Аранесп: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АРАНЕСП (ARANESP®)

Состав:

Действующее вещество: дарбэпоэтин альфа;

1 предварительно заполненный шприц содержит дарбэпоэтина альфа:

10 мкг в 0,4 мл (25 мкг/мл);

30 мкг в 0,3 мл (100 мкг/мл);

500 мкг в 1 мл (500 мкг/мл);

Дарбэпоэтин альфа получают методом генной технологии с использованием клеток яичника китайского хомяка (CHO-K1).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат безводный, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость, практически без частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоанемические средства, другие противoанемические средства.

Код АТХ B03XA02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Человеческий эритропоэтин — это эндогенный гликопротеиновый гормон, являющийся основным регулятором эритропоэза за счёт специфического взаимодействия с эритропоэтиновым рецептором на эритроидных клетках-предшественниках в костном мозге. Продукция эритропоэтина происходит преимущественно в почках и регулируется ими в ответ на изменения оксигенации тканей. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) выработка эндогенного эритропоэтина нарушена, и основной причиной анемии у таких пациентов является дефицит эритропоэтина. У онкологических пациентов, получающих химиотерапию, этиология анемии является многофакторной. У таких пациентов как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин в значительной степени способствуют развитию анемии.

Фармакодинамические свойства

Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз тем же механизмом, что и эндогенный гормон. Дарбэпоэтин альфа имеет пять N-связанных углеводных цепей, тогда как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (r-HuEPO) имеют три. Дополнительные остатки сахара молекулярно не отличаются от тех, что присутствуют в эндогенном гормоне. Благодаря увеличенному содержанию углеводов дарбэпоэтин альфа имеет более длительный конечный период полувыведения, чем r-HuEPO, и, соответственно, более высокую активность in vivo. Несмотря на эти молекулярные изменения, дарбэпоэтин альфа сохраняет высокую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В двух клинических исследованиях у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) наблюдался повышенный риск смертности и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения повышения уровня гемоглобина (13,5 г/дл (8,4 ммоль/л) по сравнению с 11,3 г/дл (7,1 ммоль/л); 14 г/дл (8,7 ммоль/л) по сравнению с 10 г/дл (6,2 ммоль/л)).

В рандомизированном двойном слепом корректирующем исследовании (n = 358) для сравнения режима применения один раз в 2 недели и один раз в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, применение дарбэпоэтина альфа один раз в месяц не уступало режиму один раз в 2 недели в коррекции анемии. Среднее время (квартиль 1, квартиль 3) достижения коррекции уровня гемоглобина (увеличение ≥ 10,0 г/дл и ≥ 1,0 г/дл от исходного уровня) составило 5 недель для обоих режимов: один раз в 2 недели (3, 7 недель) и один раз в месяц (3, 9 недель). В течение периода исследования (29–33 недели) средняя (95 % ДИ) недельная эквивалентная доза составляла 0,20 (0,17, 0,24) мкг/кг при режиме один раз в 2 недели и 0,27 (0,23, 0,32) мкг/кг при режиме один раз в месяц.

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (TREAT) с участием 4 038 пациентов с ХПН, не находившихся на диализе, с сахарным диабетом 2-го типа и уровнем гемоглобина ≤ 11 г/дл, пациенты получали либо дарбэпоэтин альфа с целью достижения уровня гемоглобина 13 г/дл, либо плацебо (с поддерживающим применением дарбэпоэтина альфа при снижении уровня гемоглобина ниже 9 г/дл). Исследование не достигло ни одной из двух основных целей — продемонстрировать снижение, с одной стороны, риска смертности от всех причин или риска сердечно-сосудистых заболеваний (дарбэпоэтин альфа по сравнению с плацебо; ОР = 1,05; 95 % ДИ (0,94; 1,17)), а с другой — риска смертности от всех причин или развития конечной стадии почечной недостаточности (КСПН) (дарбэпоэтин альфа по сравнению с плацебо; ОР = 1,06; 95 % ДИ (0,95; 1,19)). Анализ отдельных компонентов комбинированных конечных точек выявил следующие показатели ОР (95 % ДИ): смертность — 1,05 (0,92; 1,21), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) — 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) — 0,96 (0,75; 1,23), инсульт — 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация по причине ишемии миокарда — 0,84 (0,55; 1,27), КСПН — 1,02 (0,87; 1,18).

Были проведены объединённые ретроспективные анализы клинических исследований препаратов, стимулирующих эритропоэз, с участием пациентов с ХПН (на диализе и не на диализе, с диабетом и без диабета). В ходе исследований отмечалась тенденция к повышенному риску смертности от всех причин, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, связанная с более высокими кумулятивными дозами препаратов, стимулирующих эритропоэз, независимо от наличия диабета или диализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети

В ходе рандомизированного клинического исследования 114 педиатрическим пациентам с анемией (уровень гемоглобина < 10,0 г/дл) в возрасте от 2 до 18 лет с хроническим заболеванием почек, находившихся и не находившихся на диализе, и не получавших препараты, стимулирующие эритропоэз, применяли дарбэпоэтин альфа один раз в неделю (n = 58) или один раз в 2 недели (n = 56) для коррекции анемии. Концентрация гемоглобина увеличилась до ≥ 10 г/дл у > 98 % (p < 0,001) педиатрических пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа один раз в неделю, и у 84 % (р = 0,293) — у пациентов, получавших препарат один раз в 2 недели. В момент первого достижения уровня гемоглобина ≥ 10,0 г/дл средняя (SD) доза, скорректированная по массе тела, составляла 0,48 (0,24) мкг/кг (от 0,0 до 1,7 мкг/кг) один раз в неделю для группы, получавшей препарат один раз в неделю, и 0,76 (0,21) мкг/кг (от 0,3 до 1,5 мкг/кг) один раз в 2 недели для группы, получавшей препарат один раз в 2 недели.

