Aranesp

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARA NE SP (ARANESP®)

Composición:

Principio activo: darbepoetina alfa;

1 jeringa precargada contiene darbepoetina alfa:

10 mcg en 0,4 ml (25 mcg/ml);

30 mcg en 0,3 ml (100 mcg/ml);

500 mcg en 1 ml (500 mcg/ml);

La darbepoetina alfa se produce mediante tecnología genética utilizando células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: cloruro de sodio, dihidrogenofosfato de sodio monohidrato, fosfato de sodio anhidro, polisorbato 80, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: líquido transparente, incoloro, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico.

Antianémicos, otros agentes antianémicos.

Código ATC B03XA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

La eritropoyetina humana es una hormona glucoproteica endógena que constituye el regulador primario de la eritropoyesis mediante la interacción específica con el receptor de eritropoyetina en las células precursoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina se lleva a cabo principalmente en los riñones y está regulada por ellos en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. La producción de eritropoyetina endógena está alterada en pacientes con insuficiencia renal crónica, siendo la principal causa de anemia en estos pacientes la deficiencia de eritropoyetina. En pacientes oncológicos que reciben quimioterapia, la etiología de la anemia es multifactorial. En estos pacientes, tanto la deficiencia de eritropoyetina como la disminución de la respuesta de las células precursoras eritroides a la eritropoyetina endógena contribuyen significativamente al desarrollo de la anemia.

Propiedades farmacodinámicas

Darbepoetina alfa estimula la eritropoyesis mediante el mismo mecanismo que la hormona endógena. Darbepoetina alfa tiene cinco cadenas de carbohidratos N-ligados, mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas recombinantes humanas (r-HuEPO) tienen tres. Los residuos adicionales de azúcar no son molecularmente diferentes de los presentes en la hormona endógena. Debido al mayor contenido de carbohidratos, darbepoetina alfa tiene un período terminal de semivida más prolongado que la r-HuEPO y, por lo tanto, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, darbepoetina alfa conserva una especificidad muy estrecha para el receptor de eritropoyetina.

Eficacia y seguridad clínicas

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En dos estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), se observó un mayor riesgo de mortalidad y complicaciones cardiovasculares graves con el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis para alcanzar niveles elevados de hemoglobina (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) frente a 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) frente a 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de comparación de regímenes (n = 358) que comparó una administración cada 2 semanas con una administración mensual en pacientes con IRC o en diálisis, la administración mensual de darbepoetina alfa no fue inferior a la administración cada 2 semanas para la corrección de la anemia. El tiempo medio (cuartil 1, cuartil 3) para alcanzar la corrección del nivel de hemoglobina (aumento ≥ 10,0 g/dl y ≥ 1,0 g/dl desde el nivel basal) fue de 5 semanas en ambos regímenes: cada 2 semanas (3, 7 semanas) y mensual (3, 9 semanas). Durante el período de estudio (29-33 semanas), la dosis semanal media equivalente (95 % IC) fue de 0,20 (0,17, 0,24) µg/kg en el régimen cada 2 semanas y de 0,27 (0,23, 0,32) µg/kg en el régimen mensual.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (TREAT) con una cohorte de 4 038 pacientes con IRC no en diálisis, con diabetes tipo 2 y niveles de hemoglobina ≤ 11 g/dl, los pacientes recibieron ya sea darbepoetina alfa para alcanzar un nivel de hemoglobina de 13 g/dl o placebo (con uso de rescate de darbepoetina alfa si los niveles de hemoglobina descendían por debajo de 9 g/dl). El estudio no logró alcanzar ninguno de sus dos objetivos principales: demostrar una reducción, por un lado, del riesgo de mortalidad por todas las causas o del riesgo de enfermedad cardiovascular (darbepoetina alfa frente a placebo; HR = 1,05; 95 % IC (0,94; 1,17)) y, por otro lado, del riesgo de mortalidad por todas las causas o de enfermedad renal terminal (ERT) (darbepoetina alfa frente a placebo; HR = 1,06; 95 % IC (0,95; 1,19)). El análisis de los componentes individuales de los puntos finales combinados mostró las siguientes tasas de riesgo (95 % IC): muertes: 1,05 (0,92; 1,21), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): 0,89 (0,74; 1,08), infarto de miocardio (IM): 0,96 (0,75; 1,23), accidente cerebrovascular: 1,92 (1,38; 2,68), hospitalización por isquemia miocárdica: 0,84 (0,55; 1,27), ERT: 1,02 (0,87; 1,18).

