Арилозин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АРИЛОЗИН

Состав:

действующее вещество: силодозин;

1 капсула содержит 4 мг или 8 мг силодозина;

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия лаурилсульфат, глицерол дибегенат;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), чернила печатные черные (шерлак (очищенный, вымытый), пропиленгликоль, концентрированный раствор аммиака, оксид железа(II,III) (E172), гидроксид калия), для дозировки 4 мг — оксид-гидроксид железа(III) (Е172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

4 мг — желтая, непрозрачная, твердая желатиновая капсула размера 3, с надписью «4», напечатанной черными чернилами на крышке;

8 мг — белая, непрозрачная, твердая желатиновая капсула размера 0, с надписью «8», напечатанной черными чернилами на крышке.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты α-адренорецепторов. Силодозин.

Код АТХ G04С А04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Силодозин — это препарат с высокой избирательностью действия, антагонист α1А-адренорецепторов, которые преимущественно локализуются в предстательной железе, дне мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, капсуле простаты и предстательной части мочеиспускательного канала. Блокада α1А-адренорецепторов обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры этих отделов, что, в свою очередь, повышает скорость оттока мочи, не влияя при этом на сократимость гладкой мышцы детрузора. В результате исчезают симптомы раздражения и обструкции, обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Силодозин характеризуется значительно меньшим сродством к α1B-адренорецепторам, которые преимущественно локализуются в тканях сердечно-сосудистой системы.

Исследования in vitro показали, что силодозин связывается с α1А- и α1B-адренорецепторами в соотношении 162:1.

Достоверно установлено, что улучшение симптоматики по шкале Американской урологической ассоциации (АУА) достигается при приёме силодозина в дозе 4 мг или 8 мг значительно лучше, чем при приёме плацебо. Клинические исследования, проведённые в США и Европе с применением силодозина в дозе 8 мг один раз в сутки, продемонстрировали значительное уменьшение симптомов ДГПЖ как наполнения (раздражения), так и опорожнения (обструкции) по сравнению с плацебо, согласно Международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS), через 12 недель лечения. В ходе клинических исследований, проведённых в Европе, силодозин в дозе 8 мг один раз в сутки оказался не менее эффективным, чем тамсулозин в дозе 0,4 мг один раз в сутки. Частота положительной реакции на лечение, то есть улучшение по общей оценке IPSS, была значительно выше в группах, принимавших силодозин и тамсулозин, по сравнению с плацебо.

Во время длительной открытой фазы расширения этих клинических исследований, в которых пациенты получали силодозин до 1 года, улучшение симптомов под действием силодозина, достигнутое к 12-й неделе лечения, сохранялось более 1 года.

В IV фазе клинического исследования, проведённого в Европе, согласно Международной шкале оценки простатических симптомов, у 77,1 % пациентов наблюдался ответ на лечение. Примерно у половины пациентов с наиболее неприятными симптомами — ночным полиурией, повышенной частотой мочеиспускания, ослаблением струи, императивными позывами к мочеиспусканию, подтеканием мочи в конце акта мочеиспускания и неполным опорожнением мочевого пузыря — было отмечено улучшение состояния, как указано в опроснике Международного общества по проблемам недержания мочи (International Continence Society, ICS) для мужчин.

Во всех клинических исследованиях, проводившихся при приёме силодозина, не наблюдалось существенного снижения артериального давления в горизонтальном положении.

Силодозин в дозах 8 мг и 24 мг в сутки по сравнению с плацебо не оказывал статистически значимого влияния на интервалы ЭКГ или реполяризацию сердца.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики силодозина и его основных метаболитов оценивались при приёме препарата у взрослых пациентов мужского пола, здоровых или страдающих ДГПЖ, после однократного и/или многократного приёма в дозах от 0,1 мг до 48 мг в сутки. В указанном диапазоне доз фармакокинетические характеристики силодозина изменяются линейно.

