Арисол

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства АРИСОЛ

Состав:

действующее вещество: дарифенацина гидробромид (darifenacin hydrobromide);

1 таблетка с пролонгированным высвобождением содержит дарифенацина гидробромида 8,923 мг или 17,846 мг (эквивалентно дарифенацину 7,5 мг или 15 мг соответственно);

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат;

состав оболочки:

таблетка 7,5 мг: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк;

таблетка 15 мг: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа (III) красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки с пролонгированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

7,5 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «7.5» на одной стороне;

15 мг: таблетки светло-персикового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G04B D10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дарифенацин является селективным антагонистом мускариновых рецепторов М3 (M3 SRA) in vitro. Рецептор М3 является основным подтипом, контролирующим сокращение мышц мочевого пузыря. Неизвестно, обеспечивает ли эта селективность по отношению к рецептору М3 какие-либо клинические преимущества при лечении симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Цистометрические исследования, проведённые с дарифенацином у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали увеличение ёмкости мочевого пузыря, повышение объёмного порога для нестабильных сокращений и снижение частоты нестабильных сокращений детрузора.

Дозы дарифенацина 7,5 мг и 15 мг значительно уменьшали как тяжесть, так и количество эпизодов императивного мочеиспускания, а также количество мочеиспусканий, одновременно значительно увеличивая средний объём мочеиспускания по сравнению с исходным уровнем.

Дозы дарифенацина 7,5 мг и 15 мг были связаны со статистически значимым улучшением по сравнению с плацебо по некоторым аспектам качества жизни, измеренным с помощью опросника Kings Health, включая влияние на недержание, ограничение ролевого функционирования, социальные ограничения и степень тяжести.

Среднее процентное снижение количества эпизодов недержания в неделю по сравнению с исходным уровнем было схожим у мужчин и женщин при применении доз 7,5 мг и 15 мг. Наблюдаемые отклонения от плацебо по процентному и абсолютному снижению эпизодов недержания мочи у мужчин были ниже, чем у женщин.

Влияние лечения дозами 15 мг и 75 мг дарифенацина на интервал QT/QTc оценивали в исследовании с участием 179 здоровых взрослых (44 % мужчин и 56 % женщин) в возрасте от 18 до 65 лет в течение 6 дней (до достижения равновесного состояния). Терапевтические и сверхтерапевтические дозы дарифенацина не вызывали увеличения интервала QT/QTc по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо при максимальном воздействии дарифенацина.

Фармакокинетика.

Дарифенацин метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP2D6. Из-за генетических различий около 7 % лиц европеоидной расы не имеют фермента CYP2D6 и считаются лицами с медленным метаболизмом. У нескольких процентов населения наблюдается повышенный уровень фермента CYP2D6 (лица с ускоренным метаболизмом). Ниже приведённая информация относится к лицам, имеющим нормальную активность фермента CYP2D6 (лица с быстрым метаболизмом), если не указано иное.

Абсорбция. Из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении биодоступность дарифенацина составляет приблизительно 15 % и 19 % после приёма суточных доз 7,5 мг и 15 мг в равновесном состоянии. Максимальный уровень в плазме достигается приблизительно через 7 часов после приёма таблеток с пролонгированным высвобождением, а равновесный уровень в плазме достигается на шестой день приёма. В равновесном состоянии колебания концентрации дарифенацина от пика до минимума незначительны (от пика до минимума: 0,87 для дозы 7,5 мг и 0,76 для дозы 15 мг), что позволяет поддерживать терапевтический уровень в плазме в течение интервала между приёмами. Пища не влияла на фармакокинетику дарифенацина при многократном приёме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Распределение. Дарифенацин является липофильным основанием и на 98 % связывается с белками плазмы крови (в основном с альфа-1-кислым гликопротеином). Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) оценивается в 163 литра.

Метаболизм. После перорального приёма дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени.

Дарифенацин подвергается значительному метаболизму с участием цитохромов CYP3A4 и CYP2D6 в печени и CYP3A4 в стенке кишечника. Основные пути его метаболизма: моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца и N-деалкилирование пирролидинового азота.

Первоначальные продукты путей гидроксилирования и N-деалкилирования являются основными циркулирующими метаболитами, но ни один из них не вносит существенного вклада в общий клинический эффект дарифенацина.