Se realizaron análisis retrospectivos combinados de estudios clínicos con agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con IRC (en diálisis y no en diálisis, con y sin diabetes). Durante los estudios se observó una tendencia al mayor riesgo de mortalidad por todas las causas, complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con dosis acumulativas más altas de agentes estimulantes de la eritropoyesis, independientemente de la presencia de diabetes o del estado de diálisis (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

Pacientes pediátricos

En un estudio clínico aleatorizado, 114 pacientes pediátricos con anemia (nivel de hemoglobina < 10,0 g/dl) de 2 a 18 años de edad con enfermedad renal crónica, en diálisis o no, y que no recibían agentes estimulantes de la eritropoyesis, recibieron darbepoetina alfa una vez por semana (n = 58) o cada dos semanas (n = 56) para corregir la anemia. La concentración de hemoglobina aumentó hasta ≥ 10 g/dl en > 98 % (p < 0,001) de los pacientes pediátricos que recibieron darbepoetina alfa una vez por semana y en el 84 % (p = 0,293) de los que la recibieron cada dos semanas. En el momento en que se alcanzó por primera vez el nivel de hemoglobina ≥ 10,0 g/dl, la dosis media (DE) ajustada por peso corporal fue de 0,48 (0,24) µg/kg (de 0,0 a 1,7 µg/kg) una vez por semana en el grupo que recibió el fármaco semanalmente, y de 0,76 (0,21) µg/kg (de 0,3 a 1,5 µg/kg) cada dos semanas en el grupo que recibió el fármaco cada dos semanas.

En un estudio clínico con 124 pacientes pediátricos de 1 a 18 años con enfermedad renal crónica, en diálisis o no, los pacientes estables con epoetina alfa fueron aleatorizados para recibir darbepoetina alfa una vez por semana (subcutánea o intravenosa) utilizando un factor de conversión de dosis de 238:1, o continuar con epoetina alfa sin cambios en la dosis, frecuencia o vía de administración. El punto final principal de eficacia [cambio en la hemoglobina entre la línea base y el período de evaluación (semana 21-28)] fue comparable entre ambos grupos. El nivel medio de hemoglobina al inicio fue de 11,1 (DE 0,7) g/dl para r-HuEPO y 11,3 (DE 0,6) g/dl para darbepoetina alfa. El nivel medio de hemoglobina en la semana 28 fue de 11,1 (DE 1,4) g/dl para r-HuEPO y 11,1 (DE 1,1) g/dl para darbepoetina alfa.

En un estudio europeo de vigilancia reguladora pediátrica se incluyeron 319 niños con enfermedades renales crónicas (13 (4,1 %) pacientes < 1 año, 83 (26,0 %) de 1 a < 6 años, 90 (28,2 %) de 6 a < 12 años y 133 (41,7 %) ≥ 12 años) que recibieron darbepoetina alfa; la concentración de hemoglobina media fue de 11,3–11,5 g/dl, y las dosis medias de darbepoetina alfa ajustadas por peso corporal permanecieron relativamente constantes (entre 2,31 µg/kg por mes y 2,67 µg/kg por mes) durante todo el período de estudio en todas las categorías de pacientes.

