Asproza®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale Asproza®

Composizione:

Principi attivi: rosuvastatina, acido acetilsalicilico;

1 capsula da 5 mg/100 mg contiene due compresse:

− 1 compressa di rosuvastatina 5 mg (come rosuvastatina calcio 5,2 mg) e 1 compressa di acido acetilsalicilico 100 mg;

1 capsula da 10 mg/100 mg contiene due compresse:

− 1 compressa di rosuvastatina 10 mg (come rosuvastatina calcio 10,4 mg) e 1 compressa di acido acetilsalicilico 100 mg;

1 capsula da 20 mg/100 mg contiene tre compresse:

− 2 compresse di rosuvastatina da 10 mg ciascuna (come rosuvastatina calcio 10,4 mg ciascuna, per un totale di 20 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcio 20,8 mg) e 1 compressa di acido acetilsalicilico 100 mg;

Eccipienti:

Per la compressa rivestita con film di rosuvastatina: lattosio monoidrato (tipo 100), cellulosa microcristallina (tipo 102), cellulosa microcristallina (tipo 112), ossido di magnesio pesante, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio (tipo 50);

Rivestimento film: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio, talco, ossido di ferro giallo, lecitina (soia), ossido di ferro rosso, gomma xantana, ossido di ferro nero;

Per la compressa di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina (tipo 102), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, acido stearico;

Capsula rigida: gelatina, biossido di titanio, indigotina-FD&C blu 2, ossido di ferro giallo.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Capsule da 5 mg/100 mg:

capsule rigide in gelatina, dimensione № 2; cappuccio: opaco, colore verde scuro; corpo: opaco, colore bianco.

Ogni capsula contiene due compresse:

compressa di rosuvastatina 5 mg: compressa di forma rotonda, biconvessa, rivestita con rivestimento film di colore marrone;
compressa di acido acetilsalicilico 100 mg: compressa ovale biconvessa, di colore bianco o quasi bianco.

Capsule da 10 mg/100 mg:

capsule rigide in gelatina, dimensione № 1; cappuccio: opaco, colore verde chiaro, con scritta nera «RSV 10»; corpo: opaco, colore bianco, con scritta nera «ASA 100».

Ogni capsula contiene due compresse:

compressa di rosuvastatina 10 mg: compressa di forma rotonda, biconvessa, rivestita con rivestimento film di colore marrone;
compressa di acido acetilsalicilico 100 mg: compressa ovale biconvessa, di colore bianco o quasi bianco.

Capsule da 20 mg/100 mg:

capsule rigide in gelatina, dimensione № 0; cappuccio: opaco, colore verde, con scritta nera «RSV 20»; corpo: opaco, colore bianco, con scritta nera «ASA 100».

Ogni capsula contiene tre compresse:

due compresse di rosuvastatina per un totale di 20 mg (10 mg ciascuna): compresse di forma rotonda, biconvesse, rivestite con rivestimento film di colore marrone;
compressa di acido acetilsalicilico 100 mg: compressa ovale biconvessa, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre combinazioni. Rosuvastatina e acido acetilsalicilico. Codice ATC C10BX05

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutammico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a very bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Il medicinale riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi (TG) e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (apoB), C-non-HDL, C-VLDL, TG-VLDL e aumenta il livello di apolipoproteina A-I (apoA-I); i dati pertinenti sono riportati nella tabella 1.

Il medicinale riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e il rapporto apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	Col-CVLP	Colesterol totale	Col-HDL	TG	Col-non HDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	7	5	3	3	7	3	0
5	17	45	33	13	35	44	38	4
10	17	52	36	14	10	48	42	4
20	17	55	40	8	23	51	46	5
40	18	63	46	10	28	60	54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Acido acetilsalicilico.

L'effetto antitrombotico dell'acido acetilsalicilico (AAS) è determinato dall'inibizione della sintesi del trombossano A2 nelle piastrine (un prostaglandina che stimola l'aggregazione piastrinica e provoca la costrizione dei vasi). Poiché anche piccole dosi di AAS vengono assorbite, tutte le piastrine circolanti vengono irreversibilmente inibite lungo il percorso dal tratto gastrointestinale al fegato, nei vasi sanguigni mesenterici pre-epatici.

L'effetto è stabile e generalmente persiste per tutta la durata di vita delle piastrine, pari a 8 giorni.