Экскреция. После перорального введения дозы раствора 14С-дарифенацина здоровым добровольцам приблизительно 60 % радиоактивности было обнаружено в моче и 40 % — в кале. Лишь небольшой процент выведенной дозы был неизменённым дарифенацином (3 %). Расчётный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч. Период полувыведения дарифенацина после длительного приёма составляет приблизительно 13–19 часов.

Зависимость от дозы. Фармакокинетика дарифенацина в равновесном состоянии зависит от дозы из-за насыщения фермента CYP2D6.

Удвоение дозы дарифенацина с 7,5 мг до 15 мг приводит к увеличению его воздействия в равновесном состоянии на 150 %. Эта зависимость от дозы, вероятно, обусловлена насыщением метаболизма, катализируемого CYP2D6, возможно, вместе с некоторым насыщением опосредованного CYP3A4 метаболизма в стенке кишечника.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал, что воздействие дарифенацина было на 23 % ниже у мужчин, чем у женщин.

Возраст. Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал тенденцию к снижению клиренса с возрастом (19 % на 10 лет на основе популяционного фармакокинетического анализа фазы III пациентов в возрасте 60–89 лет).

Лица с медленным метаболизмом CYP2D6. Метаболизм дарифенацина у лиц с медленным метаболизмом CYP2D6 в основном опосредуется CYP3A4. В одном фармакокинетическом исследовании воздействие в равновесном состоянии у лиц с медленным метаболизмом было на 164 % и 99 % выше при лечении дозами 7,5 мг и 15 мг один раз в сутки соответственно. Однако популяционный фармакокинетический анализ данных фазы III показал, что в среднем равновесное воздействие на 66 % выше у лиц с медленным метаболизмом, чем у лиц с быстрым метаболизмом. У этих двух популяций наблюдалось значительное перекрытие диапазонов воздействия.

Почечная недостаточность. Небольшое исследование лиц (n = 24) с различными степенями нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 мл/мин до 136 мл/мин), получавших дарифенацин в дозе 15 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния, продемонстрировало отсутствие связи между функцией почек и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дарифенацина изучали у пациентов с лёгкой (класс А по классификации Чайлда — Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда — Пью) дисфункцией печени, получавших дарифенацин в дозе 15 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния.

Лёгкое нарушение функции печени не влияло на фармакокинетику дарифенацина. Однако на связывание дарифенацина с белками влияло умеренное нарушение функции печени. По оценкам, воздействие несвязанного дарифенацина было в 4,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения срочного (императивного) недержания мочи и/или частого мочеиспускания, а также срочных (императивных) позывов к мочеиспусканию, характерных для взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Противопоказания.

Дарифенацин противопоказан пациентам при следующих состояниях:

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов;
• задержка мочеиспускания;
• задержка желудочного опорожнения;
• токсический мегаколон;
• тяжелый язвенный колит;
• миастения gravis;
• неконтролируемая закрытоугольная глаукома;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Child-Pugh);
• тяжелая почечная недостаточность;
• одновременное лечение сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакологические взаимодействия

Метаболизм дарифенацина в основном опосредован ферментами цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут усиливать действие дарифенацина.

Ингибиторы CYP2D6

Пациентам, получающим вещества, являющиеся сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетин, тербинафин, циметидин и хинидин), рекомендуется начальная доза 7,5 мг в сутки. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости дозы. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP2D6 приводит к увеличению воздействия препарата (например, на 33 % при применении 20 мг пароксетина при условии применения дозы дарифенацина 30 мг).

Ингибиторы CYP3A4

Дарифенацин не следует применять одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы протеазы (например, ритонавир), кетоконазол и итраконазол. Также следует избегать применения сильных ингибиторов Р-гликопротеина, таких как циклоспорин и верапамил. Одновременное применение дарифенацина 7,5 мг с сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом 400 мг — приводило к 5-кратному увеличению AUC (площади под кривой «концентрация — время») дарифенацина в равновесном состоянии. У лиц с медленным метаболизмом воздействие дарифенацина возрастало примерно в 10 раз. Из-за более выраженного влияния CYP3A4 при более высоких дозах дарифенацина можно ожидать, что эффект будет еще более выраженным при сочетании кетоконазола с дарифенацином 15 мг.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, флуконазол и грейпфрутовый сок, рекомендуемая начальная доза дарифенацина составляет 7,5 мг в сутки. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости дозы. AUC24 и Cmax дарифенацина при применении 30 мг один раз в сутки у лиц с активным метаболизмом были на 95 % и 128 % выше при одновременном применении эритромицина (умеренного ингибитора CYP3A4) и дарифенацина, чем при применении дарифенацина отдельно.

