эмбриотоксического и фетотоксического действия, а также влияния на способность ребёнка к обучению после пренатального воздействия салицилатов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при применении розувастатина и ацетилсалициловой кислоты в дозах, равных дозам данной комбинации.

Противопоказания.

Связанные с комбинацией действующих веществ.

• Повышенная чувствительность к розувастатину, салицилатам, другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) или к любой из вспомогательных веществ лекарственного средства.
• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Период беременности и лактации. Также противопоказано применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции.

Связанные с розувастатином:

• Активные заболевания печени, включая неясное стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы.
• Миопатия. Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
  • умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
  • наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
  • принадлежность к монголоидной расе. Пациентам монголоидной расы противопоказано применение дозы розувастатина 40 мг;
  • одновременное применение фибратов.
• Совместное лечение софосбувиром, велпатасвиром, воксилапревиром или циклоспорином.

Связанные с ацетилсалициловой кислотой:

• Астма, ринит, назальные полипы в анамнезе; противопоказано применять пациентам с мастоцитозом в анамнезе, у которых при применении ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, снижением давления, тахикардией и рвотой).
• Острая или рецидивирующая язва желудка и/или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, другие типы кровотечений, включая цереброваскулярное кровоизлияние.
• Геморрагический диатез, нарушения свертывания, такие как гемофилия и тромбоцитопения.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени.
• Застойная сердечная недостаточность тяжелой степени.
• Подагра.
• Комбинация с метотрексатом в дозировке 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Розувастатин.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печеночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение лекарственного средства АспиРоза® с препаратами, угнетающими эти транспортные белки, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 2).

Циклоспорин. В период совместного применения значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, совместное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение лекарственного средства и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы лекарственного средства с учетом ожидаемого увеличения AUC розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, гиполипидемические препараты (≥ 1 г/сут) и ниацин (никотиновая кислота) увеличивают риск миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax – на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Следовательно, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2).

При необходимости применения лекарственного средства АспиРоза® с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу лекарственного средства необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) увеличится примерно в 2 или более раз, следует начинать применение лекарственного средства АспиРоза® с дозы 5 мг/100 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу лекарственного средства АспиРоза® следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозиции, отмечаемой при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке убывания величины)

Влияние розувастатина на другие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата АспиРоза® или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или дальнейшего изменения его дозировки.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимавших розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не выяснен. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение АспиРозой® следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. также раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВС, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, эптифибатид, увеличивает риск кровотечений, как и их сочетание с гепарином и его производными (гирудин, фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами и тромболитическими препаратами. Клинические и биологические параметры гемостаза следует регулярно контролировать у пациентов, которым планируется тромболитическая терапия.

Противопоказанные комбинации.

При применении АСК с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и более повышается гематологическая токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы) (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, которые не рекомендуются.

• Урикозурические средства (например, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): в связи со снижением эффективности вследствие конкурентного действия на выведение мочевой кислоты через почечные канальцы одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами не рекомендуется.
• При одновременном применении с АСК происходит повышение уровней фенитоина и валпроата в плазме крови. При одновременном применении с валпроевой кислотой АСК вытесняет её из связи с белками плазмы, снижая метаболизм последней. В результате этого плазменные уровни валпроата повышаются, что приводит к увеличению частоты побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.
• Могут развиваться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечений вследствие синергического действия.
• При одновременном применении с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.
• При одновременном применении с АСК антидиабетических средств (например, инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня сахара в крови.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

• Диуретики в комбинации с высокими дозами АСК: снижение действия диуретиков. Существует риск острой почечной недостаточности вследствие уменьшения скорости клубочковой фильтрации, как следствие снижения синтеза простагландинов в почках. Снижение эффективности может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия) или петлевыми диуретиками (например, фуросемидом). В начале лечения пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует контролировать функцию почек.
• Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатами после прекращения терапии глюкокортикостероидами.
• Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: совместное применение метотрексата и АСК повышает гематологическую токсичность метотрексата за счёт уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой. В течение первых недель применения комбинированной терапии следует контролировать еженедельный анализ крови. Необходим тщательный мониторинг даже при незначительной почечной дисфункции, а также у пациентов пожилого возраста.
• Гепарин: у пациентов, одновременно принимающих АСК и гепарин в терапевтических дозах, а также у пациентов пожилого возраста повышается риск кровотечений. При совместном применении следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или время кровотечения.

Комбинации, по поводу которых имеются предостережения.