Al contempo, durante la circolazione post-epatica, le concentrazioni di AAS inibiscono solo in modo trascurabile la cicloossigenasi dell'endotelio, responsabile della sintesi del prostaciclina (una prostaglandina che inibisce l'aggregazione piastrinica ma ha un effetto vasodilatatore). Questa azione è temporanea. La funzione piastrinica legata all'emostasi non subisce significative alterazioni.

Dopo l'eliminazione dell'AAS dal sangue, le cellule endoteliali progenitrici sintetizzano nuovamente il prostaciclina. Di conseguenza, una singola dose giornaliera bassa di AAS (< 100 mg/giorno) inibisce il trombossano A2 nelle piastrine senza influire in modo significativo sulla sintesi del prostaciclina.

Farmacocinetica.

Rosuvastatina.

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 litri. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo. La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9, mentre un ruolo minore è svolto dai CYP2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (somma della frazione assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5% della dose viene escreta in forma inalterata nelle urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore medio geometrico della clearance plasmatica del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione del 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità. L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione giornaliera ripetuta, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari.

Età e sesso. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella osservata in volontari adulti.

Razza. Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afrodiscendenti.

Funzionalità renale. In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetilato nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei soggetti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilato erano 9 volte superiori rispetto a quelli dei volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% più elevate rispetto ai volontari sani.

Funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio pari a 7 o meno secondo la scala di Child-Pugh. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico. Il trasporto degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Acido acetilsalicilico.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'AAS viene rapidamente assorbito dalla parte prossimale dell'intestino tenue, tuttavia durante il processo di assorbimento una parte significativa della dose viene idrolizzata nella parete gastrica. Il picco di concentrazione nel plasma si raggiunge entro 0,5–2 ore. L'assunzione di cibo riduce la velocità, ma non il grado di assorbimento dell'AAS. Durante e dopo l'assorbimento, l'AAS viene trasformato nel suo principale metabolita attivo, l'acido salicilico.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'AAS è di circa 0,20 l/kg di peso corporeo. L'acido salicilico è legato alle proteine plasmatiche per il 90% (principalmente all'albumina).

L'acido salicilico penetra lentamente nel liquido sinoviale e articolare, attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno.

Metabolismo. L'acido salicilico, formato dall'idrolisi dell'AAS, ha una breve emivita di circa 15–20 minuti.

L'acido salicilico viene ulteriormente trasformato in coniugati con glicina e acido glucuronico, e una piccola parte viene ossidata ad acido gentisico.

Con dosi terapeutiche più elevate, il potenziale metabolico dell'acido salicilico aumenta e la farmacocinetica diventa non lineare. Ciò aumenta l'emivita apparente dell'acido salicilico da alcune ore fino a circa 24 ore.

Eliminazione. L'AAS viene quasi completamente eliminata dai reni sotto forma di acido salicilico (circa il 10%), acido salicilurico (circa il 75%) e coniugati dell'acido salicilurico (circa il 10%). La riassorzione tubulare dell'acido salicilico dipende dal pH. Se l'urina è alcalina, la percentuale di acido salicilico non modificato nell'urina escreta può aumentare da circa il 10% a circa l'80%.

Dati preclinici.

Il profilo di sicurezza preclinico dell'AAS è ben documentato. Negli studi sugli animali, i salicilati hanno causato danni renali senza altre lesioni organiche. L'AAS è stata sufficientemente studiata per quanto riguarda mutagenicità e cancerogenicità; non sono state riscontrate evidenze rilevanti di proprietà mutagene o cancerogene. I salicilati hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni negli studi su diverse specie animali (ad esempio malformazioni cardiache e scheletriche, gastroschisi).

Sono stati riportati casi di disturbi dell'impianto, effetti embriotossici e fetotossici e alterazioni delle capacità di apprendimento nei bambini dopo esposizione prenatale ai salicilati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per la prevenzione secondaria delle complicanze cardiovascolari negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con l’uso di rosuvastatina e acido acetilsalicilico alle dosi corrispondenti a quelle della presente combinazione.

Controindicazioni.

Legate alla combinazione di principi attivi.

