AriLozin

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ARILOZIN

Composizione:

Principio attivo: silodosina;

1 capsula contiene 4 mg o 8 mg di silodosina;

Eccipienti: mannitolo, amido di mais pregelatinizzato, laurilsolfato di sodio, digliceroide di acidi grassi diipotetici;

involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), inchiostro da stampa nero (lacca (chiarificata, lavata), propilenglicole, soluzione concentrata di ammonio, ossido di ferro(II,III) (E172), idrossido di potassio); per la dose da 4 mg — ossido-idrossido di ferro(III) (E172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

4 mg — capsula rigida opaca di gelatina gialla di dimensione 3, con l'iscrizione «4» stampata in inchiostro nero sul cappuccio;

8 mg — capsula rigida opaca di gelatina bianca di dimensione 0, con l'iscrizione «8» stampata in inchiostro nero sul cappuccio.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dei recettori α-adrenergici. Silodosina.

Codice ATC G04CA04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Silodosina è un farmaco altamente selettivo, antagonista dei recettori α1A-adrenergici, localizzati principalmente nella prostata, nella base della vescica, nel collo vescicale, nella capsula prostatica e nella porzione prostatica dell'uretra. Il blocco di questi recettori α1A determina il rilassamento della muscolatura liscia di queste aree, aumentando così la velocità del flusso urinario, senza influire sulla contrattilità del muscolo detrusore. Di conseguenza, i sintomi di irritazione e ostruzione causati dall'ipertrofia prostatica benigna (IPB) vengono alleviati.

Silodosina presenta una minore affinità per i recettori α1B-adrenergici, localizzati principalmente nei tessuti del sistema cardiovascolare.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che silodosina si lega ai recettori α1A e α1B in un rapporto di 162:1.

È scientificamente dimostrato che il miglioramento dei sintomi, valutato secondo la scala dell'American Urological Association (AUA), è significativamente maggiore con silodosina alle dosi di 4 mg o 8 mg rispetto al placebo. Studi clinici condotti negli Stati Uniti e in Europa con silodosina alla dose di 8 mg una volta al giorno hanno mostrato una riduzione significativa dei sintomi di ritenzione (irritativi) e di svuotamento (ostruttivi) dell'IPB rispetto al placebo, valutati secondo la International Prostate Symptom Score (IPSS), dopo 12 settimane di trattamento. Negli studi clinici condotti in Europa, silodosina alla dose di 8 mg una volta al giorno si è dimostrata almeno pari all'efficacia di tamsulosina alla dose di 0,4 mg una volta al giorno. La frequenza di risposta positiva al trattamento, ovvero il miglioramento complessivo secondo la valutazione IPSS, è risultata significativamente più alta nei gruppi trattati con silodosina e tamsulosina rispetto al placebo.

Nella fase aperta prolungata e a lungo termine di questi studi clinici, in cui i pazienti hanno ricevuto silodosina fino a un anno, il miglioramento dei sintomi osservato alla 12ª settimana di trattamento si è mantenuto per oltre un anno.

In uno studio clinico di fase IV condotto in Europa, il 77,1% dei pazienti ha mostrato una risposta al trattamento secondo la International Prostate Symptom Score. Circa la metà dei pazienti con i sintomi più fastidiosi — nicturia, aumento della frequenza minzionale, riduzione del flusso urinario, sensi di urgenza minzionale, perdite di urina alla fine della minzione e senso di svuotamento incompleto della vescica — ha riportato un miglioramento dello stato clinico, come indicato nel questionario dell'International Continence Society (ICS) per gli uomini.

In tutti gli studi clinici condotti con silodosina, non è stato osservato un significativo abbassamento della pressione arteriosa in posizione supina.

Silodosina alle dosi di 8 mg e 24 mg al giorno non ha mostrato alcun effetto statisticamente significativo sugli intervalli dell'ECG o sulla ripolarizzazione cardiaca rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina e dei suoi principali metaboliti sono state valutate in pazienti maschi adulti, sani o affetti da IPB, dopo somministrazione singola e/o ripetuta in dosi comprese tra 0,1 mg e 48 mg al giorno. In questo intervallo di dosi, le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina variano in modo lineare.

L'esposizione plasmatica al principale metabolita, il glucuronide di silodosina (KMD-3213G), allo stato stazionario è circa tre volte superiore rispetto a quella del farmaco originale. Silodosina e il suo glucuronide raggiungono lo stato stazionario rispettivamente dopo 3 e 5 giorni di trattamento.