Индукторы ферментов

Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, барбитураты и зверобой (Hypericum perforatum), вероятно, снижают концентрацию дарифенацина в плазме крови.

Субстраты CYP2D6

Дарифенацин является умеренным ингибитором фермента CYP2D6. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дарифенацина с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно (например, флекаинид, тиоридазин или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин). Влияние дарифенацина на метаболизм субстратов CYP2D6 является в основном клинически значимым для субстратов CYP2D6, дозы которых титруют индивидуально.

Субстраты CYP3A4

Лечение дарифенацином приводило к умеренному увеличению воздействия субстрата CYP3A4 — мидазолама. Однако имеющиеся данные не указывают на то, что дарифенацин изменяет клиренс или биодоступность мидазолама. Поэтому можно сделать вывод, что введение дарифенацина не изменяет фармакокинетику субстратов CYP3A4 in vivo. Взаимодействие с мидазоламом не имеет клинического значения, поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 не требуется.

Варфарин

Следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени при применении варфарина. Влияние варфарина на протромбиновое время не изменялось при одновременном применении с дарифенацином.

Дигоксин

Мониторинг воздействия дигоксина следует проводить в начале и в конце лечения дарифенацином, а также при изменении дозы дарифенацина. Дарифенацин в дозе 30 мг один раз в сутки (вдвое выше рекомендованной суточной дозы) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводил к небольшому увеличению воздействия дигоксина (AUC: 16 %; Cmax: 20 %). Увеличение воздействия дигоксина может быть вызвано конкуренцией между дарифенацином и дигоксином за Р-гликопротеин. Нельзя исключать и другие взаимодействия, связанные с транспортировкой.

Антимускариновые средства

Одновременное применение лекарственных средств, обладающих антимускариновыми свойствами, таких как оксибутинин, толтеродин и флавоксат, может привести к более выраженным терапевтическим и побочным эффектам. Потенцирование антихолинергических эффектов противопаркинсонических средств и трициклических антидепрессантов также может наблюдаться при одновременном применении антимускариновых средств с такими лекарственными средствами. Однако исследования взаимодействия с противопаркинсоническими средствами и трициклическими антидепрессантами не проводились.

Особенности применения.

Аризол следует назначать с осторожностью пациентам с вегетативной нейропатией, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, клинически значимой обструкцией оттока мочи, риском задержки мочи, тяжелыми запорами или желудочно-кишечными обструктивными расстройствами, такими как пилоростеноз.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Перед началом лечения препаратом необходимо оценить другие причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). При наличии инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Аризол следует применять с осторожностью у пациентов с риском снижения моторики желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальным рефлюксом и/или у тех, кто одновременно принимает лекарственные средства (например, пероральные бисфосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит.

Безопасность и эффективность препарата еще не установлены у пациентов с нейрогенной причиной гиперактивности детрузора.

Следует с осторожностью назначать антимускариновые препараты пациентам с сердечными заболеваниями.

Как и при применении других антимускариновых средств, пациентов следует проинструктировать о необходимости прекратить прием Аризола и немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляется отек языка, гортани или глотки, а также затрудненное дыхание.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Количество данных о применении дарифенацина у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали токсичность для родов. Аризол не рекомендуется во время беременности.

Кормление грудью. Дарифенацин выделяется с молоком крыс. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для ребенка при грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от терапии во время лактации должно основываться на оценке соотношения пользы и риска.

Фертильность.

Данных о влиянии дарифенацина на фертильность человека нет. Дарифенацин не влияет на фертильность самцов или самок крыс и не оказывает какого-либо влияния на репродуктивные органы крыс и собак. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить об отсутствии данных о фертильности и назначать лекарственное средство после рассмотрения индивидуальных рисков и преимуществ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и другие антимускариновые средства, Аризол может вызывать такие побочные эффекты, как головокружение, нечеткость зрения, бессонница и сонливость. Пациентам, у которых возникают эти побочные эффекты, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Сообщалось, что такие побочные эффекты дарифенацина являются редкими.