Ipersensibilità alla rosuvastatina, ai salicilati, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Gravidanza e allattamento. È inoltre controindicato nell’uso in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

Legate alla rosuvastatina:

Malattie epatiche attive, inclusi aumenti persistenti di origine sconosciuta dei livelli sierici delle transaminasi e qualsiasi aumento dei livelli delle transaminasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
Mialgia. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:
- compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CC) < 60 ml/min);
- ipotiroidismo;
- anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
- anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
- abuso di alcol;
- situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
- appartenenza alla razza mongoloide. Nei pazienti di razza mongoloide è controindicata la dose da 40 mg di rosuvastatina;
- trattamento concomitante con fibrati.
Trattamento concomitante con sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir o ciclosporina.

Legate all’acido acetilsalicilico:

Asma, rinite, polipi nasali in anamnesi; è controindicato nei pazienti con mastocitosi in anamnesi, nei quali l’acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate, ipotensione, tachicardia e vomito).
Ulcera peptica acuta o recidivante e/o emorragia gastrointestinale in anamnesi, altri tipi di emorragia, inclusa emorragia cerebrovascolare.
Diatesi emorragica, alterazioni della coagulazione, come emofilia e trombocitopenia.
Insufficienza epatica grave.
Insufficienza cardiaca congestizia grave.
Gotta.
Combinazione con metotrexato in dosi di 15 mg/settimana o superiori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Rosuvastatina.

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici. La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, in particolare del trasportatore epatico OATP1B1 e del trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante del medicinale Asproza® con farmaci che inibiscono queste proteine trasportatrici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», tabella 2).

Ciclosporina. Durante il trattamento concomitante, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). Il medicinale è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»). L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi. Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’AUC della rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante del medicinale con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose, considerando l’aumento atteso dell’AUC della rosuvastatina (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di circa 2 volte dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non è prevista un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati, farmaci ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) e la niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg di rosuvastatina è controindicata durante il trattamento concomitante con fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose da 5 mg.

Ezetimibe. L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiacidi. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450. Studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni farmacocinetiche dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2).

Qualora fosse necessario assumere il medicinale Asproza® con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose del medicinale deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell’esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore, si raccomanda di iniziare il trattamento con Asproza® alla dose di 5 mg/100 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di Asproza® deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, in combinazione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in combinazione con ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità)

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg – 100 mg – 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Eltopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0,3 mg, per 7 giorni	40 mg, per 7 giorni	↔
Silimarina 140 mg tre volte al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrate 67 mg tre volte al giorno, per 7 giorni	10 mg, per 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg una volta al giorno, per 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Chetoconazolo 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg una volta al giorno, per 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %
Baikalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %
* I dati riportati come variazione in x volte rappresentano il rapporto tra l’assunzione di rosuvastatina in associazione e quella singola. I dati espressi come percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con rosuvastatina assunta singolarmente. L’aumento è indicato con ↑, l’assenza di variazione con ↔, la riduzione con ↓. ** Sono stati condotti diversi studi sull’interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Interazione di rosuvastatina con altri medicinali.

Antagonisti della vitamina K. Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con il medicinale Asproza® o con l’aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’interruzione del trattamento con il medicinale o la riduzione della sua dose può portare a una riduzione dell’INR. In tali casi si raccomanda un adeguato monitoraggio dell’INR sia all’inizio della terapia con rosuvastatina, sia dopo l’interruzione o ulteriori modifiche della sua posologia.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS). L’assunzione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei medicinali in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS, pertanto non si può escludere un effetto analogo. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata da donne nei trial clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali.

Digossina. Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un’interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con Asproza® deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).

Acido acetilsalicilico.

L’uso di diversi inibitori dell’aggregazione piastrinica, come ASA, FANS, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, aumenta il rischio di emorragia, così come la loro combinazione con eparina e suoi derivati (hirudina, fondaparinux), anticoagulanti orali e farmaci trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere monitorati regolarmente nei pazienti per i quali è prevista una terapia trombolitica.

Combinazioni controindicate.

L’associazione di ASA con metotrexato in dosi di 15 mg/settimana o superiori aumenta la tossicità ematologica del metotrexato (a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato da parte degli agenti antiinfiammatori e del rilascio del metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche causato dai salicilati) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate.