Экспозиция основного метаболита — глюкуронида силодозина (KMD-3213G) — в плазме крови в состоянии равновесия в 3 раза превышает экспозицию исходного препарата. Силодозин и его глюкуронид достигают состояния равновесия через 3 и 5 дней лечения соответственно.

Абсорбция

Силодозин при пероральном введении хорошо всасывается, значения абсорбции пропорциональны принятой дозе. Абсолютная биологическая доступность препарата составляет приблизительно 32 %.

Исследования in vitro с клетками Caco-2 показали, что силодозин является субстратом Р-гликопротеина.

При приёме препарата вместе с пищей значение Сmax снижается приблизительно на 30 %, tmax увеличивается приблизительно на 1 час, изменение значения AUC не наблюдается. После перорального приёма 8 мг препарата один раз в день сразу после завтрака в течение 7 дней были определены следующие фармакокинетические показатели: Сmax — 87 ± 51 нг/мл (СВ), tmax — 2,5 часа (диапазон 1,0–3,0), AUC — 433 ± 286 нг·ч/мл.

Распределение

Объём распределения силодозина составляет 0,81 л/кг. Силодозин на 96,6 % связывается с белками плазмы крови. Он не распределяется в клетках крови.

Степень связывания с белками глюкуронида силодозина составляет 91 %.

Биотрансформация

Метаболизм силодозина осуществляется за счёт процессов глюкуронидации (UGT2B7), алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, а также окисления, в основном CYP3A4. Основной метаболит в плазме крови — конъюгированный глюкуронид силодозина (KMD-3213G), активность которого подтверждена in vitro, характеризуется более продолжительным периодом полувыведения (приблизительно 24 часа), его концентрация в плазме крови приблизительно в 4 раза превышает концентрацию самого силодозина. Данные in vitro указывают на то, что силодозин не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

После перорального приёма силодозина в течение 7 дней приблизительно 33,5 % выводится с мочой и 54,9 % — с калом. Общий клиренс силодозина составляет приблизительно 0,28 л/ч/кг. Силодозин выводится преимущественно в виде метаболитов, и лишь крайне незначительный процент препарата выводится в неизменённом виде с мочой. Терминальный период полувыведения неизменённого препарата и его глюкуронидов составляет приблизительно 11 и 18 часов соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста. Характеристики воздействия силодозина и его основных метаболитов не зависят от возраста пациента. Общий клиренс силодозина остаётся неизменным и у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Дети. Воздействие силодозина не оценивалось у пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушения функции печени. Фармакокинетические характеристики силодозина были одинаковыми как у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью), так и у здоровых добровольцев. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у пациентов были нормальные биохимические показатели, что указывает на нормальную метаболическую функцию, и они были классифицированы как пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести из-за асцита и печеночной энцефалопатии. Фармакокинетика силодозина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.

Нарушения функции почек. Исследование однократной дозы показало, что значения Сmax и AUC силодозина (свободного) у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек повышаются в 1,6 и 1,7 раза соответственно по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек наблюдалось повышение Сmax в 2,2 раза и AUC — в 3,7 раза. Значения фармакокинетических характеристик основных метаболитов — глюкуронида силодозина и KMD3293 — также повышались.

Концентрация силодозина в плазме крови после 4 недель приёма у пациентов с лёгкими нарушениями функции почек такая же, как и у пациентов с нормальной функцией почек, а у пациентов с умеренными нарушениями функции почек концентрация препарата возрастает вдвое.

Анализ всех данных о безопасности препарата свидетельствует о том, что терапия силодозином у пациентов с лёгкими нарушениями функции почек не ассоциируется с увеличением риска головокружения или ортостатической гипотензии по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Следовательно, коррекция дозы для пациентов с лёгкими нарушениями функции почек не требуется. В связи с ограниченностью данных о результатах приёма препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции почек начальная рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Применение силодозина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек не рекомендуется.

Клинические характеристики

Показания. Симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к силодозину или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Силодозин активно метаболизируется, особенно с участием CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют данные ферменты и транспортные системы, могут влиять на концентрации силодозина и его активных метаболитов в плазме крови.