• Другие антикоагулянты (производные кумарина, профилактические дозы гепарина), другие антиагреганты и другие тромболитические препараты: повышенный риск кровотечений.
• НПВС: повышенный риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, возникновения кровотечений и удлинения времени кровотечения.
• Одновременное применение с НПВС, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).
• Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их приёме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.
• Антациды могут увеличивать выведение АСК почками, делая мочу щелочной.
• Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, удлинение времени кровотечения.
• Антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ и β-блокаторы): при одновременном применении АспиРозы® и указанных лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.
• Усиление действия барбитуратов, лития, сульфаниламидов и трийодтиронина.
• Удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина.

Особенности применения.

Розувастатин.

Влияние на почки.

Протеинурия, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев носила временный или прерывистый характер. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота возникновения серьезных побочных явлений со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях была выше при применении дозы розувастатина 40 мг. В таких случаях следует регулярно проверять функцию почек у пациента.

Миастения гравис.

В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При ухудшении симптомов следует прекратить прием препарата АспіРоза®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, например: миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин, особенно в дозах более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поскольку существует возможность фармакодинамического взаимодействия, такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, выше при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК).

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)), необходимо повторить анализ через 5–7 дней. Если результат повторного анализа подтверждает, что исходное значение КФК превышает ВГН более чем в 5 раз, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения.

АспіРозу®, как и другие средства, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов риск, связанный с лечением, следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КФК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КФК к норме можно возобновить терапию препаратом АсіпРоза® или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной эффективной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без указанных симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротической миопатии являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

Нет доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру комбинации розувастатина и сопутствующих лекарственных средств. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять препарат АспіРозу® в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

АспіРозу® не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение АспіРози® и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

АспіРозу® не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможностью развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, крупное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень.

Как и другие продукты, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, АспіРозу® следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота возникновения серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышение уровня трансаминаз печени) выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом АспіРоза®.

Редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если другие причины не выявлены, возобновлять лечение АспіРозою® не следует.

Расовая принадлежность.

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Протипоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата АспіРоза® у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза АспіРози® не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких.

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать гипергликемию, требующую лечения. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было. В исследованиях у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК > 10 от ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Не применять препарат детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Дети»).

Ацетилсалициловая кислота.

Одновременное применение препарата АспіРоза® и антикоагулянтов или других препаратов, изменяющих гемостаз (например, варфарин, тромболитические и антиагрегантные средства, противовоспалительные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), не рекомендуется, если нет острой необходимости, поскольку они увеличивают риск кровотечения. Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, показан частый контроль МНО. Следует предупредить пациентов о необходимости внимательно следить за признаками кровотечения, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Повышенная чувствительность к анальгетикам, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также аллергия на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница), астмой, поллинозом, отеком слизистой носа (полипы носовой полости) или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.

Пациентам с артериальной гипертензией, язвами желудка и кишечника в анамнезе, а также хронической или рецидивирующей язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе; при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидиве; при одновременном применении препаратов, которые увеличивают риск развития язв (такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка и кровотечение).

Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.

Пациенты пожилого возраста в группе риска неблагоприятных эффектов НПВС, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут быть летальными. Если требуется длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.

Следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (противопоказание при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.

При нарушении у пациента функции почек или нарушении сердечно-сосудистого кровообращения (например, патология сосудов почек, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, большие операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Не рекомендуется одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами, такими как бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон.

Препарат не рекомендуется применять во время меноррагии — это может усилить менструальное кровотечение.

При хирургических операциях (включая стоматологические) применение препаратов, содержащих АСК, увеличивает вероятность появления/усиления кровотечения, что обусловлено подавлением агрегации тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, которую определяют для каждого конкретного случая, но обычно это неделя.

АСК может способствовать возникновению синдрома Рея у детей. Синдром Рея — это очень редкое заболевание, которое поражает мозг и печень и может привести к летальному исходу. Не применять препарат детям (в возрасте до 18 лет).

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК кислота может вызывать гемолиз или гемолитическую анемию. Факторы увеличения риска гемолиза включают высокие дозы препарата, лихорадку и острый инфекционный процесс.

Прием алкоголя одновременно с АСК увеличивает риск поражения желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны знать о риске повреждения желудочно-кишечного тракта и кровотечения при приеме розувастатина с АСК одновременно с алкоголем, особенно если алкоголь употребляется длительное время или в больших количествах.

При одновременном применении НПВС, таких как ибупрофен или напроксен, требуется осторожность, поскольку НПВС могут уменьшить ингибиторное действие АСК на агрегацию тромбоцитов.

О случаях возникновения серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, редко сообщалось в связи с применением АСК. Следует прекратить применение препарата при появлении любых клинических симптомов реакций гиперчувствительности, включая сыпь на коже и слизистых оболочках.

В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к приступу подагры у предрасположенных к ней пациентов.