Farmaci uricosurici (ad esempio, benzbromarone, probenecid, sulfipirazone): l’associazione di ASA con farmaci uricosurici non è raccomandata a causa della riduzione dell’efficacia dovuta all’azione competitiva sull’escrezione urinaria dell’acido urico attraverso i tubuli renali.
L’assunzione contemporanea con ASA determina un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina e valproato. Quando assunto contemporaneamente a acido valproico, ASA ne disloca il legame con le proteine plasmatiche, riducendone il metabolismo. Di conseguenza, i livelli plasmatici di valproato aumentano, portando a un incremento della frequenza di reazioni avverse con manifestazioni di intossicazione, come tremore, nistagmo, atassia e alterazioni della personalità.
Possono verificarsi interazioni farmacodinamiche tra inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e ASA, aumentando il rischio di emorragia a causa di un effetto sinergico.
L’assunzione contemporanea con ASA determina un aumento della concentrazione plasmatica di digossina a causa della riduzione dell’escrezione renale.
L’assunzione contemporanea con ASA di farmaci antidiabetici (ad esempio insulina, sulfoniluree) può determinare una riduzione del livello di glucosio nel sangue.

Combinazioni da usare con cautela.

Diuretici in combinazione con alte dosi di ASA: riduzione dell’effetto dei diuretici. Esiste il rischio di insufficienza renale acuta a causa della riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, conseguente alla riduzione della sintesi di prostaglandine renali. La riduzione dell’efficacia può essere causata da antagonisti dell’aldosterone (spironolattone e canrenoato di potassio) o da diuretici dell’ansa (ad esempio, furosemide). All’inizio del trattamento, i pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi; la funzionalità renale deve essere monitorata.
Corticosteroidi sistemici: aumento del rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie. Riduzione dei livelli plasmatici di salicilati durante la terapia con corticosteroidi e rischio di sovradosaggio di salicilati dopo l’interruzione della terapia con glucocorticosteroidi.
Metotrexato in dosi inferiori a 15 mg/settimana: l’assunzione concomitante di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato da parte dell’acido acetilsalicilico. Durante le prime settimane di terapia combinata, è necessario monitorare settimanalmente l’emocromo. È necessario un attento monitoraggio anche in caso di lieve disfunzione renale e nei pazienti anziani.
Eparina: nei pazienti che assumono contemporaneamente ASA ed eparina in dosi terapeutiche, nonché nei pazienti anziani, aumenta il rischio di emorragia. Nell’uso concomitante, è necessario monitorare attentamente il rapporto normalizzato internazionale (INR), il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e/o il tempo di sanguinamento.

Combinazioni con avvertenze.

Altri anticoagulanti (derivati della cumarina, dosi profilattiche di eparina), altri antiaggreganti e altri farmaci trombolitici: aumento del rischio di emorragia.
FANS: aumento del rischio di danni alla mucosa gastrointestinale, emorragia e prolungamento del tempo di sanguinamento.
L’assunzione contemporanea con FANS, come ibuprofene o naprossene, può ridurre l’inibizione irreversibile delle piastrine indotta dall’acido acetilsalicilico. L’importanza clinica di questa interazione è sconosciuta. Il trattamento con ibuprofene o naprossene in pazienti a rischio di malattie cardiovascolari può limitare l’effetto cardioprotettivo dell’ASA (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali»).
Metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica in caso di assunzione contemporanea. Pertanto, il metamizolo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono dosi basse di acido acetilsalicilico per finalità cardioprotettive.
Antiacidi possono aumentare l’escrezione renale di ASA, rendendo le urine alcaline.
Alcol: aumento del rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragie, prolungamento del tempo di sanguinamento.
Farmaci antipertensivi (inibitori dell’ACE e beta-bloccanti): nell’assunzione concomitante di Asproza® e di questi medicinali, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa del paziente e l’eventuale aggiustamento della dose.
Potenziamento dell’effetto di barbiturici, litio, sulfamidici e triiodotironina.
Prolungamento del periodo di emivita plasmatica di penicillina.

Caratteristiche dell'uso.

Rosuvastatina.

Effetto sui reni.

Proteinuria, rilevata con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di eventi avversi gravi a carico dei reni negli studi post-marketing è risultata maggiore con l'uso della dose di rosuvastatina da 40 mg. In tali casi, la funzionalità renale del paziente deve essere controllata regolarmente.

Miastenia grave.

In singoli casi è stato riportato che le statine possano indurre una miastenia grave de novo o aggravare una miastenia preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con il medicinale Asproza® deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con il ripetuto utilizzo dello stesso o di un altro statina.

Effetto sul muscolo scheletrico.

Sono stati osservati disturbi a carico del sistema muscolo-scheletrico, ad esempio mialgia, miopatia, raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina, specialmente a dosi superiori a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati osservati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Poiché esiste la possibilità di un'interazione farmacodinamica, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina è maggiore con la dose da 40 mg.