Альфа-блокаторы

Недостаточно данных о безопасности применения силодозина при одновременной терапии антагонистами α-адренорецепторов. В связи с этим одновременное применение с другими антагонистами α-адренорецепторов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы изоферментов системы CYP3A4

По результатам исследования лекарственного взаимодействия установлено, что при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP3A4 (кетоконазол, 400 мг) максимальная концентрация силодозина в плазме крови повышается в 3,7 раза, а воздействие силодозина (значение AUC) увеличивается в 3,1 раза. Одновременное применение с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол или ритонавир) не рекомендуется.

При одновременном применении силодозина с умеренными ингибиторами изоферментов системы CYP3A4, такими как дилтиазем, наблюдалось увеличение значения AUC примерно на 30 %, однако значения Сmax и периода полувыведения оставались без изменений. Такое изменение не имеет клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5)

При одновременном применении силденафила в дозе 100 мг или тадалафила в дозе 20 мг наблюдалось минимальное фармакодинамическое взаимодействие, которое не приводило к клинически значимому существенному снижению систолического или диастолического артериального давления в соответствии с результатами ортостатической пробы (в вертикальном положении по сравнению с горизонтальным). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени составляло от 5 до 15 мм рт. ст. (систолическое) и от 0 до 10 мм рт. ст. (диастолическое). При одновременном применении препаратов положительные ортостатические пробы встречались не намного чаще; однако случаев симптоматической ортостатической гипотензии или головокружения не отмечалось. Следует обеспечить мониторинг состояния пациентов, принимающих силодозин одновременно с ингибиторами PDE-5, с целью предотвращения возможных нежелательных реакций.

Антигипертензивные препараты

В рамках клинических исследований многие пациенты получали одновременную терапию антигипертензивными препаратами (преимущественно веществами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-блокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без увеличения вероятности развития ортостатической гипотензии. Тем не менее следует соблюдать осторожность при начале одновременного применения антигипертензивных препаратов; необходимо обеспечить мониторинг состояния пациентов для выявления возможных побочных явлений.

Дигоксин

При одновременном приеме с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки концентрация дигоксина, субстрата Р-гликопротеина, в состоянии равновесия изменялась незначительно. Коррекция дозы не требуется.

Особенности применения

Интраперационный синдром вялой радужной оболочки

Интраперационный синдром вялой радужной оболочки (вариант синдрома слабой реакции зрачка) наблюдался во время хирургической операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, которые принимают или ранее принимали α1-блокаторы. Данное осложнение повышает риск процедурных осложнений во время операции.

Пациентам не рекомендуется начинать лечение силодозином перед плановой операцией по поводу катаракты. Рекомендуется прекратить терапию α1-блокаторами за 1–2 недели до хирургического вмешательства по поводу катаракты, однако продолжительность отмены терапии перед операцией и преимущества от этого еще не установлены.

В период подготовки к операции по поводу катаракты хирурги и офтальмологи должны выяснить, принимает ли пациент или принимал ли ранее силодозин, чтобы принять надлежащие меры для предотвращения интраоперационного синдрома вялой радужной оболочки во время операции.

Ортостатические явления

Ортостатические явления при лечении силодозином возникают очень редко. Тем не менее у некоторых пациентов возможно снижение артериального давления, в отдельных случаях приводящее к потере сознания. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, при ортостатическом головокружении) пациента следует посадить или уложить до исчезновения симптомов. Лечение силодозином не рекомендуется пациентам, страдающим ортостатической гипотензией.

Нарушение функции почек

Применение силодозина для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК [клиренс креатинина] < 30 мл/мин) не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение силодозина для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется, поскольку отсутствует необходимая информация.

Карцинома простаты

Поскольку симптомы ДГПЖ и рака простаты схожи и оба заболевания могут протекать одновременно, перед назначением лечения силодозином по поводу ДГПЖ необходимо исключить наличие рака простаты. Следует провести ректальное пальцевое исследование. Также при необходимости следует определить уровень простатспецифического антигена (ПСА) до начала лечения и регулярно после его начала.