No se observaron diferencias significativas entre el perfil de seguridad en pacientes pediátricos y el previamente registrado en adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes oncológicos que reciben quimioterapia

EPO-ANE-3010, un estudio aleatorizado, multicéntrico, de diseño abierto, se realizó con 2098 mujeres con anemia y cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia de primera o segunda línea. Este fue un estudio de no inferioridad diseñado para excluir un aumento del 15 % en el riesgo de progresión tumoral o muerte con el uso de epoetina alfa en combinación con tratamiento estándar (TE) frente al uso exclusivo de TE. En el momento del cese de la recogida de datos clínicos, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por el investigador, fue de 7,4 meses en ambos regímenes (HR 1,09, 95 % IC: 0,99, 1,20), lo que indica que no se alcanzó el objetivo del estudio. En el grupo que recibió epoetina alfa en combinación con TE, se transfundieron concentrados de hematíes a significativamente menos pacientes (5,8 % frente a 11,4 %); sin embargo, se observaron significativamente más complicaciones vasculares trombóticas en el grupo que recibió epoetina alfa en combinación con TE (2,8 % frente a 1,4 %). En el análisis final se registraron 1653 muertes. La mediana de supervivencia global en el grupo que recibió epoetina alfa en combinación con TE fue de 17,8 meses, frente a 18,0 meses en el grupo que recibió solo TE (HR 1,07, 95 % IC: 0,97, 1,18). La mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) basada en la progresión de la enfermedad (PE) evaluada por el investigador fue de 7,5 meses en ambos grupos (HR 1,099, 95 % IC: 0,998, 1,210). La mediana del TTP basada en la PE evaluada por un Comité de Expertos Independiente (CEI) fue de 8,0 meses en el grupo que recibió epoetina alfa en combinación con TE y de 8,3 meses en el grupo que recibió solo TE (HR 1,033, 95 % IC: 0,924, 1,156).

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado con 314 pacientes con cáncer de pulmón que recibían quimioterapia con platino, se observó una reducción significativa en la necesidad de transfusiones (p < 0,001).

Los estudios clínicos han demostrado que darbepoetina alfa tiene una eficacia similar cuando se administra una inyección cada tres semanas, cada dos semanas o semanalmente, sin aumentar la dosis total requerida.

La seguridad y eficacia del tratamiento con Aranesp cada tres semanas para reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos en pacientes que reciben quimioterapia se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, multinacional, con 705 pacientes con anemia y neoplasias malignas no mieloides que recibían quimioterapia múltiple. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Aranesp 500 µg cada tres semanas o 2,25 µg/kg una vez por semana. En ambos grupos, la dosis se redujo en un 40 % respecto a la dosis anterior (por ejemplo, primera reducción: a 300 µg en el grupo cada tres semanas y a 1,35 µg/kg en el grupo semanal) si la hemoglobina aumentaba más de 1 g/dl en un período de 14 días. En el grupo cada tres semanas, el 72 % de los pacientes requirieron reducción de dosis, frente al 75 % en el grupo semanal. Este estudio confirma que 500 µg cada tres semanas es comparable a la administración semanal respecto al número de pacientes que reciben al menos una transfusión de glóbulos rojos desde la semana 5 hasta el final de la fase de tratamiento.

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado con 344 pacientes con anemia y procesos malignos linfoproliferativos que recibían quimioterapia, se observó una reducción significativa en la necesidad de transfusiones y una mejoría en la respuesta de hemoglobina (p < 0,001). También se observó una reducción de la fatiga medida mediante la escala de evaluación funcional del tratamiento del cáncer (FACT-fatiga).

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden estar presentes en la superficie de diferentes células tumorales.

La supervivencia de los pacientes y la progresión tumoral se estudiaron en cinco grandes estudios controlados con una cohorte total de 2 833 pacientes. Cuatro de estos cinco estudios fueron dobles ciegos controlados con placebo y uno fue un estudio de diseño abierto. Dos estudios incluyeron pacientes que recibían quimioterapia. En dos de estos estudios el nivel objetivo de hemoglobina fue > 13 g/dl, en los restantes fue de 12-14 g/dl. En el estudio de diseño abierto no se observó diferencia en la supervivencia global entre los pacientes que recibieron eritropoyetina recombinante humana y el grupo control. En los cuatro estudios controlados con placebo, las tasas de riesgo para la supervivencia global oscilaron entre 1,25 y 2,47 a favor del grupo control. Los resultados de estos estudios mostraron un exceso estadísticamente significativo inexplicable de mortalidad entre pacientes con anemia asociada a diferentes tipos de cáncer común que recibieron eritropoyetina recombinante humana en comparación con el grupo control. El resultado de supervivencia global obtenido en estos ensayos no pudo explicarse razonablemente por diferencias en la frecuencia de trombosis y complicaciones relacionadas entre los pacientes que recibieron eritropoyetina recombinante humana y los del grupo control.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en fase III, 2549 adultos con anemia que recibían quimioterapia para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir darbepoetina alfa o placebo y recibieron tratamiento hasta alcanzar un nivel máximo de hemoglobina de 12 g/dl. Los resultados mostraron no inferioridad en el punto final principal de supervivencia global, con una mediana de supervivencia de 9,5 y 9,3 meses en los grupos de darbepoetina alfa y placebo, respectivamente (HR estratificado 0,92; 95 % IC: 0,83–1,01). El punto final secundario de supervivencia libre de progresión fue de 4,8 y 4,3 meses, respectivamente (HR estratificado 0,95; 95 % IC: 0,87–1,04), excluyendo un aumento previamente definido del 15 % en el riesgo.