В ходе клинического исследования с участием 124 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с хроническим заболеванием почек, находившихся и не находившихся на диализе, пациенты, стабильные к эпоэтину альфа, были рандомизированы в группы: пациенты, получавшие дарбэпоэтин альфа один раз в неделю (подкожно или внутривенно) с коэффициентом конверсии дозы 238:1, и пациенты, продолжавшие терапию эпоэтином альфа без изменения дозы, графика и способа введения. Основная конечная точка эффективности [изменение уровня гемоглобина между исходным уровнем и периодом оценки (неделя 21–28)] была сопоставима в обеих группах. Средний уровень гемоглобина для r-HuEPO и дарбэпоэтина альфа в начальный период составлял 11,1 (SD 0,7) г/дл и 11,3 (SD 0,6) г/дл соответственно. Средний уровень гемоглобина на 28-й неделе для r-HuEPO и дарбэпоэтина альфа составил 11,1 (SD 1,4) г/дл и 11,1 (SD 1,1) г/дл соответственно.

В европейском регуляторном постмаркетинговом исследовании с участием педиатрических пациентов было зарегистрировано 319 детей с хроническими заболеваниями почек (13 (4,1 %) пациентов в возрасте < 1 года, 83 (26,0 %) пациентов в возрасте от 1 до < 6 лет, 90 (28,2 %) пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет и 133 (41,7 %) пациентов ≥ 12 лет), получавших дарбэпоэтин альфа; концентрация гемоглобина в среднем составляла 11,3–11,5 г/дл, а средние дозы дарбэпоэтина альфа, скорректированные по массе тела, оставались относительно постоянными (от 2,31 мкг/кг в месяц до 2,67 мкг/кг в месяц) в течение всего периода исследования для всех категорий пациентов.

В ходе исследований не было выявлено существенных различий между профилем безопасности у педиатрических пациентов и ранее зарегистрированным у взрослых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Онкологические пациенты, получающие химиотерапию

EPO-ANE-3010 — рандомизированное многоцентровое открытое исследование, проведённое с участием 2098 женщин с анемией и метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию первой или второй линии. Это было исследование эквивалентности, предназначенное для исключения увеличения на 15 % риска прогрессирования опухоли или смерти при применении эпоэтина альфа в сочетании со стандартной терапией (СТ) по сравнению с применением только стандартной терапии. На момент прекращения сбора клинических данных медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), оценённая исследователем, составила 7,4 месяца в каждой группе (ОР 1,09, 95 % ДИ: 0,99, 1,20), что свидетельствует о том, что цель исследования не была достигнута. В группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартной терапией переливания эритроцитарной массы проводились значительно меньшему числу пациентов (5,8 % по сравнению с 11,4 %); однако у значительно большего числа пациентов в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартной терапией наблюдались сосудистые осложнения тромботического характера (2,8 % по сравнению с 1,4 %). На момент окончательного анализа было зарегистрировано 1653 летальных исхода. Медиана общей выживаемости в группе, получавшей эпоэтин альфа в сочетании со стандартной терапией, составила 17,8 месяца, тогда как в группе, получавшей только стандартную терапию, — 18,0 месяца (ОР 1,07, 95 % ДИ: 0,97, 1,18). Медиана времени до прогрессирования (ЧДП) на основании определённого исследователем прогрессирующего заболевания (ПЗ) составила 7,5 месяца в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартной терапией и 7,5 месяца в группе применения стандартной терапии (ОР 1,099, 95 % ДИ: 0,998, 1,210). Медиана ЧДП на основании определённого Независимым экспертным комитетом (НЕК) ПЗ составила 8,0 месяца в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартной терапией и 8,3 месяца в группе применения стандартной терапии (ОР 1,033, 95 % ДИ: 0,924, 1,156).

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 314 пациентов с раком лёгкого, получавших химиотерапию с платиной, наблюдалось значительное снижение потребности в трансфузиях (р < 0,001).

Клинические исследования показали, что дарбэпоэтин альфа имеет сопоставимую эффективность при введении одной инъекции один раз каждые три недели, один раз каждые две недели или еженедельно без увеличения общей необходимой дозы.

Безопасность и эффективность применения терапии Аранеспом один раз в три недели в условиях снижения потребности в переливании эритроцитарной массы у пациентов, проходящих химиотерапию, оценивали в рандомизированном двойном слепом многонациональном исследовании с участием 705 пациентов с анемией и немиелоидными злокачественными новообразованиями, получавших многоэтапную химиотерапию. Пациенты для применения Аранеспа были рандомизированы в группы, получавшие 500 мкг один раз в три недели и 2,25 мкг/кг один раз в неделю. В обеих группах доза уменьшалась на 40 % от предыдущей дозы (например, первое снижение дозы: до 300 мкг — в группе один раз в три недели и до 1,35 мкг/кг — в группе один раз в неделю), если уровень гемоглобина увеличивался более чем на 1 г/дл в течение 14-дневного периода. В группе один раз в три недели снижение дозы потребовалось 72 % пациентов, в группе один раз в неделю — 75 %. Это исследование подтверждает, что доза 500 мкг один раз в три недели сопоставима с одноразовым применением один раз в неделю по количеству пациентов, получавших хотя бы одну трансфузию эритроцитарной массы с 5-й недели до окончания фазы лечения.

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 344 пациентов с анемией и злокачественными процессами лимфопролиферации, получавших химиотерапию, наблюдалось значительное снижение потребности в переливании крови и улучшение ответа по уровню гемоглобина (р < 0,001). Также отмечалось снижение утомляемости, измеренное по шкале функциональной оценки терапии рака (FACT-утомляемость).

Эритропоэтин является фактором роста, который в первую очередь стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток.

Выживаемость пациентов и прогрессирование опухолей изучались в ходе пяти крупных контролируемых исследований с участием когорты общей численностью 2 833 пациента. Четыре из этих пяти исследований были двойными слепыми плацебо-контролируемыми, и одно — открытое исследование. В два исследования включались пациенты, получавшие химиотерапию. В двух из этих исследований целевой уровень гемоглобина составлял > 13 г/дл, в остальных — 12–14 г/дл. В открытом исследовании не было выявлено различий в показателях общей выживаемости пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и пациентов контрольной группы. В четырёх плацебо-контролируемых исследованиях показатели отношения рисков для общей выживаемости находились в диапазоне от 1,25 до 2,47 в пользу контрольной группы. Результаты этих исследований продемонстрировали необъяснимое статистически значимое превышение показателей смертности среди пациентов с анемией, связанной с различными типами злокачественных новообразований, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, по сравнению с контрольной группой. Полученный в рамках этих исследований результат по общей выживаемости не удалось объяснить разницей в частоте тромбозов и родственных осложнений у пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и у пациентов контрольной группы.