Determinazione della creatinfosfocinasi (CK).

Il livello di CK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma, LSN), deve essere effettuato un test di controllo entro 5-7 giorni. Se il risultato del test di controllo conferma che il valore basale di CK è superiore a 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima dell'inizio del trattamento.

Asproza®, come altri medicinali contenenti inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, il trattamento con Asproza® o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose efficace più bassa e sotto stretto monitoraggio può essere ripreso. Il controllo regolare dei livelli di CK in pazienti senza sintomi indicati non è necessario. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche della miopatia necrotizzante mediata da immunologia includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente dei livelli di CK nel siero anche dopo l'interruzione delle statine.

Non ci sono prove di un effetto aumentato sul muscolo scheletrico della combinazione di rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, agenti antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale Asproza® con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo ottenuto con l'uso del medicinale in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di rosuvastatina da 40 mg è controindicata con l'uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Asproza® non deve essere usato in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale per la vita, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano la combinazione di acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se avvertono sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. Il trattamento con statine può essere ripreso sette giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una prolungata azione sistemica di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'uso concomitante di Asproza® e acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.

Asproza® non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Effetto sul fegato.

Come con altri prodotti contenenti inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Asproza® deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattie epatiche. Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di eventi epatici gravi (soprattutto aumento dei livelli di transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di rosuvastatina da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Asproza®.

Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica letali o non letali in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina. Se durante il trattamento con rosuvastatina si sviluppa un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto. Se non vengono identificate altre cause, il trattamento con Asproza® non deve essere ripreso.

Appartenenza razziale.

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi.

Un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con il medicinale Asproza® in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose del medicinale in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Asproza® non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale.

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito.

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di sviluppare diabete mellito possono causare iperglicemia che richiede trattamento. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine, e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere assicurato un controllo clinico e biochimico conforme alle raccomandazioni vigenti. Nello studio JUPITER, la frequenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini. La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale. Negli studi condotti su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non somministrare il medicinale ai bambini (di età inferiore a 18 anni) (vedi sezione «Bambini»).

Acido acetilsalicilico.

L'uso concomitante del medicinale Asproza® con anticoagulanti o altri farmaci che alterano l'emeostasi (ad esempio warfarin, trombolitici e agenti antiaggreganti, farmaci antinfiammatori e inibitori selettivi del reuptake della serotonina) non è raccomandato se non strettamente necessario, poiché aumentano il rischio di emorragia. Se l'uso concomitante di questi farmaci non può essere evitato, è indicato un controllo frequente dell'INR. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di prestare attenzione ai segni di emorragia, specialmente a livello gastrointestinale.

Ipersensibilità ad analgesici, antinfiammatori, farmaci antireumatici, nonché allergia ad altre sostanze. È inoltre necessario monitorare attentamente i pazienti con reazioni allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito o orticaria), asma, rinite allergica, edema della mucosa nasale (polipi nasali) o malattie respiratorie croniche in anamnesi.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, ulcere gastrointestinali in anamnesi, ulcera peptica cronica o ricorrente o emorragie gastrointestinali in anamnesi; in presenza di sintomi di dispepsia gastrica o duodenale cronica o recidivante; con l'uso concomitante di farmaci che aumentano il rischio di sviluppare ulcere (come corticosteroidi orali, inibitori selettivi del reuptake della serotonina e deferazirox), si deve evitare l'uso di ASA (che può causare irritazione della mucosa gastrica ed emorragia).

I pazienti devono informare il medico di qualsiasi sintomo insolito di emorragia. In caso di emorragia gastrointestinale o ulcere, il trattamento deve essere interrotto.

I pazienti anziani sono a rischio di effetti avversi indesiderati da FANS, inclusi ASA, in particolare emorragia e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali. Se è necessaria una terapia prolungata, i pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari.

Deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (controindicato in forma grave), poiché ASA è principalmente metabolizzato dal fegato. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti regolarmente nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

In caso di alterazione della funzionalità renale o del circolo cardiovascolare (ad esempio patologia vascolare renale, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, grandi interventi chirurgici, setticemia o significative perdite ematiche) è necessaria cautela nel trattamento, poiché ASA aumenta anche il rischio di alterazione della funzionalità renale e di insufficienza renale acuta.