También se realizó una revisión sistemática que incluyó a más de 9 000 pacientes oncológicos que participaron en 57 estudios clínicos. El metaanálisis de los datos de supervivencia global permitió calcular una tasa de riesgo de 1,08 a favor del grupo control (95 % IC: 0,99; 1,18; 42 estudios y 8 167 pacientes).

Se observó un mayor riesgo relativo de eventos tromboembólicos (RR 1,67, 95 % IC: 1,35, 2,06; 35 estudios y 6 769 pacientes) en pacientes que recibieron eritropoyetina recombinante humana. Por lo tanto, existen datos convincentes que sugieren una probabilidad de daño significativo con el tratamiento con eritropoyetina recombinante humana en pacientes con enfermedades oncológicas. No está claro hasta qué punto estos resultados pueden aplicarse al uso de eritropoyetina recombinante para alcanzar concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dl en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, ya que pocos pacientes con estas características fueron incluidos en la revisión.

Se analizaron datos de más de 13 900 pacientes con enfermedades oncológicas (que recibían quimioterapia, radioterapia, quimiorradioterapia o sin tratamiento) que participaron en 53 estudios clínicos controlados con varios epoetines. El metaanálisis de los datos de supervivencia global permitió calcular una tasa de riesgo de 1,06 a favor del grupo control (95 % IC: 1,00, 1,12; 53 estudios y 13 933 pacientes), y para pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, la tasa de riesgo de supervivencia global fue de 1,04 (95 % IC: 0,97, 1,11; 38 estudios y 10 441 pacientes). Los metaanálisis también indican un aumento significativo del riesgo relativo de eventos tromboembólicos en pacientes con enfermedades oncológicas que reciben eritropoyetina recombinante humana (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Farmacocinética.

Debido al mayor contenido de carbohidratos, los niveles de darbepoetina alfa en circulación permanecen por encima de la concentración mínima estimulante necesaria para la eritropoyesis durante más tiempo que una dosis molar equivalente de r-HuEPO, lo que permite una administración menos frecuente de darbepoetina alfa para lograr la misma respuesta biológica.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

La farmacocinética de darbepoetina alfa se estudió clínicamente en pacientes con insuficiencia renal crónica tras administración intravenosa y subcutánea. Tras la administración intravenosa, el período terminal de semivida de darbepoetina alfa es de 21 horas (DE 7,5). El aclaramiento de darbepoetina alfa es de 1,9 ml/h/kg (DE 0,56), y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual al volumen de plasma sanguíneo (50 ml/kg). La biodisponibilidad es del 37 % tras la administración subcutánea. Tras la administración mensual de darbepoetina alfa con dosis subcutáneas entre 0,6-2,1 µg/kg, el período terminal de semivida fue de 73 horas (DE 24). El período terminal de semivida más prolongado de darbepoetina alfa tras administración subcutánea en comparación con la intravenosa se debe a la cinética de absorción subcutánea. En estudios clínicos se observó una acumulación mínima independientemente de la vía de administración. En estudios preclínicos se demostró que el aclaramiento renal es mínimo (hasta un 2 % del aclaramiento total) y no afecta al período de semivida en suero.

