Arisol

I N S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale ARI SOL

Composizione:

Principio attivo: darifenacina bromidrato (darifenacin hydrobromide);

1 compressa a rilascio prolungato contiene darifenacina bromidrato 8,923 mg o 17,846 mg (equivalente a darifenacina 7,5 mg o 15 mg rispettivamente);

Eccipienti: fosfato bibasico di calcio, idrossipropilmetilcellulosa, stearato di magnesio;

Composizione del rivestimento:

compressa da 7,5 mg: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco;

compressa da 15 mg: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

7,5 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «7.5» su un lato;

15 mg: compresse di colore pesca chiaro, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati in urologia. Agenti per il trattamento della minzione frequente e dell'incontinenza urinaria. Codice ATC G04B D10.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Darifenacina è un antagonista muscarinico M3 (M3 SRA) selettivo in vitro. Il recettore M3 è il sottotipo principale responsabile della contrazione muscolare della vescica urinaria. Non è noto se questa selettività nei confronti del recettore M3 conferisca vantaggi clinici nel trattamento dei sintomi del disturbo da vescica iperattiva.

Studi cistometrici condotti con darifenacina in pazienti con contrazioni involontarie della vescica urinaria hanno mostrato un aumento della capacità vescicale, un incremento della soglia volumetrica per contrazioni instabili e una riduzione della frequenza delle contrazioni instabili del detrusore.

Le dosi di darifenacina da 7,5 mg e 15 mg hanno ridotto significativamente sia la gravità che il numero di episodi di urgenza minzionale, nonché il numero di minzioni, aumentando contemporaneamente in modo significativo il volume medio di minzione rispetto al basale.

Le dosi di darifenacina da 7,5 mg e 15 mg sono state associate a un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo in alcuni aspetti della qualità della vita, misurati tramite il questionario Kings Health, inclusi l’impatto dell’incontinenza, le limitazioni del ruolo sociale, le restrizioni sociali e il grado di gravità.

La riduzione percentuale media del numero di episodi di incontinenza settimanale rispetto al basale è stata simile tra uomini e donne con dosi da 7,5 mg e 15 mg. Le differenze osservate rispetto al placebo nella riduzione percentuale e assoluta degli episodi di incontinenza urinaria negli uomini sono state inferiori rispetto a quelle osservate nelle donne.

L’effetto del trattamento con darifenacina 15 mg e 75 mg sull’intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio su 179 adulti sani (44 % uomini e 56 % donne) di età compresa tra 18 e 65 anni, per 6 giorni (fino allo stato stazionario). Dosi terapeutiche e supraterapeutiche di darifenacina non hanno causato un allungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al basale, rispetto al placebo, al momento dell’effetto massimo di darifenacina.

Farmacocinetica

Darifenacina è metabolizzata dagli enzimi CYP3A4 e CYP2D6. A causa di differenze genetiche, circa il 7 % delle persone di razza caucasica non possiede l’enzima CYP2D6 ed è considerata a metabolismo lento. In una piccola percentuale della popolazione si osserva un livello elevato dell’enzima CYP2D6 (soggetti a metabolismo ultrarapido). Le informazioni riportate di seguito si riferiscono a soggetti con attività enzimatica CYP2D6 normale (metabolizzatori rapidi), salvo diversamente specificato.

Assorbimento. A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di darifenacina è di circa il 15 % e il 19 % dopo somministrazione di dosi giornaliere di 7,5 mg e 15 mg allo stato stazionario. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 7 ore dopo l’assunzione delle compresse a rilascio prolungato, mentre la concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta al sesto giorno di trattamento. Allo stato stazionario, le oscillazioni della concentrazione di darifenacina da picco a minimo sono trascurabili (picco-minimo: 0,87 per la dose da 7,5 mg e 0,76 per la dose da 15 mg), consentendo il mantenimento di livelli terapeutici nel plasma durante l’intervallo tra le somministrazioni. L’assunzione di cibo non ha influenzato la farmacocinetica di darifenacina durante il trattamento ripetuto con compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione. Darifenacina è una base lipofila e si lega per il 98 % alle proteine plasmatiche (principalmente all’alfa-1-glicoproteina acida). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stimato in 163 litri.