Non è raccomandato l'uso concomitante di ASA con farmaci uricosurici come benzbromarone, probenecid, sulfipirazone.

Il medicinale non è raccomandato durante la menorragia – può aggravare il sanguinamento mestruale.

Durante interventi chirurgici (inclusi quelli odontoiatrici), l'uso di farmaci contenenti ASA aumenta la probabilità di insorgenza o peggioramento dell'emorragia, dovuta all'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento, da stabilire caso per caso, ma generalmente per una settimana.

ASA può favorire l'insorgenza della sindrome di Reye nei bambini. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che colpisce il cervello e il fegato e può portare a esito fatale. Non somministrare il medicinale ai bambini (di età inferiore a 18 anni).

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, ASA può causare emolisi o anemia emolitica. I fattori che aumentano il rischio di emolisi includono dosi elevate del farmaco, febbre e infezioni acute.

L'assunzione di alcol contemporaneamente ad ASA aumenta il rischio di lesioni del tratto gastrointestinale. I pazienti devono essere informati del rischio di danni al tratto gastrointestinale e di emorragia con l'assunzione contemporanea di rosuvastatina e ASA con alcol, specialmente se l'alcol viene assunto per periodi prolungati o in grandi quantità.

È necessaria cautela con l'uso concomitante di FANS come ibuprofene o naprossene, poiché i FANS possono ridurre l'effetto inibitorio di ASA sull'aggregazione piastrinica.

Sono stati riportati raramente casi di reazioni avverse gravi a carico della pelle, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in relazione all'uso di ASA. L'uso del medicinale deve essere interrotto in caso di comparsa di qualsiasi sintomo clinico di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee e mucose.

In dosi basse, ASA può ridurre l'escrezione dell'acido urico. Ciò può causare un attacco di gotta in pazienti predisposti.

Il rischio di effetto ipoglicemico con sulfoniluree e insulina può essere aumentato con l'uso di ASA in dosi eccessive.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lactasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Se una paziente diventa incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Gravidanza.

Rosuvastatina.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo influenzano significativamente lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati.

Acido acetilsalicilico.

L'inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi di prostaglandine all'inizio della gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che l'uso di inibitori delle prostaglandine provoca un aumento delle perdite pre e post-impianto e della morte dell'embrione/feto. Inoltre, una maggiore frequenza di gravi malformazioni, inclusi difetti cardiovascolari, è stata osservata negli animali che hanno ricevuto inibitori delle prostaglandine durante l'organogenesi.

Tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono:

influenzare il feto attraverso:

tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
alterazione della funzionalità renale con possibile sviluppo successivo di insufficienza renale con oligoidramnios;

influenzare la donna e il feto attraverso:

prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine e sanguinamento nella donna incinta e prolungamento della durata del parto.

Per quanto sopra esposto, l'acido acetilsalicilico è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

Non ci sono dati sulla escrezione di rosuvastatina nel latte materno umano.

I salicilati passano nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono equivalenti o addirittura superiori rispetto alle concentrazioni nel plasma materno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'acido acetilsalicilico non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che Asproza® influenzi tale capacità. Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata del medicinale Asproza® è di 1 capsula al giorno. Il medicinale può essere assunto in qualsiasi momento della giornata durante i pasti. Le capsule devono essere assunte con abbondante liquido; non devono essere frantumate, spezzate o masticate.

La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Prima di passare alla combinazione fissa, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi appropriate dei singoli componenti somministrati contemporaneamente.

La dose di Asproza® deve corrispondere alle dosi di rosuvastatina e ASA precedentemente assunti come farmaci monocomponente al momento del passaggio.

Se per qualsiasi motivo è necessario modificare la dose di uno dei principi attivi della combinazione (ad esempio, in caso di malattia recentemente diagnosticata, cambiamento delle condizioni del paziente o interazioni tra farmaci), si raccomanda di ricorrere nuovamente ai singoli componenti per stabilire la dose appropriata.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta per tutta la durata della terapia.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna modifica della dose in base all’età.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose.

L’uso di Asproza® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose.

L’uso di Asproza® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con malattie epatiche attive.

Non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, nei soggetti con punteggio Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L’esperienza d’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala Child-Pugh è assente.

Razza.

Nei pazienti di origine asiatica è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina.

Polimorfismo genetico.

Certi tipi di polimorfismo genetico possono determinare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con tali tipi di polimorfismo si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore del medicinale Asproza®.

Associazione con altri farmaci.