Se analizaron datos de 809 pacientes que recibieron Aranesp en estudios clínicos europeos para evaluar la dosis necesaria para mantener la hemoglobina; no se observaron diferencias entre las dosis semanales medias con administración intravenosa o subcutánea.

En cuanto a la farmacocinética de darbepoetina alfa en pacientes pediátricos (2-16 años) con IRC, en diálisis o no, se determinaron perfiles farmacocinéticos con períodos de muestreo hasta 2 semanas (336 horas) tras una o dos dosis administradas subcutáneamente o intravenosamente. Comparando con datos farmacocinéticos en adultos con IRC utilizando la misma duración de muestreo, se demostró que la farmacocinética de darbepoetina alfa fue similar en niños y adultos con IRC.

En la primera fase de un estudio farmacocinético tras administración intravenosa, se observó una diferencia aproximada del 25 % entre niños y adultos en el área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC[0-∞]); sin embargo, esta diferencia fue dos veces menor que las variaciones en AUC(0-∞) observadas en niños. La AUC(0-∞) fue similar en adultos y niños con IRC tras administración subcutánea. El período de semivida también fue similar en adultos y niños con IRC tras administración intravenosa y subcutánea.

Pacientes oncológicos que reciben quimioterapia

Tras la administración subcutánea de 2,25 µg/kg a adultos oncológicos, la concentración máxima media de darbepoetina alfa fue de 10,6 ng/ml (DE 5,9), alcanzada a un tiempo medio de 91 horas (DE 19,7). Estos parámetros correspondieron a farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis (0,5-8 µg/kg semanalmente y 3-9 µg/kg cada dos semanas). Los parámetros farmacocinéticos no cambiaron con la administración repetida de dosis durante 12 semanas (dosis semanales o cada dos semanas). Se observó un aumento moderado esperado (< 2 veces) en la concentración sérica al aproximarse al estado de equilibrio, pero no se observó acumulación inesperada tras la administración repetida. Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con anemia inducida por quimioterapia que recibieron 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa subcutáneamente cada 3 semanas en combinación con quimioterapia. En este estudio, que permitió caracterizar detalladamente el período terminal de semivida, el período medio (DE) de semivida fue de 74 (DE 27) horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en adultos y niños (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con enfermedades malignas no mieloides que reciben quimioterapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

Hipertensión arterial que no se controle adecuadamente con tratamiento farmacológico.

Precauciones de seguridad.

Cuando se utilice Aranesp en régimen ambulatorio, solo se podrá sacar del refrigerador una vez y conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un máximo de 7 días. Tras sacar la jeringa del refrigerador y alcanzar la temperatura ambiente (hasta 25 °C), deberá utilizarse dentro de los 7 días siguientes o bien desecharse.

Aranesp es un producto estéril no conservado. No administrar más de una dosis por jeringa. Cualquier sobrante de medicamento en la jeringa precargada deberá desecharse.

Antes de la administración, se debe examinar visualmente la solución de Aranesp para comprobar la presencia de partículas mecánicas y cualquier cambio de color. No utilizar el medicamento si se observan partículas mecánicas o si aparece coloración. No agitar. Antes de la inyección, dejar que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente.

Los medicamentos no utilizados y los residuos del material deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Instrucciones para la administración de Aranesp

Esta sección contiene indicaciones sobre cómo administrarse Aranesp por sí mismo. Recuerde que solo debe inyectarse el medicamento tras haber recibido instrucciones adecuadas por parte de su médico, enfermero o farmacéutico sobre cómo hacerlo. Si tiene alguna duda sobre la técnica de inyección, consulte a su médico, enfermero o farmacéutico.

¿Cómo utilizar correctamente la jeringa precargada con Aranesp?

Su médico le ha recetado una inyección subcutánea de Aranesp contenida en una jeringa precargada. Su médico, enfermero o farmacéutico le indicará la cantidad de Aranesp que necesita y con qué frecuencia debe administrarse la inyección.

Material necesario

Para administrarse la inyección por sí mismo necesitará:

• una jeringa precargada nueva con Aranesp;
• toallitas con alcohol o similares.

¿Qué debe hacer antes de la inyección subcutánea de Aranesp?