Assorbimento

Silodosina, dopo somministrazione orale, viene ben assorbita dall'organismo, con valori di assorbimento proporzionali alla dose somministrata. La biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 32%.

Gli studi in vitro con cellule Caco-2 hanno dimostrato che silodosina è un substrato della glicoproteina-P.

Quando il farmaco viene assunto con il cibo, il valore di Cmax diminuisce di circa il 30%, il tmax aumenta di circa 1 ora, mentre non si osservano variazioni nell'AUC. Dopo somministrazione orale di 8 mg una volta al giorno subito dopo colazione per 7 giorni, sono stati determinati i seguenti parametri farmacocinetici: Cmax — 87 ± 51 ng/ml (DS), tmax — 2,5 ore (intervallo 1,0–3,0), AUC — 433 ± 286 ng·ora/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di silodosina è di 0,81 l/kg. Silodosina è legata alle proteine plasmatiche per il 96,6%. Non si distribuisce nelle cellule ematiche.

Il legame alle proteine del glucuronide di silodosina è del 91%.

Trasformazione biologica

Il metabolismo di silodosina avviene principalmente attraverso processi di glucuronidazione (UGT2B7), di deidrogenasi alcolica e aldeidica e di ossidazione mediata principalmente dal CYP3A4. Il principale metabolita presente nel plasma è il glucuronide coniugato di silodosina (KMD-3213G), la cui attività è stata confermata in vitro, caratterizzato da un'emivita più lunga (circa 24 ore), con una concentrazione plasmatica circa 4 volte superiore a quella di silodosina. I dati in vitro indicano che silodosina non esercita alcun effetto inibitorio o potenziante sugli isoenzimi del sistema citocromo P450.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di silodosina, dopo 7 giorni circa il 33,5% della dose viene eliminata con le urine e il 54,9% con le feci. L'eliminazione sistemica totale di silodosina è di circa 0,28 l/ora/kg. Silodosina viene eliminata principalmente sotto forma di metaboliti, mentre solo una percentuale estremamente ridotta viene escreta invariata nelle urine. L'emivita terminale del farmaco invariato e dei suoi glucuronidi è rispettivamente di circa 11 e 18 ore.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina e dei suoi principali metaboliti non dipendono dall'età del paziente. L'eliminazione sistemica totale di silodosina rimane invariata anche nei pazienti di età superiore a 75 anni.

Bambini. L'effetto di silodosina non è stato valutato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Alterazioni della funzione epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina sono risultate simili sia in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7–9 punti secondo la scala Child-Pugh) sia in volontari sani. I risultati di questo studio devono essere interpretati con cautela, poiché i pazienti presentavano parametri biochimici normali, indicativi di una normale funzione metabolica, e sono stati classificati come pazienti con compromissione epatica moderata a causa di ascite ed encefalopatia epatica. La farmacocinetica di silodosina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.

Alterazioni della funzione renale. Uno studio con dose singola ha mostrato che i valori di Cmax e AUC di silodosina (non legata) aumentano rispettivamente di 1,6 e 1,7 volte nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato, rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con grave compromissione renale, si è osservato un aumento di Cmax di 2,2 volte e di AUC di 3,7 volte. Anche i valori farmacocinetici dei principali metaboliti — glucuronide di silodosina e KMD3293 — sono risultati aumentati.

La concentrazione plasmatica di silodosina dopo 4 settimane di trattamento in pazienti con compromissione renale lieve è simile a quella dei pazienti con funzione renale normale, mentre nei pazienti con compromissione renale moderata la concentrazione del farmaco raddoppia.

L'analisi complessiva dei dati di sicurezza indica che la terapia con silodosina in pazienti con compromissione renale lieve non è associata a un aumento del rischio di capogiri o ipotensione ortostatica rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale lieve. A causa della limitata disponibilità di dati sugli esiti del trattamento in pazienti con compromissione renale moderata, la dose iniziale raccomandata è di 4 mg. L'uso di silodosina nei pazienti con grave compromissione renale non è raccomandato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Trattamento sintomatico dell'iperplasia prostatica benigna (IPB).