Metabolismo. Dopo somministrazione orale, darifenacina viene intensamente metabolizzata nel fegato.

Darifenacina subisce un marcato metabolismo mediato dai citocromi CYP3A4 e CYP2D6 nel fegato e dal CYP3A4 nella parete intestinale. I principali percorsi metabolici sono: monoidrossilazione nell’anello dibenzofurano; apertura dell’anello dibenzofurano e N-dealchilazione dell’azoto pirrolidinico.

I prodotti iniziali dei percorsi di idrossilazione e N-dealchilazione sono i principali metaboliti circolanti, ma nessuno di essi contribuisce in modo significativo all’effetto clinico complessivo di darifenacina.

Escrezione. Dopo somministrazione orale di una dose di soluzione di darifenacina marcata con 14C a volontari sani, circa il 60 % della radioattività è stato ritrovato nell’urina e il 40 % nelle feci. Solo una piccola percentuale della dose escretata era darifenacina invariata (3 %). Il clearance calcolato di darifenacina è di 40 l/ora. L’emivita di darifenacina dopo somministrazione cronica è di circa 13–19 ore.

Dipendenza dalla dose. La farmacocinetica di darifenacina allo stato stazionario è dipendente dalla dose a causa della saturazione dell’enzima CYP2D6.

Il raddoppio della dose di darifenacina da 7,5 mg a 15 mg determina un aumento dell’esposizione allo stato stazionario del 150 %. Questa dipendenza dalla dose è probabilmente dovuta alla saturazione del metabolismo mediato da CYP2D6, eventualmente insieme a una certa saturazione del metabolismo mediato da CYP3A4 nella parete intestinale.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari categorie di pazienti

Sesso. Un’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati dei pazienti ha mostrato che l’esposizione a darifenacina è del 23 % inferiore negli uomini rispetto alle donne.

Età. Un’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati dei pazienti ha evidenziato una tendenza alla riduzione del clearance con l’aumentare dell’età (19 % ogni 10 anni, basata sull’analisi farmacocinetica popolazionale di fase III in pazienti di età compresa tra 60 e 89 anni).

Soggetti con metabolismo lento di CYP2D6. Il metabolismo di darifenacina in soggetti con metabolismo lento di CYP2D6 è mediato principalmente da CYP3A4. In uno studio farmacocinetico, l’esposizione allo stato stazionario in soggetti con metabolismo lento è risultata rispettivamente del 164 % e del 99 % superiore durante il trattamento con dosi da 7,5 mg e 15 mg una volta al giorno. Tuttavia, un’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati di fase III ha mostrato che, in media, l’esposizione allo stato stazionario è del 66 % superiore nei soggetti con metabolismo lento rispetto a quelli con metabolismo rapido. In queste due popolazioni si è osservata una notevole sovrapposizione degli intervalli di esposizione.

Insufficienza renale. Uno studio di piccole dimensioni (n = 24) su soggetti con diversi gradi di compromissione renale (clearance della creatinina da 10 ml/min a 136 ml/min), che assumevano darifenacina 15 mg una volta al giorno fino allo stato stazionario, ha dimostrato l’assenza di correlazione tra funzionalità renale e clearance di darifenacina.

Insufficienza epatica. La farmacocinetica di darifenacina è stata studiata in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), che assumevano darifenacina 15 mg una volta al giorno fino allo stato stazionario.

La compromissione epatica lieve non ha influenzato la farmacocinetica di darifenacina. Tuttavia, la compromissione epatica moderata ha influenzato il legame di darifenacina alle proteine plasmatiche. Si stima che l’esposizione alla darifenacina non legata sia 4,7 volte maggiore nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico dell'incontinenza urinaria da urgenza (imperiosa) e/o della minzione frequente, nonché degli stimoli urinari urgenti (imperiosi), tipici di adulti con sindrome da vescica iperattiva.