В третьей фазе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 2549 взрослых пациентов с анемией, получавших химиотерапию для лечения распространённого недробно-клеточного рака лёгкого (НДКРЛ), были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения дарбэпоэтина альфа или плацебо и получали лечение до достижения максимального уровня гемоглобина 12 г/дл. Результаты показали не меньшую эффективность по основному конечному показателю общей выживаемости, причём медиана выживаемости в группе применения дарбэпоэтина альфа и в группе плацебо составила 9,5 и 9,3 месяца соответственно (стратифицированное ОР 0,92; 95 % ДИ: 0,83–1,01). Вспомогательный конечный показатель выживаемости без прогрессирования составил 4,8 и 4,3 месяца соответственно (стратифицированное ОР 0,95; 95 % ДИ: 0,87–1,04), что исключает заранее определённое повышение риска на 15 %.

Был также проведён систематический обзор, охватывающий более 9 000 онкологических пациентов, участвовавших в 57 клинических исследованиях. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составивший 1,08 в пользу контрольной группы (95 % ДИ: 0,99; 1,18; 42 исследования и 8 167 пациентов).

Повышенный относительный риск тромбоэмболических событий (ОР 1,67, 95 % ДИ: 1,35, 2,06; 35 исследований и 6769 пациентов) наблюдался у пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин человека. Таким образом, существуют достоверные данные, позволяющие предположить вероятность значительного вреда от терапии рекомбинантным эритропоэтином человека у пациентов с онкологическими заболеваниями. Насколько эти результаты могут относиться к применению рекомбинантного эритропоэтина для достижения концентрации гемоглобина менее 13 г/дл у пациентов с раком, получающих химиотерапию, неясно, поскольку мало пациентов с такими характеристиками было включено в обзор.

Проводился анализ данных, полученных более чем от 13 900 пациентов с онкологическими заболеваниями (получавших химиотерапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию или не получавших терапию), участвовавших в 53 контролируемых клинических исследованиях нескольких эпоэтинов. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составивший 1,06 в пользу контрольной группы (95 % ДИ: 1,00, 1,12; 53 исследования и 13 933 пациента), а для пациентов с раком, получавших химиотерапию, показатель отношения рисков общей выживаемости составил 1,04 (95 % ДИ: 0,97, 1,11; 38 исследований и 10 441 пациент). Метаанализы также свидетельствуют о существенно повышенном относительном риске тромбоэмболических событий у онкологических пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин человека (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Благодаря увеличенному содержанию углеводов уровень дарбэпоэтина альфа в кровотоке остаётся выше минимальной стимулирующей концентрации, необходимой для эритропоэза, в течение более длительного времени, чем эквивалентная молярная доза r-HuEPO, что позволяет применять дарбэпоэтин альфа реже для достижения такой же биологической реакции.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Фармакокинетику дарбэпоэтина альфа изучали клинически у пациентов с хронической почечной недостаточностью после внутривенного и подкожного применения. При внутривенном введении конечный период полувыведения дарбэпоэтина альфа составляет 21 час (SD 7,5). Клиренс дарбэпоэтина альфа составляет 1,9 мл/ч/кг (SD 0,56), а объём распределения (Vss) приблизительно равен объёму плазмы крови (50 мл/кг). Биодоступность составляет 37 % при подкожном введении. После ежемесячного применения дарбэпоэтина альфа при подкожных дозах в диапазоне 0,6–2,1 мкг/кг конечный период полувыведения составлял 73 часа (SD 24). Более длительный конечный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при подкожном введении по сравнению с внутривенным обусловлен кинетикой подкожной абсорбции. В клинических исследованиях наблюдалась минимальная кумуляция независимо от пути введения. В доклинических исследованиях было показано, что почечный клиренс минимальный (до 2 % от общего клиренса) и не влияет на период полувыведения из сыворотки крови.

Данные 809 пациентов, получавших Аранесп в европейских клинических исследованиях, были проанализированы для оценки дозы, необходимой для поддержания уровня гемоглобина; различий между средними недельными дозами при внутривенном и подкожном введении не наблюдалось.

Фармакокинетику дарбэпоэтина альфа у педиатрических пациентов (2–16 лет) с ХПН, находившихся или не находившихся на диализе, определяли по фармакокинетическим профилям в периоды отбора проб до 2 недель (336 часов) после одной или двух доз, введённых подкожно или внутривенно. С учётом фармакокинетических данных у взрослых с ХПН, полученных при одинаковой продолжительности отбора проб, сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была одинаковой у детей и взрослых с ХПН.

На первой фазе фармакокинетического исследования после внутривенного введения наблюдалась приблизительно 25 % разница между детьми и взрослыми пациентами по площади под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUC[0–∞]); однако эта разница была в два раза меньше границ AUC(0–∞), наблюдавшихся у детей. AUC(0–∞) была одинаковой у взрослых и детей с ХПН после подкожного введения. Период полувыведения также был одинаковым у взрослых и детей с ХПН после внутривенного и подкожного введения.

Онкологические пациенты, получающие химиотерапию

После подкожного введения дозы 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим пациентам средняя максимальная концентрация дарбэпоэтина альфа 10,6 нг/мл (SD 5,9) достигалась за среднее время 91 час (SD 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широком диапазоне доз (0,5–8 мкг/кг еженедельно и 3–9 мкг/кг каждые две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном применении доз в течение 12 недель (еженедельное или раз в две недели). Наблюдалось ожидаемое умеренное (< 2 раза) повышение концентрации в сыворотке крови при приближении к равновесному состоянию, однако не наблюдалось неожиданной кумуляции после многократного применения. Было проведено фармакокинетическое исследование у пациентов с анемией, вызванной химиотерапией, получавших 6,75 мкг/кг дарбэпоэтина альфа подкожно каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией. В этом исследовании, позволившем детально охарактеризовать конечный период полувыведения, средний (SD) конечный период полувыведения составил 74 (SD 27) часа.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых и детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лечение симптоматической анемии у взрослых онкологических пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата, указанных в разделе «Состав».

Артериальная гипертензия, которая не поддаётся адекватному контролю лекарственными средствами.

Особые меры безопасности.