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (in particolare rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina viene somministrata contemporaneamente ad alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica della rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si raccomanda di considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, di sospendere temporaneamente il trattamento. Se non è possibile evitare l’associazione di questi medicinali con Asproza®, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio e, se necessario, adeguare la dose di Asproza® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosaggi più elevati di ASA riducono l’effetto positivo della rosuvastatina; pertanto è opportuno evitare dosi aggiuntive di ASA.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione rosuvastatina/ASA nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Non somministrare il medicinale ai bambini (età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio.

Rosuvastatina.

Attualmente l’esperienza nel trattamento del sovradosaggio di rosuvastatina è limitata; non esiste un trattamento specifico, la terapia è sintomatica.

È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’emodialisi non è efficace.

Acido acetilsalicilico.

Il sovradosaggio è improbabile a causa del basso contenuto di ASA in Asproza®. Tuttavia, un’intossicazione (accidentale o terapeutica) può verificarsi in bambini molto piccoli o in persone anziane. In caso di intossicazione moderata, i sintomi possono includere vertigini, cefalea, acufene, perdita dell’udito, confusione mentale e disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale).

Un’intossicazione grave da ASA può essere potenzialmente letale: si possono verificare gravi alterazioni dell’equilibrio acido-base e iperventilazione, che portano ad alcalosi respiratoria. L’acidosi respiratoria si verifica a causa dell’inibizione del centro respiratorio, mentre l’acidosi metabolica si sviluppa a causa della presenza di salicilati nel sangue.

Altri sintomi possono includere: ipertermia, sudorazione eccessiva, possibile disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. L’inibizione del sistema nervoso centrale può portare al coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio.

I sintomi dell’intossicazione cronica da salicilati sono aspecifici (ad esempio tinnito, cefalea, irritabilità, sudorazione aumentata, iperventilazione) e possono quindi passare inosservati.

I sintomi di un’intossicazione grave possono manifestarsi in modo acuto o graduale, ad esempio entro 12-24 ore dall’assunzione. Dosi orali di ASA fino a 150 mg/kg di peso corporeo possono causare un’intossicazione di grado moderato, mentre dosi superiori a 300 mg/kg possono causare un’intossicazione grave.

L’assorbimento di ASA può essere rallentato a causa del ritardo dello svuotamento gastrico o della formazione di concrezioni gastriche.

La gravità dello stato clinico non può essere valutata esclusivamente sulla base della concentrazione di salicilati nel plasma. È necessario effettuare un’analisi dei gas del sangue arterioso (AGSA), poiché la terapia si basa sui sintomi clinici e sui risultati dell’AGSA e non sui livelli ematici di salicilati.

Trattamento.

A causa del rischio di complicanze potenzialmente letali in caso di intossicazione grave, devono essere immediatamente adottate tutte le misure preventive necessarie: immediato ricovero ospedaliero, prevenzione o riduzione del riassorbimento mediante somministrazione di dosi appropriate di carbone attivo entro le prime 4 ore (10 volte la quantità di ASA assunta); in caso di intossicazione grave, lavanda gastrica o rimozione endoscopica delle compresse.

Controllo e correzione adeguati degli elettroliti. Somministrazione di glucosio e bicarbonato di sodio nelle fasi iniziali per correggere l’acidosi e accelerare l’eliminazione (pH urinario > 8), miglioramento della diuresi, raffreddamento in caso di ipertermia, benzodiazepine in caso di convulsioni.

È possibile ricorrere all’emodialisi in caso di intossicazione grave (eliminazione dell’ASA).

Sono stati descritti casi di decompensazione che hanno portato a esito fatale dopo intubazione. Pertanto, se possibile, l’intubazione deve essere effettuata dopo l’inizio dell’alcalinizzazione, minimizzando il tempo di apnea e mantenendo l’iperventilazione.

Effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Effetti indesiderati associati alla rosuvastatina:

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso della rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori.

Organi di senso: frequenza non nota: miastenia oculare.

Sistema emolinfopoietico: raro: trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro: reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema.

Sistema endocrino: comune: diabete mellito¹.

Psichiatrici: frequenza non nota: depressione.

Sistema nervoso: comune: cefalea, capogiri; molto rari: polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota: neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota: tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune: stipsi, nausea, dolore addominale; raro: pancreatite; frequenza non nota: diarrea.