Риск гипогликемического эффекта с сульфонилмочевинами и инсулинами может усиливаться при применении АСК в избыточных дозах.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан к применению в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Беременность.

Розувастатин.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина значительно влияют на развитие плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены.

Ацетилсалициловая кислота.

Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности.

Исследования на животных показали, что применение ингибиторов простагландинов приводит к повышению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Кроме того, повышенная частота тяжелых пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки, наблюдалась у животных, получавших ингибиторы простагландинов во время органогенеза.

Все ингибиторы синтеза простагландинов могут:

влиять на плод через:

• сердечно-легочную токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек с возможным последующим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом;

влиять на женщину и плод через:

• удлинение времени кровотечения, антиагрегантное действие, которое может возникнуть даже при применении очень низких доз;
• подавление сокращений матки и кровотечение у беременной и удлинение продолжительности родов.

В связи с вышеизложенным ацетилсалициловая кислота противопоказана во время беременности.

Кормление грудью.

Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет.

Салицилаты проникают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке эквивалентны или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота не влияет на способность управления автотранспортом и другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управления автомобилем и работой с другими механизмами не проводились. Однако, с учетом фармакодинамических свойств препарата, маловероятно, что АспіРоза® будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза лекарственного средства АспіРоза® — 1 капсула в день. Лекарственное средство можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует запивать большим количеством жидкости; их нельзя дробить, делить или разжёвывать.

Фиксированная комбинированная доза препарата не подходит для начальной терапии.

Перед переходом на фиксированную комбинацию состояние пациента должно контролироваться стабильными дозами монокомпонентных препаратов, применяемых одновременно.

Дозировка АспіРозы**®** должна быть идентична дозам розувастатина и АСК, которые применялись в виде монокомпонентных препаратов на момент перехода.

Если по любой причине требуется коррекция дозы любого из активных веществ комбинации (например, недавно диагностированное заболевание, связанное с лечением, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует вновь применять отдельные компоненты для установления дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться и в течение всего лечения.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Применение АспіРозы**®** пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Применение АспіРозы**®** пациентам с тяжёлыми нарушениями функции или активными заболеваниями печени противопоказано.

Не наблюдалось повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с оценкой по шкале Чайлда–Пью 7 или менее баллов. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразно оценить функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам с оценкой более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отсутствует.

Раса.

У пациентов азиатского происхождения наблюдалось повышенное системное воздействие розувастатина.

Генетический полиморфизм.

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с такими типами полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства АспіРоза®.

Сопутствующее применение.

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в частности, рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию препаратом. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с АспіРозой® невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства АспіРоза® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Более высокие дозы АСК снижают положительный эффект розувастатина, поэтому следует избегать дополнительных доз АСК.

Дети.

Безопасность и эффективность применения комбинации розувастатина/АСК у детей (в возрасте до 18 лет) не установлена.

Не применять лекарственное средство детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Розувастатин.

На сегодняшний день опыт лечения передозировки розувастатина ограничен; специфического лечения нет, терапия симптоматическая.

Необходимо контролировать функции печени и уровни КФК. Гемодиализ неэффективен.

Ацетилсалициловая кислота.

Передозировка маловероятна из-за низкого содержания АСК в АспіРозе**®**. Однако интоксикация (случайная передозировка) у совсем маленьких детей или терапевтическая передозировка у пожилых людей при умеренной интоксикации может проявляться следующим образом: головокружение, головная боль, шум в ушах и нарушение слуха, спутанность сознания и желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота и боль в желудке).

Тяжёлая интоксикация АСК может быть угрожающей для жизни: возникают серьёзные нарушения кислотно-щелочного баланса и гипервентиляция, которые приводят к респираторному алкалозу. Дыхательный ацидоз возникает вследствие угнетения дыхательного центра, кроме этого метаболический ацидоз возникает в результате присутствия салицилатов в крови.

Также могут наблюдаться следующие проявления: гипертермия, повышенное потоотделение, возможное обезвоживание, беспокойство, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания.

Симптомы хронического отравления салицилатами неспецифичны (например, тиннит, головная боль, раздражительность, усиленное потоотделение, гипервентиляция) и поэтому могут остаться без внимания.

Симптомы тяжёлого отравления могут развиваться остро или медленно, например, в течение 12–24 часов после приёма. После перорального приёма дозы АСК до 150 мг/кг массы тела возможен развёртывание интоксикации средней степени, а при приёме дозы > 300 мг/кг массы тела — тяжёлой степени.

Абсорбция АСК может замедляться вследствие задержки опорожнения желудка или образования конкрементов в желудке.