Репродуктивная функция

Лечение силодозином может привести к нарушению эякуляции во время оргазма и временно повлиять на репродуктивную функцию мужчины. У пациентов, принимавших силодозин, отмечались случаи ретроградной эякуляции (оргазм с уменьшенной или отсутствующей эякуляцией). Это действие исчезает после прекращения приема препарата.

Перед началом лечения пациент должен быть проинформирован о возможности развития ретроградной эякуляции.

Состав лекарственного средства включает вспомогательное вещество — глицерол дибегенат, которое может вызывать головную боль, раздражение желудочно-кишечного тракта и диарею. Маннитол может оказывать мягкое послабляющее действие.

Применение в период беременности или лактации

Силодозин предназначен только для лечения пациентов мужского пола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Специальные исследования по определению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и другой техникой не проводились. Пациентов следует предупреждать о возможном возникновении явлений, обусловленных ортостатической гипотензией (таких как головокружение), а также предостерегать от управления автомобилем или другой техникой до тех пор, пока они не узнают, как именно силодозин влияет на их состояние.

Способ применения и дозы

Применять взрослым. Принимать внутрь. Рекомендуемая доза составляет 8 мг 1 раз в сутки. Для отдельных групп пациентов рекомендуется 1 капсула силодозина 4 мг 1 раз в сутки (см. ниже).

Лекарственное средство следует принимать вместе с пищей, желательно в одно и то же время суток. Капсулу не нужно разламывать — её следует глотать целиком, не разжёвывая, запивая стаканом воды.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы для пациентов с лёгким нарушением функции почек (КК от ≥50 до <80 мл/мин) не требуется. При нарушении функции почек средней степени тяжести (КК от ≥30 до <50 мл/мин) терапию следует начинать с дозы 4 мг силодозина 1 раз в сутки; затем, с учётом индивидуальной реакции организма, через 1 неделю лечения дозу можно повысить до 8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не требуется. Поскольку отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не рекомендуется.

Дети. Не применять в педиатрической практике.

Передозировка

Силодозин изучался в дозах до 48 мг/сутки, которые принимали здоровые добровольцы мужского пола. Дозо-лимитирующим побочным эффектом была ортостатическая гипотензия.

Если приём препарата произошёл недавно, рекомендуется вызвать у пациента рвоту или провести промывание желудка. Если передозировка силодозина сопровождается гипотонией, необходимо обеспечить пациенту поддержку сердечно-сосудистой системы. Проведение диализа нецелесообразно, поскольку силодозин в организме почти полностью связывается с белками крови (96,6 %).

Побочные реакции

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время терапии силодозином в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и при длительном применении, были нарушения эякуляции, например, ретроградная эякуляция и анеякуляция (уменьшение или отсутствие эякуляции), с частотой 23 %. Это может временно влиять на репродуктивную способность мужчины. Однако она восстанавливается через несколько дней после прекращения лечения.

В таблице ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось во всех клинических исследованиях и в период после регистрации препарата, по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота не установлена (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе реакции перечислены в порядке убывания тяжести проявлений.

1 Данные о побочных реакциях получены из спонтанных сообщений во время пострегистрационного применения в мире (частота рассчитана с учетом случаев, о которых сообщалось на I–IV фазах клинических исследований и неконтролируемых исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота заболеваний ортостатической гипотензией в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составляла 1,2 % при лечении силодозином и 1,0 % при лечении плацебо. Ортостатическая гипотензия может вызывать обмороки (см. раздел «Особенности применения»).

Интраоперационный синдром вялой радужки (вариант синдрома вялой реакции зрачка) наблюдался во время проведения хирургической операции по поводу катаракты (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Упаковка

Для дозировки 4 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Для дозировки 8 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ронтис Гелас Медикал энд Фармацевтикал Продактс С. А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Промышленная зона Ларисса, А/с 3012, Ларисса, 41 500, Греция.