При амбулаторном применении Аранесп можно только 1 раз вынуть из холодильника и хранить при комнатной температуре (до 25 °C) в течение 7 суток. После того как шприц был извлечён из холодильника и достиг комнатной температуры (до 25 °C), его следует либо использовать в течение 7 дней, либо утилизировать.

Аранесп является стерильным, но не содержащим консерванты продуктом. Не применять более одной дозы из одного шприца. Любые остатки препарата в предварительно заполненном шприце следует утилизировать.

Перед применением раствор Аранеспа необходимо осмотреть на наличие механических частиц и изменение цвета. Не применять препарат при наличии механических частиц или изменении цвета. Не взбалтывать. Перед инъекцией дать предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры.

Неиспользованные лекарственные средства и отходы материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по введению Аранеспа

В этом разделе содержатся указания по самостоятельному введению Аранеспа. Помните, что вводить себе инъекции можно только после того, как ваш врач, медсестра или фармацевт покажут вам, как это нужно делать. Если вам что-либо непонятно относительно техники проведения инъекций, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой или фармацевтом.

Как правильно пользоваться предварительно заполненным шприцем с Аранеспом?

Ваш врач назначил вам подкожную инъекцию Аранеспа, содержащегося в предварительно заполненном шприце. Ваш врач, медсестра или фармацевт сообщат вам, сколько Аранеспа вам нужно и как часто следует делать инъекции.

Оборудование

Для самостоятельного введения инъекции вам понадобится:

новый предварительно заполненный шприц с Аранеспом;
спиртовые или аналогичные салфетки.

Что нужно сделать перед подкожной инъекцией Аранеспа?

Извлеките предварительно заполненный шприц из холодильника. Оставьте шприц при комнатной температуре примерно на 30 минут. Это сделает инъекцию более комфортной. Ни в коем случае не нагревайте Аранесп другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде). Кроме того, не оставляйте шприц под воздействием прямых солнечных лучей.
Не взбалтывайте предварительно заполненный шприц.
Не снимайте колпачок со шприца, пока всё не будет готово к выполнению инъекции.
Убедитесь, что доза соответствует назначениям врача.
Проверьте срок годности на этикетке предварительно заполненного шприца (EXP). Не используйте препарат после последнего дня указанного месяца.
Проверьте внешний вид Аранеспа. Это должна быть прозрачная бесцветная или слегка перламутровая жидкость. Не применять препарат при наличии помутнения или механических частиц.
Тщательно вымойте руки.
Найдите удобную, хорошо освещённую поверхность и разложите на ней всё необходимое оборудование в пределах досягаемости.

Как подготовиться к инъекции Аранеспа?

Перед инъекцией необходимо выполнить следующие действия:

Чтобы избежать изгиба иглы, осторожно снимите колпачок с иглы, не откручивая его, как показано на рисунках 1 и 2.
Не прикасайтесь к игле и не нажимайте на поршень.
В предварительно заполненном шприце может находиться небольшой пузырёк воздуха. Удалять его перед введением инъекции не нужно.

Введение раствора с пузырьком воздуха безвредно.

Теперь можно использовать предварительно заполненный шприц.

Куда следует делать инъекцию?

Наилучшими участками для самостоятельного выполнения инъекций являются верхние части бедер и живот. Если инъекцию делает кто-то другой, можно также использовать заднюю поверхность рук.

Если место инъекции покраснело или раздражено, участок введения инъекции можно изменить.

Как сделать себе инъекцию?

Обработайте кожу ватным тампоном со спиртом и захватите кожу (без надавливания) большим и указательным пальцами.
Полностью введите иглу в кожу, как показывали врач, медсестра или фармацевт.
Подкожно введите необходимую дозу, как показывали врач, медсестра или фармацевт.
Медленно и равномерно нажимайте на поршень, удерживая кожу между большим и указательным пальцами, пока шприц не опустеет.
Извлеките иглу и отпустите кожу.
Если в месте инъекции появилась капля крови, её можно осторожно удалить ватным шариком или марлевым тампоном. Не растирайте место инъекции. При необходимости место инъекции можно заклеить пластырем.
Используйте каждый шприц только для одной инъекции. Не используйте остатки Аранеспа, оставшиеся в шприце.

Помните! При возникновении любых проблем не бойтесь обратиться за помощью и советом к своему врачу или медсестре.

Утилизация шприцев

Не закрывайте использованные шприцы колпачками от иглы, поскольку вы можете случайно уколоться.
Храните использованные шприцы в недоступных для детей местах и вне поля зрения детей.
Использованные предварительно заполненные шприцы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Уточните у своего фармацевта, как правильно утилизировать ненужные лекарственные средства. Это поможет защитить окружающую среду.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинические данные, полученные на данный момент, не указывают на какие-либо взаимодействия дарбэпоэтина альфа с другими веществами. Однако существует потенциал взаимодействия с веществами, которые в значительной степени связываются с эритроцитами, например циклоспорином, такролимусом. При одновременном применении Аранеспа с любым из этих препаратов следует контролировать уровень этих веществ в крови и корректировать дозу при повышении концентрации гемоглобина.

Особенности применения.

Общие предупреждения

Для улучшения фармаконадзора за препаратами, стимулирующими эритропоэз (ПСЭ), торговое наименование препарата необходимо чётко зафиксировать в медицинской карте пациента.

У всех пациентов следует контролировать артериальное давление, особенно в начале терапии Аранеспом. При трудно контролируемом артериальном давлении с помощью соответствующих мер можно снизить уровень гемоглобина, уменьшив или отменив дозу Аранеспа (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с ХНП при применении Аранеспа отмечались случаи тяжёлой гипертензии, включая гипертонический криз, гипертоническую энцефалопатию и судороги.

Для обеспечения эффективного эритропоэза перед началом и во время терапии у всех пациентов следует оценивать содержание железа, а в некоторых случаях может возникнуть необходимость в дополнительной терапии железом.

При отсутствии ответа на терапию Аранеспом необходимо выявить причинные факторы. Дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂ снижает эффективность препаратов, стимулирующих эритропоэз, и должен быть скорректирован. Сопутствующие инфекции, воспалительные процессы или травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, тяжёлая алюминиевая интоксикация, существующие гематологические заболевания или фиброз костного мозга также могут снижать эритропоэтический ответ. В рамках оценки следует рассмотреть определение количества ретикулоцитов. При наличии ретикулоцитопении после исключения типичных причин отсутствия ответа следует рассмотреть необходимость исследования костного мозга. Если костный мозг соответствует тесту на ПГА, необходимо провести анализ на антитела к эритропоэтину.

Сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны кожи и подкожных тканей, связанных с лечением эпоэтином, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни, в том числе с летальным исходом. Более тяжёлые случаи наблюдались при терапии эпоэтинами пролонгированного действия.

При назначении препарата пациентов следует информировать о возможных симптомах и тщательно наблюдать за реакциями со стороны кожи и подкожных тканей. При появлении признаков таких реакций терапию Аранеспом следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Если у пациента развилась серьёзная побочная реакция со стороны кожи и подкожных тканей, такая как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, вследствие применения Аранеспа, повторное применение препарата в будущем недопустимо.

Имеются сообщения об истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антителами к эритропоэтину, ассоциированной с рекомбинантными эритропоэтическими белками, включая Аранесп. В большинстве случаев такие случаи отмечались у пациентов с ХНП, получавших подкожное введение. Доказано, что эти антитела обладают перекрёстной реактивностью со всеми эритропоэтическими белками, поэтому пациентам с подозрением или подтверждённым наличием нейтрализующих антител не следует переходить на Аранесп (см. раздел «Побочные реакции»).

Парадоксальное снижение уровня гемоглобина и развитие тяжёлой анемии, связанной с низким количеством ретикулоцитов, требует немедленного прекращения лечения эпоэтином и проведения тестирования на антитела к эритропоэтину. Случаи описаны у пациентов с гепатитом С, получавших интерферон и рибавирин в сочетании с эпоэтинами. Эпоэтины не следует применять для лечения анемии, связанной с гепатитом С.

Активные заболевания печени были критерием исключения во всех исследованиях Аранеспа, поэтому данные по пациентам с нарушением функции печени отсутствуют. Поскольку печень считается основным путём выведения дарбэпоэтина альфа и r-HuEPO, Аранесп следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени.

Также Аранесп следует применять с осторожностью у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Ненадлежащее применение препарата здоровыми людьми может привести к чрезмерному увеличению гематокрита, что, в свою очередь, может быть связано с возникновением угрожающих жизни осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (латекс), который может вызвать аллергические реакции.

Следует с осторожностью применять Аранесп у пациентов с эпилепсией. Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших Аранесп.

Необходимо тщательно сопоставить заявленный риск развития тромботических сосудистых осложнений (TVE) с пользой от лечения дарбэпоэтином альфа, особенно у пациентов с факторами риска развития тромботических сосудистых осложнений в анамнезе, включая ожирение и предшествующие эпизоды TVE (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии и инсульт).

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе, то есть практически не содержит натрия.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью текущая концентрация гемоглобина не должна превышать верхнюю границу целевой концентрации гемоглобина, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы». В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск летальных исходов, тяжёлых сердечно-сосудистых или цереброваскулярных явлений, включая инсульт, и тромбоз сосудов при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Аранесп у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокие суммарные дозы эпоэтина могут повышать риск смертности, серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. У пациентов со слабым ответом гемоглобина на эпоэтин следует учитывать альтернативные причины слабого ответа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ, которые можно было бы отнести на счёт применения эпоэтинов при повышении концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контроля симптомов анемии или избежания переливания крови.

Всем пациентам с уровнем ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л или с насыщением трансферрина ниже 20 % рекомендуется дополнительная терапия железом.

Во время терапии Аранеспом следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке. Сообщалось о повышении уровня калия у нескольких пациентов, получавших Аранесп, однако причинная связь не установлена. При повышении или росте уровня калия следует рассмотреть вопрос о необходимости прекращения применения Аранеспа до коррекции уровня.

Онкологические пациенты

Влияние на рост опухоли

Эпоэтины являются факторами роста, которые в первую очередь стимулируют образование эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае с другими факторами роста, существует предположение, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли. В нескольких контролируемых исследованиях не было показано, что эпоэтины улучшают общую выживаемость или снижают риск прогрессирования опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

Контролируемые клинические исследования, в которых применялись Аранесп и другие препараты, стимулирующие эритропоэз, показали:

сокращение времени до прогрессирования опухоли у пациентов с распространённым раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, при применении этих препаратов для достижения целевой концентрации гемоглобина более 14 г/дл (8,7 ммоль/л); препараты, стимулирующие эритропоэз, не показаны для применения этой категории пациентов;
сокращение общей выживаемости и увеличение числа летальных исходов, связанных с прогрессированием заболевания в течение 4 месяцев, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения целевой концентрации гемоглобина 12–14 г/дл (7,5–8,7 ммоль/л);
повышенный риск летальных исходов при применении этих препаратов для достижения целевой концентрации гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активным злокачественным заболеванием, которые не получают ни химиотерапию, ни лучевую терапию. Препараты, стимулирующие эритропоэз, не показаны для применения этой категории пациентов;
выявленное повышение риска ПЗ или смерти на 9 % в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением по сравнению с первоначальным анализом и 15 % повышение риска, которое не удаётся статистически исключить, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения уровня концентрации гемоглобина от 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л);
не меньшую эффективность дарбэпоэтина альфа по сравнению с плацебо по общему показателю выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с прогрессирующим недробно-клеточным раком лёгкого, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения целевой концентрации гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) (см. раздел «Фармакодинамика»).

С учётом вышеизложенного, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у онкологических пациентов следует отдавать предпочтение переливанию крови. Решение о применении рекомбинантных эритропоэтинов должно основываться на оценке соотношения «польза/риск» для каждого конкретного пациента, при проведении которой следует учитывать специфический клинический контекст. Факторы, которые следует учитывать при оценке, включают тип и стадию опухоли, степень анемии, предполагаемую продолжительность жизни, условия лечения пациента, а также предпочтения пациента (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов с твёрдыми опухолями или лимфопролиферативными злокачественными новообразованиями, если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует строго соблюдать рекомендации по адаптации дозы, приведённые в разделе «Способ применения и дозы», чтобы минимизировать потенциальный риск тромбоэмболических явлений. Также следует регулярно определять уровни тромбоцитов и гемоглобина.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет достоверных и хорошо изученных данных о применении Аранеспа в период беременности.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Влияние на фертильность не установлено.