Способ применения и дозы.

Арисол предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать один раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от приема пищи. Таблетки нужно глотать целиком (не жевать, не делить и не измельчать).

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. Через 2 недели после начала лечения необходимо провести повторную оценку пациентов. Пациентам, которым требуется более выраженное облегчение симптомов, дозу можно увеличить до 15 мг в сутки в зависимости от индивидуальной реакции.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза для пожилых пациентов составляет 7,5 мг в сутки. Через 2 недели после начала терапии пациентам следует провести повторную оценку эффективности и безопасности. Пациентам с удовлетворительным профилем переносимости, но нуждающимся в более выраженном облегчении симптомов, дозу можно увеличить до 15 мг в сутки в зависимости от индивидуальной реакции.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Однако следует соблюдать осторожность при лечении данной группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда–Пью) следует лечить только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, а дозу следует ограничить до 7,5 мг в сутки. Арисол противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью).

Пациенты, получающие сопутствующую терапию веществами, являющимися сильными ингибиторами CYP2D6 или умеренными ингибиторами CYP3A4

Пациентам, получающим вещества, являющиеся сильными ингибиторами CYP2D6, такие как пароксетин, тербинафин, хинидин и циметидин, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости.

Пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, грейпфрутовый сок и эритромицин, рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при хорошей переносимости.

Дети

Арисол не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы.

В клинических исследованиях дарифенацин применяли в дозах до 75 мг (пятикратная максимальная терапевтическая доза). Наиболее частыми побочными реакциями были сухость во рту, запор, головная боль, диспепсия и сухость в носу. Однако передозировка дарифенацина потенциально может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам, поэтому ее необходимо соответствующим образом лечить.

Лечение.

Терапия должна быть направлена на устранение антихолинергических симптомов под тщательным наблюдением врача. Помочь устранить указанные симптомы может применение таких средств, как физостигмин.

Побочные реакции

Согласно фармакологическому профилю, наиболее часто встречающимися побочными реакциями были сухость во рту (20,2 % и 35 % при применении доз 7,5 мг и 15 мг соответственно, 18,7 % — после гибкого титрования дозы и 8–9 % в группе плацебо) и запоры (14,8 % и 21 % при применении доз 7,5 мг и 15 мг соответственно, 20,9 % после гибкого титрования дозы и 5,4–7,9 % в группе плацебо). Антихолинергические эффекты, как правило, зависят от дозы.

Однако частота прекращения приема препарата пациентами из-за этих побочных реакций была низкой (сухость во рту — 0–0,9 %, запоры — 0,6–2,2 % при применении дарифенацина, в зависимости от дозы, по сравнению с 0 % и 0,3 % соответственно в группе плацебо).

В таблице ниже приведены другие побочные эффекты, зарегистрированные при проведении клинических исследований и в пострегистрационный период.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Описание отдельных побочных реакций.

В базовых клинических исследованиях с дозами дарифенацина 7,5 мг и 15 мг сообщалось о побочных реакциях, указанных в таблице. Большинство побочных реакций имели легкую или умеренную интенсивность и не приводили к прекращению лечения у большинства пациентов. Лечение дарифенацином может маскировать симптомы заболеваний желчного пузыря. Однако не было выявлено связи между появлением побочных явлений, связанных с желчевыделительной системой, у пациентов, получавших дарифенацин, и увеличением возраста. Частота побочных реакций при дозах 7,5 мг и 15 мг снижалась в течение периода лечения до 6 месяцев. Подобная тенденция также наблюдается у пациентов, прекративших лечение.

Послерегистрационный опыт.

В мировой постмаркетинговой практике применения дарифенацина сообщалось о следующих событиях: общие реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек, депрессивное настроение/изменения настроения, галлюцинации. Поскольку эти события сообщались спонтанно и являются результатом мирового постмаркетингового опыта, оценить частоту их возникновения по имеющимся данным невозможно.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не требует особых условий хранения.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Медикаментос Интернасьоналес, С. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Солана, 26, Торрехон де Ардос, 28850, Мадрид, Испания.