Controindicazioni.

Il darifenacina è controindicato nei pazienti con le seguenti condizioni:

• ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• ritenzione urinaria;
• stasi gastrica;
• megacolon tossico;
• colite ulcerosa grave;
• miastenia grave;
• glaucoma ad angolo chiuso non controllato;
• insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh);
• insufficienza renale grave;
• trattamento concomitante con potenti inibitori del citocromo CYP3A4.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacologiche

Il metabolismo del darifenacina è mediato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4. Pertanto, gli inibitori di questi enzimi possono aumentare l'effetto del darifenacina.

Inibitori CYP2D6

Nei pazienti che assumono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina, terbinafina, cimetidina e chinidina), la dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno. La dose può essere titolata fino a 15 mg al giorno per migliorare la risposta clinica, purché la tollerabilità della dose sia adeguata. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2D6 determina un aumento dell'effetto del farmaco (ad esempio del 33% con 20 mg di paroxetina, quando si assume una dose di darifenacina di 30 mg).

Inibitori CYP3A4

Il darifenacina non deve essere utilizzato in associazione con potenti inibitori del CYP3A4, come gli inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir), chetokonazolo e itraconazolo. Si deve inoltre evitare l'uso di potenti inibitori della glicoproteina P, come ciclosporina e verapamil. L'assunzione concomitante di darifenacina 7,5 mg con chetokonazolo 400 mg (potente inibitore del CYP3A4) ha determinato un aumento di 5 volte dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) del darifenacina in stato stazionario. In soggetti con metabolismo lento, l'effetto del darifenacina è aumentato di circa 10 volte. Poiché l'influenza del CYP3A4 è maggiore dopo dosi più elevate di darifenacina, ci si aspetta un effetto ancora più marcato quando chetokonazolo viene associato a darifenacina 15 mg.

Nell'assunzione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazolo e succo di pompelmo, la dose iniziale raccomandata di darifenacina è di 7,5 mg al giorno. La dose può essere titolata fino a 15 mg al giorno per migliorare la risposta clinica, purché la tollerabilità della dose sia adeguata. L'AUC24 e la Cmax del darifenacina dopo somministrazione di 30 mg una volta al giorno in soggetti con metabolismo attivo sono risultate rispettivamente del 95% e del 128% superiori quando eritromicina (inibitore moderato del CYP3A4) è stata assunta contemporaneamente al darifenacina, rispetto all'assunzione del solo darifenacina.

Induttori enzimatici

Sostanze che sono induttori del CYP3A4, come la rifampicina, la carbamazepina, i barbiturici e l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), probabilmente riducono la concentrazione plasmatica del darifenacina.

Sottostati del CYP2D6

Il darifenacina è un inibitore moderato dell'enzima CYP2D6. Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di darifenacina con medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2D6 e con una finestra terapeutica ristretta (ad esempio flecainide, tioridazina o antidepressivi triciclici come l'imipramina). L'effetto del darifenacina sul metabolismo dei sottostati del CYP2D6 è clinicamente rilevante soprattutto per quei sottostati del CYP2D6 la cui dose viene titolata individualmente.

Sottostati del CYP3A4

Il trattamento con darifenacina ha determinato un aumento moderato dell'effetto di un sottostato del CYP3A4, il midazolam. Tuttavia, i dati disponibili non indicano che il darifenacina alteri la clearance o la biodisponibilità del midazolam. Pertanto, si può concludere che la somministrazione di darifenacina non modifica la farmacocinetica dei sottostati del CYP3A4 in vivo. L'interazione con il midazolam non ha rilevanza clinica, quindi non è necessaria alcuna correzione della dose dei sottostati del CYP3A4.

Warfarin

Si raccomanda di continuare il monitoraggio terapeutico standard del tempo di protrombina in caso di assunzione concomitante di warfarin. L'effetto del warfarin sul tempo di protrombina non è variato con l'assunzione concomitante di darifenacina.