Аранесп следует назначать с осторожностью беременным женщинам.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли Аранесп с грудным молоком. Риск для новорождённого/младенца исключать нельзя. Необходимо исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или о прекращении/отказе от лечения Аранеспом следует принимать, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Аранесп не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или использовании других механизмов.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Аранесп проводится исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт лечения вышеуказанных показаний.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью

Симптомы и последствия анемии могут варьироваться в зависимости от возраста, пола и общего состояния тяжести заболевания; необходимо, чтобы врач оценил индивидуальное течение заболевания и состояние пациента. Для повышения уровня гемоглобина до значения не более 12 г/дл (7,5 ммоль/л) препарат Аранесп следует вводить подкожно или внутривенно. Пациентам, не находящимся на гемодиализе, рекомендуется вводить препарат подкожно, чтобы избежать прокалывания периферических вен.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с целью обеспечения применения самой низкой эффективной дозы Аранеспа, одобренной для адекватного контроля симптомов анемии, при этом концентрация гемоглобина поддерживается на уровне, не превышающем 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Аранесп у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У пациентов со слабой реакцией гемоглобина на Аранесп следует учитывать альтернативные причины слабой реакции (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Из-за наличия вариабельности между пациентами у отдельных пациентов могут наблюдаться индивидуальные значения гемоглобина, которые ниже или выше целевого уровня. Вариабельность уровня гемоглобина следует контролировать путём подбора дозы с учётом целевых границ гемоглобина от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует избегать длительного уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л); информация о соответствующей коррекции дозы в случаях, когда наблюдаются значения гемоглобина, превышающие 12 г/дл (7,5 ммоль/л), приведена ниже. Следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четырёхнедельный период. Если это происходит, следует провести соответствующую коррекцию дозы, как указано.

Лечение препаратом Аранесп делится на два этапа — коррекционный и поддерживающий. Указания приводятся отдельно для взрослых и пациентов детского возраста.

Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью

Коррекционная фаза:

Начальная доза, вводимая подкожно или внутривенно, составляет 0,45 мкг/кг массы тела однократной инъекцией 1 раз в неделю. Альтернативно пациентам, не находящимся на диализе, можно подкожно вводить начальные дозы однократной инъекцией: 0,75 мкг/кг 1 раз каждые две недели или 1,5 мкг/кг 1 раз в месяц. Если повышение уровня гемоглобина является недостаточным (менее 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели), дозу следует увеличить примерно на 25 %. Не следует увеличивать дозу чаще, чем 1 раз каждые четыре недели.

Если повышение уровня гемоглобина превышает 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если после уменьшения дозы уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует временно отменить до тех пор, пока уровень гемоглобина не начнёт снижаться, после чего терапию следует возобновить с дозой, примерно на 25 % ниже предыдущей.

Уровень гемоглобина следует измерять каждые одну–две недели до тех пор, пока он не стабилизируется. После этого уровень гемоглобина можно измерять с более длительными интервалами.

Поддерживающая фаза:

Пациентам, находящимся на диализе, можно продолжать применять Аранесп в виде однократной инъекции 1 раз в неделю или 1 раз каждые две недели. Пациентам, находящимся на диализе, которых переводят с режима дозирования Аранеспа 1 раз в неделю на режим дозирования через неделю, сначала следует назначить дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз в неделю.

Пациентам, не находящимся на диализе, можно продолжать применять Аранесп в виде однократной инъекции 1 раз в неделю, 1 раз каждые две недели или 1 раз в месяц. Пациентам, получающим Аранесп 1 раз каждые две недели, после достижения желаемого уровня гемоглобина Аранесп можно вводить подкожно 1 раз в месяц, применяя начальную дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, вводимую 1 раз каждые две недели.

Дозу следует титровать по мере необходимости для поддержания желаемого уровня гемоглобина.

Если для поддержания уровня гемоглобина на желаемом уровне требуется коррекция дозы, рекомендуется корректировать дозу примерно на 25 %.

Если повышение уровня гемоглобина превышает 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25 % в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если после уменьшения дозы уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует временно отменить до тех пор, пока уровень гемоглобина не начнёт снижаться, после чего терапию следует возобновить с дозой, примерно на 25 % ниже предыдущей.

После коррекции любой дозы или режима дозирования уровень гемоглобина следует проверять каждые одну–две недели. Изменения дозы в поддерживающей фазе лечения следует проводить не чаще, чем каждые две недели.

При изменении пути введения следует применять ту же самую дозу и проверять уровень гемоглобина каждые одну–две недели, чтобы соответствующим образом скорректировать дозу для поддержания уровня гемоглобина на желаемом уровне.

Клинические исследования показали, что взрослых пациентов, получающих r-HuEPO один, два или три раза в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз в неделю или 1 раз через неделю. Начальную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) можно определить, разделив общую недельную дозу r-HuEPO (МО/неделю) на 200. Начальную дозу Аранеспа, применяемую через неделю (мкг/через неделю), можно определить, разделив общую кумулятивную дозу r-HuEPO, применяемую в течение двухнедельного периода, на 200. Из-за индивидуальной вариабельности у отдельных пациентов может возникнуть необходимость в титровании до оптимальных терапевтических доз. При переводе с r-HuEPO на Аранесп уровень гемоглобина следует контролировать каждые одну–две недели, а также применять один и тот же путь введения.

Дети с хронической почечной недостаточностью

Лечение педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не изучалось в рандомизированных клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»).

Коррекционная фаза:

Для пациентов в возрасте от 1 года начальная доза, вводимая подкожно или внутривенно, составляет 0,45 мкг/кг массы тела однократной инъекцией 1 раз в неделю. Альтернативно пациентам, не находящимся на диализе, можно подкожно вводить начальную дозу 0,75 мкг/кг массы тела однократной инъекцией 1 раз каждые две недели. Если повышение уровня гемоглобина является недостаточным (менее 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели), дозу следует увеличить примерно на 25 %. Не следует увеличивать дозу чаще, чем 1 раз каждые четыре недели.

Коррекция анемии у детей с применением Аранеспа 1 раз в месяц не изучалась.