Controindicazioni. Ipersensibilità al silodosin o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il silodosin viene ampiamente metabolizzato, in particolare dal CYP3A4, dall'alcol deidrogenasi e dall'UGT2B7. Il silodosin è inoltre un substrato della glicoproteina P. Sostanze che inibiscono o inducono questi enzimi e trasportatori possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di silodosin e dei suoi metaboliti attivi.

Alfa-bloccanti

Non sono disponibili informazioni adeguate sulla sicurezza dell'uso concomitante di silodosin con antagonisti dei recettori α-adrenergici. Pertanto, l'uso concomitante con altri antagonisti dei recettori α-adrenergici non è raccomandato (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori degli isoenzimi del sistema CYP3A4

Da uno studio sull'interazione farmacologica è emerso che, quando il silodosin viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori degli isoenzimi del sistema CYP3A4 (ketoconazolo, 400 mg), la concentrazione massima plasmatica del silodosin aumenta di 3,7 volte e l'esposizione al silodosin (parametro AUC) aumenta di 3,1 volte. L'uso concomitante di silodosin con potenti inibitori degli isoenzimi del sistema CYP3A4 (come ad esempio ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) non è raccomandato.

Quando il silodosin è stato somministrato contemporaneamente a inibitori moderati degli isoenzimi del sistema CYP3A4, come il diltiazem, si è osservato un aumento dell'AUC di circa il 30%, mentre i valori di Cmax e il tempo di emivita sono rimasti invariati. Tale variazione non ha rilevanza clinica e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5)

Quando sildenafil alla dose di 100 mg o tadalafil alla dose di 20 mg sono stati somministrati contemporaneamente al silodosin, si è osservata una minima interazione farmacodinamica, che non ha causato una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come evidenziato dal test ortostatico (posizione eretta rispetto a quella supina). Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la riduzione media in diversi momenti temporali è stata compresa tra 5 e 15 mmHg (sistolica) e tra 0 e 10 mmHg (diastolica). Durante la terapia concomitante, i test ortostatici positivi non si sono verificati in modo significativamente più frequente; tuttavia, non sono stati riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica o capogiri. È opportuno monitorare i pazienti che assumono silodosin in associazione con inibitori della PDE-5, al fine di evitare possibili reazioni avverse.

Farmaci antipertensivi

Nel corso degli studi clinici, molti pazienti hanno ricevuto terapia concomitante con farmaci antipertensivi (principalmente agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, beta-bloccanti, antagonisti del calcio e diuretici), senza aumento della probabilità di sviluppare ipotensione ortostatica. Tuttavia, si raccomanda cautela quando si inizia la terapia concomitante con antipertensivi; è necessario monitorare i pazienti per individuare eventuali effetti indesiderati.

Digossina

Quando somministrata contemporaneamente al silodosin alla dose di 8 mg una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di digossina, substrato della glicoproteina P, è risultata modificata in modo trascurabile a stato stazionario. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Caratteristiche nell'uso

Sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida

La sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida (una variante della sindrome della pupilla flaccida) è stata osservata durante interventi chirurgici per cataratta in alcuni pazienti che assumevano o avevano precedentemente assunto alfa1-bloccanti. Tale complicanza aumenta il rischio di complicanze procedurali durante l'intervento chirurgico.

Ai pazienti non è raccomandato iniziare il trattamento con silodosina prima di un intervento chirurgico programmato per cataratta. È raccomandata la sospensione della terapia con alfa1-bloccanti da 1 a 2 settimane prima dell'intervento chirurgico per cataratta, ma la durata ottimale della sospensione terapeutica prima dell'intervento e i relativi benefici non sono ancora stati definiti.

Nel periodo di preparazione all'intervento per cataratta, chirurghi e oftalmologi devono verificare se il paziente assume o ha precedentemente assunto silodosina, al fine di adottare le misure adeguate per prevenire la sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida durante l'intervento.

Effetti ortostatici

Gli effetti ortostatici durante il trattamento con silodosina si verificano molto raramente. Tuttavia, in alcuni pazienti può verificarsi una riduzione della pressione arteriosa, che in singoli casi può portare alla perdita di coscienza. In caso di primi segni di ipotensione ortostatica (ad esempio vertigini ortostatiche), il paziente deve essere fatto sedere o sdraiare fino alla scomparsa dei sintomi. La terapia con silodosina non è raccomandata nei pazienti affetti da ipotensione ortostatica.

Funzionalità renale alterata

L'uso di silodosina nel trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina [CC] < 30 ml/min) non è raccomandato.