Fegato e vie biliari: raro: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto rari: ittero, epatite^4,5.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune: prurito, eruzioni cutanee, orticaria; frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune: mialgia; raro: miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi⁵, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare; molto rari: artralgia; frequenza non nota: alterazioni tendinee, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia³.

Renale e apparato urinario: molto rari: ematuria^2,5.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto rari: ginecomastia.

Disturbi generali: comune: astenia; frequenza non nota: edema.

Effetti indesiderati associati all’acido acetilsalicilico:

In pazienti con forme gravi di carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, con l’uso di ASA si sono osservati emolisi e anemia emolitica.

A causa dell’effetto antiaggregante, con l’ASA aumenta il rischio di emorragie. Sono state osservate emorragie come emorragie perioperatorie, ematomi, epistassi, emorragie urogenitali, emorragie gengivali.

Raramente o molto raramente si sono verificate emorragie gravi, come emorragie gastrointestinali, ictus emorragico, specialmente in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e/o con uso concomitante di anticoagulanti, che in alcuni casi può mettere in pericolo la vita.

Sistema emolinfopoietico: comune: prolungamento del tempo di sanguinamento; raro: trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, anemia aplastica, anemia sideropenica⁶.

Sistema immunitario: non comune: asma; raro: reazioni di ipersensibilità, come reazioni cutanee eritematose/eczematose, orticaria, rinite, congestione nasale, broncospasmo, angioedema, abbassamento della pressione arteriosa fino allo stato di shock; molto rari: reazioni cutanee gravi, inclusa eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica⁸.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: molto rari: ipoglicemia, alterazioni dell’equilibrio acido-base; frequenza non nota: attacchi di gotta.

Orecchio e labirinto: raro: tinnito, alterazioni dell’udito.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: non comune: rinite, dispnea; raro: broncospasmo, attacchi di asma.

Sistema nervoso: raro: cefalea, capogiri, confusione mentale.

Apparato gastrointestinale: comune: microemorragie⁶ (70%), sintomi gastrici (pirosi, nausea, vomito, dolore addominale), diarrea; non comune: dispepsia, infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali⁶, ulcere gastrointestinali, che in casi molto rari possono portare a perforazione⁷.

Fegato e vie biliari: raro: disfunzione epatica; molto rari: aumento dei livelli delle transaminasi, sindrome di Reye.

Renale e apparato urinario: raro: alterazioni della funzionalità renale; sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta.

Organi di senso: raro: disturbi visivi.

¹ La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

² Proteinuria rilevata con test su strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell’urina da assente o tracce a valore ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con rosuvastatina alle dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% alla dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a valore + è stato osservato alla dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo la terapia. Secondo i dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati osservati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

³ Coinvolgimento della muscolatura scheletrica, come mialgia, miopatia (incluso miosite), raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, è stato osservato con qualsiasi dose di rosuvastatina, ma più frequentemente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × VCM), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

⁴ Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante il trattamento con alcuni statini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

disturbo della funzione sessuale;
singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

⁵ La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di rosuvastatina da 40 mg.

⁶ Le emorragie possono portare ad anemia post-emorragica acuta e cronica/anemia sideropenica (a causa della cosiddetta microemorragia occultata) con corrispondenti manifestazioni ematiche e sintomi clinici come astenia, pallore cutaneo, ipoperfusione.

L’anemia sideropenica dovuta a perdita occultata di sangue gastrointestinale può svilupparsi dopo un uso prolungato di 100 mg di ASA.

⁷ Disturbi gastrointestinali, come manifestazioni e sintomi generali di dispepsia, dolore nell’area epigastrica e dolore addominale; in singoli casi, infiammazione del tratto gastrointestinale, lesioni erosivo-ulcerative del tratto gastrointestinale, che in rari casi possono causare emorragie e perforazioni gastrointestinali con corrispondenti indicatori ematici e manifestazioni cliniche.

⁸ Reazioni di ipersensibilità con corrispondenti manifestazioni ematiche e cliniche includono stato asmatico, reazioni cutanee di lieve o media entità, nonché del tratto respiratorio, gastrointestinale e cardiovascolare, inclusi sintomi come eruzioni cutanee, edema, prurito, insufficienza cardiocircolatoria e molto raramente reazioni gravi, inclusa anafilassi con shock.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. PrAT «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e dell’indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispol’ska, 13.

Produttore. Adamed Pharma S.A.

Indirizzo del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Via Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polonia.