Поддерживающая фаза:

Педиатрическим пациентам в возрасте от 1 года в поддерживающей фазе можно продолжать применять Аранесп в виде однократной инъекции 1 раз в неделю или 1 раз каждые две недели. Дети в возрасте < 6 лет могут требовать более высоких доз для поддержания уровня гемоглобина, чем более старшие пациенты. Пациенты, находящиеся на диализе, которых переводят с режима дозирования Аранеспа 1 раз в неделю на режим дозирования через неделю, должны сначала получить дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, вводимую 1 раз в неделю.

Пациентам в возрасте от 11 лет, не находящимся на диализе, после достижения желаемого уровня гемоглобина при режиме дозирования 1 раз каждые две недели Аранесп можно вводить подкожно 1 раз в месяц, применяя начальную дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу, вводимую 1 раз каждые две недели.

Клинические исследования показали, что детей, получающих r-HuEPO два или три раза в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз в неделю, а тех, кто получает r-HuEPO 1 раз в неделю, — на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз через неделю. У детей начальную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) можно определить, разделив общую недельную дозу r-HuEPO (МО/неделю) на 240. Начальную дозу Аранеспа на следующую неделю (мкг/неделю) можно определить, разделив общую дозу r-HuEPO, применённую в течение двух недель, на 240. Из-за индивидуальной вариабельности у отдельных пациентов может возникнуть необходимость в титровании до оптимальных терапевтических доз. При переводе с r-HuEPO на Аранесп уровень гемоглобина следует контролировать каждые одну–две недели, а также применять один и тот же путь введения.

Дозу следует титровать по мере необходимости для поддержания желаемого уровня гемоглобина.

Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые начинают диализ во время лечения Аранеспом, с целью обеспечения адекватного контроля уровня гемоглобина.

Лечение симптоматической анемии, вызванной химиотерапией, у онкологических пациентов

У пациентов с анемией (например, концентрация гемоглобина ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)) препарат Аранесп следует вводить подкожно, чтобы повысить уровень гемоглобина не более чем до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Симптомы и последствия анемии могут варьироваться в зависимости от возраста, пола и общего состояния тяжести заболевания; необходимо, чтобы врач оценил индивидуальное течение заболевания и состояние пациента.

Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг (6,75 мкг/кг), вводимая 1 раз каждые три недели; при режиме дозирования 1 раз в неделю можно вводить дозу 2,25 мкг/кг массы тела. Если клинический ответ пациента (слабость, ответ гемоглобина) является неадекватным через девять недель, дальнейшее лечение может быть неэффективным.

Лечение препаратом Аранесп следует прекратить примерно через четыре недели после окончания химиотерапии.

После достижения терапевтической цели для отдельного пациента дозу следует уменьшить на 25–50 %, чтобы поддерживать уровень гемоглобина на уровне, контролирующем симптомы анемии, применяя самую низкую одобренную дозу Аранеспа. Следует учитывать необходимость соответствующего титрования дозы между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг.

Следует тщательно наблюдать за пациентами; если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу следует уменьшить примерно на 25–50 %. Лечение препаратом Аранесп следует временно прекратить, если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л). После снижения уровня гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) или ниже терапию следует возобновить с дозой, примерно на 25 % ниже предыдущей.

При повышении уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4 недели дозу следует уменьшить на 25–50 %.

Способ применения

Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, может самостоятельно делать подкожные инъекции Аранеспа после получения соответствующей инструкции от врача, медсестры или фармацевта.

Аранесп, 10, 30, 500 мкг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце, вводится подкожно или внутривенно, как описано выше.

Необходимо менять участки для инъекций и вводить препарат медленно, чтобы избежать дискомфорта в месте инъекции.

Аранесп поставляется готовым к применению в предварительно наполненных шприцах.

Указания по применению, обращению и утилизации приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Аранесп можно назначать педиатрическим пациентам с хронической почечной недостаточностью в возрасте от 1 года. Лечение педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не изучалось в рандомизированных клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

Максимальная доза Аранеспа, которую можно безопасно применять однократно или многократно, не установлена. Следствием терапии Аранеспом может быть полицитемия, если не соблюдать внимательный контроль уровня гемоглобина и правильность дозирования. Наблюдались случаи тяжёлой артериальной гипертензии при передозировке Аранеспом (см. раздел «Особенности применения»).

В случае полицитемии Аранесп следует временно отменить (см. раздел «Способ применения и дозы»). При наличии клинических показаний можно провести флеботомию.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Известными побочными реакциями, связанными с применением Аранеспа, являются гипертензия, инсульт, тромбоэмболические явления, судороги, аллергические реакции, сыпь/эритема и истинная эритроцитарная аплазия (PRCA); см. раздел «Особенности применения».

В исследованиях, в которых Аранесп вводили подкожно, сообщалось о боли в месте введения, связанной с лечением. Дискомфорт в месте введения, как правило, носил умеренный и временный характер и наблюдался преимущественно после первой инъекции.

Перечень побочных реакций

Перечень побочных реакций представлен ниже по органосистемам и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Данные по пациентам с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и онкологическим больным представлены отдельно и отражают профиль различных побочных реакций у этих категорий пациентов.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

Данные, полученные в контролируемых исследованиях, включали 1357 пациентов: 766 пациентов, получавших Аранесп, и 591 пациент, получавший r-HuEPO. В группе, получавшей Аранесп, 83 % пациентов находились на диализе, 17 % — не находились на диализе. Инсульт был выявлен как побочная реакция в дополнительном клиническом исследовании (TREAT, см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых клинических исследований и в пострегистрационный период:

Классификация по системам органов по словарю MedDRA	Частота возникновения	Побочная реакция
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Частота неизвестна2	Истинная эритроцитарная аплазия
Со стороны иммунной системы	Очень часто	Гиперчувствительностьа
Со стороны нервной системы	Часто	Инсультб
Со стороны нервной системы	Нечасто1	Судороги
Со стороны сердца	Очень часто	Артериальная гипертензия
Со стороны сосудов	Нечасто	Тромбоэмболические явленияв
Со стороны сосудов	Нечасто1	Тромбоз диализного катетера
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Сыпь/эритемаґ
Со стороны кожи и подкожных тканей	Частота неизвестна2	Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, образование пузырей, шелушение кожи
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Боль в области инъекции
Общие нарушения и реакции в месте введения	Нечасто1	Синяк в месте инъекции Кровотечение в месте инъекции

Источник: 5 рандомизированных двойных слепых исследований, контролируемых активным препаратом сравнения (970200, 970235, 980117, 980202 и 980211), за исключением инсульта, который был определён как побочная реакция, выявленная в ходе исследования TREAT (исследование 20010184).