Тяжесть состояния нельзя оценивать только на основании концентрации салицилатов в плазме. Необходимо проводить газовый анализ артериальной крови (ГААК), поскольку терапия основывается не на уровнях салицилатов в крови, а на клинических симптомах и ГААК.

Лечение.

Из-за угрожающих для жизни состояний при тяжёлой интоксикации следует немедленно принять все необходимые меры предосторожности: немедленная госпитализация, профилактика или снижение ресорбции путём приёма соответствующих доз активированного угля в течение первых 4 часов (10-кратная доза активированного угля по отношению к массе АСК); при тяжёлой интоксикации — промывание желудка или гастроскопическое удаление таблеток.

Адекватный контроль и коррекция электролитов. Применение глюкозы, бикарбоната натрия на ранних стадиях для коррекции ацидоза и ускорения выведения (pH мочи > 8), улучшения диуреза, охлаждение при гипертермии, бензодиазепины при судорогах.

Возможен гемодиализ при тяжёлой интоксикации (выведение АСК).

Описаны случаи декомпенсации, приводившие к летальному исходу после интубации. Поэтому, если возможно, интубацию следует проводить после начала алкализации, минимизировать время апноэ и обеспечивать поддержание гипервентиляции.

Побочные реакции.

Все побочные реакции приведены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные реакции, связанные с розувастатином:

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: офтальмоплегия.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто: сахарный диабет¹.

Со стороны психики: частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение; очень редко: полинейропатия, нарушение памяти; частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения gravis.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор, тошнота, боль в животе; редко: панкреатит; частота неизвестна: диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко: желтуха, гепатит^4,5.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: миалгия; редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз⁵, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко: артралгия; частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия³.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко: гематурия^2,5.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения: часто: астения; частота неизвестна: отек.

Побочные реакции, связанные с ацетилсалициловой кислотой:

У пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при применении АСК наблюдались гемолиз и гемолитическая анемия.

В связи с антиагрегантным действием АСК повышается риск кровотечений. Отмечались кровотечения, такие как периоперационные кровотечения, гематомы, носовые кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровотечения из десен.

Редко или очень редко наблюдались серьезные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при одновременном применении антикоагулянтов, что в отдельных случаях может угрожать жизни.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: удлинение времени кровотечения; редко: тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, железодефицитная анемия⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто: астма; редко: реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные/экзематозные кожные реакции, крапивница, ринит, заложенность носа, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления до состояния шока; очень редко: тяжелые кожные реакции, включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз⁸.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень редко: гипогликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия; частота неизвестна: приступы подагры.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко: шум в ушах, нарушение слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: ринит, одышка; редко: бронхоспазм, приступы астмы.

Со стороны нервной системы: редко: головная боль, головокружение, спутанность сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: микрокровотечения⁶ (70 %), желудочные симптомы (изжога, тошнота, рвота, боль в животе), диарея; нечасто: диспепсия, воспаление в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения⁶, желудочно-кишечные язвы, которые в очень редких случаях могут привести к перфорации⁷.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: печеночная дисфункция; очень редко: повышение уровня трансаминаз, синдром Рея.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: нарушение функции почек; сообщалось о развитии острой почечной недостаточности.

Со стороны органов зрения: редко: нарушение зрения.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

² Протеинурия, выявленная при анализе тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались менее чем у 1 % пациентов периодически при применении розувастатина в дозах 10 и 20 мг и у приблизительно 3 % — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее была низкой.

³ Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, но чаще при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и преходящим. Если уровни КФК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

⁴ Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и преходящим.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

⁵ Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении дозы розувастатина 40 мг.

⁶ Кровотечения могут привести к острой и хронической постгеморрагической анемии/железодефицитной анемии (вследствие так называемой скрытой микрокровоточивости) с соответствующими лабораторными проявлениями и клиническими симптомами, такими как астения, бледность кожных покровов, гипоперфузия.

Железодефицитная анемия вследствие скрытой желудочно-кишечной потери крови может возникнуть после длительного приема 100 мг АСК.

⁷ Желудочно-кишечные расстройства, такие как общие проявления и симптомы диспепсии, боль в эпигастральной области и абдоминальная боль; в отдельных случаях — воспаление желудочно-кишечного тракта, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, которые могут в редких случаях вызвать желудочно-кишечные геморрагии и перфорации с соответствующими лабораторными показателями и клиническими проявлениями.

⁸ Реакции повышенной чувствительности с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями включают астматическое состояние, кожные реакции легкой или средней степени, а также со стороны респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая такие симптомы, как сыпь, отек, зуд, сердечно-дыхательная недостаточность и очень редко — тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Производитель. Адамед Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95–200, Польша.