Digossina

Il monitoraggio degli effetti della digossina deve essere effettuato all'inizio e alla fine del trattamento con darifenacina, nonché in caso di modifica della dose di darifenacina. Il darifenacina alla dose di 30 mg una volta al giorno (il doppio della dose giornaliera raccomandata) ha determinato, in stato stazionario e in associazione con digossina, un lieve aumento dell'esposizione alla digossina (AUC: +16%; Cmax: +20%). L'aumento dell'esposizione alla digossina può essere causato da una competizione tra darifenacina e digossina per la glicoproteina P. Non possono essere esclusi altri tipi di interazioni legate al trasporto.

Farmaci antimuscarinici

L'assunzione concomitante di medicinali con proprietà antimuscariniche, come ossibutinina, tolterodina e flavoxato, può determinare effetti terapeutici ed effetti indesiderati più marcati. Un potenziamento degli effetti anticolinergici di farmaci antiparkinsoniani e di antidepressivi triciclici può verificarsi anche con l'assunzione concomitante di agenti antimuscarinici con tali medicinali. Tuttavia, non sono stati condotti studi specifici sull'interazione con farmaci antiparkinsoniani e antidepressivi triciclici.

Caratteristiche dell'uso.

Arisol deve essere somministrato con cautela ai pazienti con neuropatia autonomica, ernia iatale, ostruzione clinicamente significativa del deflusso della vescica, rischio di ritenzione urinaria, stitichezza grave o disturbi ostruttivi gastrointestinali, come il restringimento del piloro.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti in trattamento per glaucoma ad angolo chiuso.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, devono essere valutate altre cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattie renali). In caso di infezione delle vie urinarie, deve essere iniziata un'adeguata terapia antibiotica.

Arisol deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di riduzione della motilità del tratto gastrointestinale, reflusso gastroesofageo e/o a coloro che assumono contemporaneamente medicinali (ad esempio bisfosfonati orali) che possono causare o aggravare l'esofagite.

La sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state ancora stabilite nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena.

I farmaci antimuscarinici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con malattie cardiache.

Come per l'uso di altri agenti antimuscarinici, i pazienti devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'assunzione di Arisol e a ricercare immediatamente assistenza medica qualora sviluppassero gonfiore della lingua, della laringe o della faringe, o difficoltà respiratorie.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di darifenacina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per il parto. Arisol non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento. La darifenacina viene escreta nel latte delle ratte. Non è noto se la darifenacina venga escreta nel latte umano. Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato al seno. La decisione se interrompere l'allattamento o rinunciare alla terapia durante la lattazione deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto della darifenacina sulla fertilità umana. La darifenacina non influenza la fertilità nei maschi o nelle femmine di ratto e non ha alcun effetto sugli organi riproduttivi di ratti e cani. Alle donne in età fertile deve essere comunicata l'assenza di dati sulla fertilità e il medicinale deve essere prescritto solo dopo aver valutato i singoli rischi e benefici.

Capacità di influire sulla velocità delle reazioni durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Come altri agenti antimuscarinici, Arisol può causare effetti quali vertigini, visione offuscata, insonnia e sonnolenza. Ai pazienti che sviluppano tali effetti indesiderati non si deve consentire la guida di autoveicoli né l'uso di macchinari.

È stato riportato che tali effetti indesiderati della darifenacina sono infrequenti.

Modalità e posologia di somministrazione.

Arisol è destinato all'uso orale. Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, con liquidi, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere inghiottite intere (non masticate, non divise e non frantumate).

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 7,5 mg al giorno. Dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento, è necessario effettuare una nuova valutazione dei pazienti. Nei pazienti che richiedono un sollievo sintomatico più marcato, la dose può essere aumentata fino a 15 mg al giorno, in base alla risposta individuale.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

La dose iniziale raccomandata per i pazienti anziani è di 7,5 mg al giorno. Dopo 2 settimane dall'inizio della terapia, i pazienti devono essere sottoposti a una nuova valutazione dell'efficacia e della sicurezza. Nei pazienti con un profilo di tollerabilità accettabile ma che necessitano di un sollievo sintomatico più marcato, la dose può essere aumentata fino a 15 mg al giorno, in base alla risposta individuale.