1 Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период: частота возникновения побочных реакций определялась по «правилу трёх».

2 Частоту невозможно определить на основании имеющихся данных.

а К случаям гиперчувствительности относятся все случаи гиперчувствительности согласно классификации MedDRA.

б Случаи инсультов включают геморрагический инсульт (BT), ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг и прогрессирующий ишемический инсульт.

в Тромбоэмболические случаи включают артериальную эмболию (BT), тромбофлебит, тромбоз, венозный тромбоз в конечностях.

г Тромбоз сосудов диализа включает все побочные реакции, связанные с тромбозом сосудов диализа, согласно классификации MedDRA.

ґ Термин «сыпь/эритема» включает сыпь (BT), сыпь со зудом, макулёзную сыпь, крапивницу, эритему.

Онкобольные пациенты

Побочные реакции были определены данными восьми рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований препарата Аранесп в когорте 4630 пациентов (2888 получали Аранесп, 1742 – плацебо).

В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями (например, раком лёгких, молочной железы, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (например, лимфомой, множественной миеломой).

Классификация по системам органов по словарю MedDRA	Частота возникновения	Побочная реакция
Со стороны иммунной системы	Очень часто	Гиперчувствительностьa
Со стороны нервной системы	Редко1	Судороги
Со стороны сердца	Часто	Артериальная гипертензия
Со стороны сосудов	Часто	Тромбоэмболические явленияб, включая эмболию легочной артерии
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания/эритемав
Со стороны кожи и подкожных тканей	Частота неизвестна2	Синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, образование пузырей, шелушение кожи
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Отекг
	Часто	Боль в области инъекцииґ
	Редко1	Синяк в месте инъекции Кровотечение в месте инъекции

2 Частоту невозможно определить на основе имеющихся данных.

Источник: 8 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (980291 – график 1 и 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 и 20070782)

a К случаям гиперчувствительности относятся все случаи гиперчувствительности согласно классификации MedDRA.

б Тромбоэмболические случаи включают эмболию (БТ), тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз яремной вены, венозный тромбоз, артериальный тромбоз, венозный тромбоз в области таза, периферическую эмболию, эмболию лёгких, а также тромбоз в устройстве от препаратов стандартного лечения.

в Термин «сыпь» включает собственно сыпь (БТ), сыпь со зудом, крапивницу, папулёзную сыпь, эритему, эксфолиативную сыпь, макуло-папулёзную сыпь, везикулёзную сыпь, а также пустулёзную сыпь, возникающую вследствие инфекций и паразитарных заболеваний при стандартной терапии.

г Термин «отёк» включает периферический отёк (БТ), отёк, генерализованный отёк, отёк, связанный с заболеваниями сердца, отёк лица.

ґ Реакция в месте инъекции в виде боли включает собственно боль в месте инъекции (БТ), боль в месте введения, боль в месте введения катетера, боль в месте введения и боль в месте прокола сосуда.

Отдельные побочные реакции

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В клиническом исследовании TREAT сообщалось об инсульте как о частой побочной реакции у пациентов с ХПН (см. раздел «Фармакодинамика»).

В отдельных случаях сообщалось о нейтрализующей, опосредованной антиэритропоэтиновыми антителами истинной эритропоэтической аплазии (PRCA), связанной с терапией Аранеспом, преимущественно у пациентов с ХПН, которым препарат вводился подкожно. При диагностике PRCA терапию Аранеспом следует прекратить, и пациентов не следует переводить на другой рекомбинантный эритропоэтиновый белок (см. раздел «Особенности применения»).

Частота всех реакций гиперчувствительности оценивалась по данным клинического исследования как очень часто у пациентов с ХПН. Также реакции гиперчувствительности наблюдались очень часто в группах плацебо. В ходе пострегистрационных исследований имелись случаи серьёзных реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, отёк Квинке, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивницу, связанные с применением дарбэпоэтина альфа.

Сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны кожи и подкожных тканей, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа, возникали судороги (см. раздел «Особенности применения»). По данным клинических испытаний частота возникновения судорог у пациентов с ХПН определена как нечасто.

В пострегистрационный период у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, сообщалось о случаях возникновения тромбоза сосудов (например, осложнения сосудистого доступа, тромбоз в области артериовенозной фистулы, тромбоз имплантата, тромбоз шунта, осложнения артериовенозной фистулы и т.д.). Частота возникновения была установлена на основании данных клинических исследований как нечасто.

Онкологические пациенты

Артериальная гипертензия наблюдалась у онкологических больных при применении в постмаркетинговый период (см. раздел «Особенности применения»). У онкологических пациентов, как и в группах плацебо, частота, по данным клинического исследования, оценивалась как часто.

Реакции гиперчувствительности наблюдались у онкологических пациентов при применении в постмаркетинговый период. Частота всех реакций гиперчувствительности у онкологических пациентов оценивалась, по данным клинического исследования, как очень часто. Реакции гиперчувствительности были также очень частыми в группах плацебо. Имелись случаи серьёзных реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, отёк Квинке, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивницу, связанные с применением дарбэпоэтина альфа.

Судороги наблюдались у пациентов при применении дарбэпоэтина альфа в постмаркетинговый период (см. раздел «Особенности применения»). По данным клинических испытаний частота возникновения судорог у пациентов с раком определена как нечасто. Судороги часто наблюдались в группах, принимавших плацебо.

Педиатрические пациенты с хронической почечной недостаточностью

Не было выявлено никаких дополнительных побочных реакций у педиатрических пациентов с ХПН по сравнению с ранее зарегистрированными побочными реакциями у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Обращаемся к работникам сферы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2 °C – 8 °C).

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

При отсутствии исследований несовместимости данное лекарственное средство не следует смешивать или применять в виде инфузии с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

25 мкг/мл

Предварительно заполненный шприц 0,4 мл № 1 в блистере в коробке.

100 мкг/мл

Предварительно заполненный шприц 0,3 мл № 1 в блистере в коробке.

500 мкг/мл

Предварительно заполненный шприц 1,0 мл № 1 в блистере в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Амджен Европа Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Минервум 7061, 4817 ZK, Брэда, Нидерланды.