Funzionalità epatica alterata

L'uso di silodosina nel trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è raccomandato, poiché non sono disponibili informazioni sufficienti.

Carcinoma della prostata

Poiché l'IPB e il carcinoma della prostata presentano sintomi simili e possono coesistere, prima di iniziare il trattamento con silodosina per IPB è necessario escludere la presenza di carcinoma della prostata. Deve essere effettuato un esame rettale digitale. Inoltre, se necessario, deve essere determinato l'antigene prostatico specifico (PSA) prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante lo stesso.

Capacità riproduttiva

Il trattamento con silodosina può causare una riduzione o l'assenza dell'eiaculazione durante l'orgasmo e può temporaneamente influire sulla fertilità maschile. Sono stati riportati casi di eiaculazione retrograda (orgasmo con ridotta o assente eiaculazione) in pazienti che assumevano silodosina. Questo effetto scompare alla sospensione del farmaco.

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere informato della possibilità di eiaculazione retrograda.

Il medicinale contiene la sostanza eccipiente glicerolo dibehenato, che può causare mal di testa, irritazione del tratto gastrointestinale e diarrea. Il mannitolo può avere un lieve effetto lassativo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

La silodosina è indicata esclusivamente per il trattamento di pazienti di sesso maschile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di effetti legati all'ipotensione ortostatica (come vertigini) e devono essere messi in guardia dal guidare veicoli o utilizzare macchinari finché non avranno valutato in che modo la silodosina influenza il loro stato.

Modalità e posologia

Da assumere per adulti. Per via orale. La dose raccomandata è di 8 mg una volta al giorno. Per alcuni gruppi di pazienti la dose raccomandata è di 1 capsula di silodosina 4 mg una volta al giorno (vedere sotto).

Il medicinale deve essere assunto con il cibo, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. La capsula non deve essere spezzata: deve essere ingerita intera senza masticare, accompagnata da un bicchiere d'acqua.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale. Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina da ≥50 a <80 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina da ≥30 a <50 ml/min), il trattamento deve iniziare con una dose di 4 mg di silodosina una volta al giorno; successivamente, in base alla risposta individuale, dopo una settimana di terapia la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno. L'uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non è raccomandato.

Pazienti con compromissione epatica. Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Poiché non esiste esperienza clinica nell'uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione epatica, l'uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Bambini. Non utilizzare in pediatria.

Sovradosaggio

La silodosina è stata valutata a dosi fino a 48 mg/giorno somministrate a volontari sani di sesso maschile. La reazione avversa dose-limitante è stata l'ipotensione ortostatica.

Se l'assunzione è avvenuta di recente, si raccomanda di indurre il vomito o praticare una lavanda gastrica. Se il sovradosaggio di silodosina è associato a ipotensione, è necessario garantire un supporto cardiovascolare al paziente. L'emodialisi non è indicata poiché la silodosina è legata alle proteine plasmatiche per circa il 96,6%.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequenti riportate durante la terapia con silodosina negli studi clinici controllati con placebo e durante l'uso a lungo termine sono state disturbi dell'eiaculazione, ad esempio eiaculazione retrograda e aneiaculazione (riduzione o assenza di eiaculazione), con una frequenza del 23%. Questo può influire temporaneamente sulla fertilità maschile. Tuttavia, la fertilità si ripristina entro pochi giorni dopo l'interruzione del trattamento.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante tutti gli studi clinici e nel periodo successivo all'immissione in commercio, classificati per apparato/organosistema secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni sono elencate in ordine decrescente di gravità.

1 I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da segnalazioni spontanee durante l'uso post-registrazione nel mondo (la frequenza è stata calcolata tenendo conto dei casi riportati nelle fasi I-IV degli studi clinici e negli studi non interventistici).

Ipotensione ortostatica: la frequenza di ipotensione ortostatica negli studi clinici controllati con placebo era del 1,2% nei pazienti trattati con silodosina e dell'1,0% in quelli trattati con placebo. L'ipotensione ortostatica può causare sincope (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

È stato osservato un intraoperatorio sindrome dell'iride flaccida (una variante della sindrome della pupilla flaccida) durante interventi chirurgici per cataratta (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce.

Confezionamento

Per la dose da 4 mg: 10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Per la dose da 8 mg: 10 capsule in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Zona Industriale di Larissa, Casella Postale 3012, Larissa, 41 500, Grecia.