Insufficienza renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, si raccomanda cautela nel trattamento di questo gruppo di pazienti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose.

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), il trattamento deve essere intrapreso solo se il beneficio supera il rischio, e la dose deve essere limitata a 7,5 mg al giorno. Arisol è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Pazienti in trattamento concomitante con sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 o inibitori moderati del CYP3A4

Nei pazienti che assumono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6, come paroxetina, terbinafina, chinidina e cimetidina, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 7,5 mg. La dose può essere titolata fino a 15 mg al giorno per migliorare la risposta clinica, purché la dose sia ben tollerata.

Nei pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, succo di pompelmo e eritromicina, la dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno. La dose può essere titolata fino a 15 mg al giorno per migliorare la risposta clinica, purché la dose sia ben tollerata.

Bambini

Arisol non è raccomandato nei bambini (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Negli studi clinici, la darifenacina è stata somministrata a dosi fino a 75 mg (cinque volte la dose terapeutica massima). Le reazioni avverse più comuni sono state secchezza della bocca, stitichezza, cefalea, dispepsia e secchezza nasale. Tuttavia, il sovradosaggio di darifenacina può potenzialmente causare gravi effetti anticolinergici; pertanto, deve essere trattato in modo appropriato.

Trattamento.

La terapia deve essere diretta all'eliminazione dei sintomi anticolinergici sotto stretta supervisione medica. L'uso di agenti come la fisostigmina può aiutare a risolvere tali sintomi.

Effetti indesiderati

In base al profilo farmacologico, gli effetti indesiderati più comuni sono stati xerostomia (20,2 % e 35 % con le dosi di 7,5 mg e 15 mg rispettivamente, 18,7 % dopo titolazione flessibile del dosaggio e 8–9 % nel gruppo placebo) e stitichezza (14,8 % e 21 % con le dosi di 7,5 mg e 15 mg rispettivamente, 20,9 % dopo titolazione flessibile del dosaggio e 5,4–7,9 % nel gruppo placebo). Gli effetti anticolinergici sono generalmente dipendenti dalla dose.

Tuttavia, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di questi effetti indesiderati è stata bassa (xerostomia: 0–0,9 %, stitichezza: 0,6–2,2 % con darifenacina, a seconda della dose, rispetto a 0 % e 0,3 % rispettivamente nel gruppo placebo).

Nella tabella sottostante sono riportati altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Negli studi clinici di base con dosi di darifenacina da 7,5 mg e 15 mg sono state riportate le reazioni avverse indicate nella tabella. La maggior parte delle reazioni avverse erano di intensità lieve o moderata e non hanno portato all’interruzione del trattamento nella maggior parte dei pazienti. Il trattamento con darifenacina può mascherare i sintomi di malattie della colecisti. Tuttavia, non è stato osservato alcun legame tra l’insorgenza di effetti indesiderati legati al sistema biliare nei pazienti trattati con darifenacina e l’aumento dell’età. La frequenza delle reazioni avverse alle dosi di 7,5 mg e 15 mg è diminuita nel corso del periodo di trattamento fino a 6 mesi. Una tendenza simile è stata osservata anche nei pazienti che hanno interrotto il trattamento.

Esperienza post-commercializzazione.

Nell’esperienza mondiale post-commercializzazione sono stati riportati i seguenti eventi associati all’uso di darifenacina: reazioni di ipersensibilità generalizzate, inclusi angioedema, stato depressivo/cambiamenti dell’umore, allucinazioni. Poiché questi eventi sono stati segnalati spontaneamente e provengono dall’esperienza post-marketing mondiale, la frequenza di tali eventi non può essere determinata con i dati disponibili.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento.

7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorios Medicamentos Internacionales, S. A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Calle Solana, 26, Torrejón de Ardoz, 28850, Madrid, Spagna.