1. Saque la jeringa precargada del refrigerador. Deje la jeringa precargada a temperatura ambiente aproximadamente durante 30 minutos. Esto hará que la inyección sea más cómoda. En ningún caso calentar Aranesp por otros métodos (por ejemplo, en horno microondas o agua caliente). Además, no exponer la jeringa a la luz solar directa.
2. No agitar la jeringa precargada.
3. No retire la tapa de la jeringa hasta que todo esté preparado para realizar la inyección.
4. Asegúrese de que la dosis corresponde a la prescrita por el médico.
5. Compruebe la fecha de caducidad en la etiqueta de la jeringa precargada (EXP). No utilizar si ha transcurrido el último día del mes indicado.
6. Compruebe el aspecto externo de Aranesp. Debe ser un líquido transparente incoloro o ligeramente perlado. No utilizar el medicamento si observa turbidez o partículas mecánicas.
7. Lávese bien las manos.
8. Busque una superficie cómoda y bien iluminada y coloque sobre ella todo el material necesario, al alcance de la mano.

¿Cómo prepararse para la inyección de Aranesp?

Antes de la inyección, deben realizarse las siguientes acciones:

Para evitar doblar la aguja, retire cuidadosamente la capucha de la aguja sin desenroscarla, como se muestra en las figuras 1 y 2. No toque la aguja ni presione el émbolo. En la jeringa precargada puede haber una pequeña burbuja de aire. No debe eliminarla antes de administrar la inyección. La administración de la solución con una burbuja de aire no es perjudicial. Ahora puede usar la jeringa precargada.

¿Dónde debe administrarse la inyección?

Las mejores zonas para la autoinyección son las partes superiores de los muslos y el abdomen. Si otra persona realiza la inyección, también se puede utilizar la cara posterior de los brazos. Si el lugar de inyección está enrojecido o irritado, se puede cambiar el sitio de administración.

¿Cómo administrarse una inyección?

1. Desinfecte la piel con una gasa impregnada de alcohol y sujete la piel (sin presionar) con el pulgar y el índice.
2. Introduzca completamente la aguja en la piel tal como se lo mostró el médico, la enfermera o el farmacéutico.
3. Inyecte la dosis necesaria por vía subcutánea tal como se lo mostró el médico, la enfermera o el farmacéutico.
4. Presione lentamente y de forma uniforme el émbolo, manteniendo la piel sujeta entre el pulgar y el índice, hasta que la jeringa quede vacía.
5. Extraiga la aguja y suelte la piel.
6. Si aparece una gota de sangre en el lugar de la inyección, puede eliminarla suavemente con una bola de algodón o una gasa. No frote el lugar de la inyección. Si es necesario, puede cubrir el lugar de la inyección con un apósito adhesivo.
7. Utilice cada jeringa únicamente para una sola inyección. No utilice los restos de Aranesp que queden en la jeringa.

¡Recuerde! Si tiene algún problema, no dude en pedir ayuda y consejo a su médico o enfermera.

Eliminación de las jeringas

• No vuelva a colocar las tapas protectoras en las agujas usadas, ya que podría pincharse accidentalmente.
• Mantenga las jeringas usadas fuera del alcance y de la vista de los niños.
• Las jeringas precargadas usadas deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. Consulte a su farmacéutico sobre cómo desechar correctamente los medicamentos no utilizados. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los resultados clínicos obtenidos hasta la fecha no indican ninguna interacción del darbepoetina alfa con otras sustancias. Sin embargo, existe el potencial de interacción con sustancias que se unen en gran medida a los glóbulos rojos, como la ciclosporina y el tacrolimus. Si Aranesp se administra simultáneamente con cualquiera de estos medicamentos, debe vigilarse el nivel de estas sustancias en sangre y ajustarse la dosis ante un aumento de la concentración de hemoglobina.

Características de aplicación.

Advertencias generales

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos que estimulan la eritropoyesis (MEE), es necesario anotar claramente el nombre comercial del medicamento en la historia clínica del paciente.

Debe controlarse la presión arterial en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento con Aranesp. Si la presión arterial es difícil de controlar mediante medidas adecuadas, se puede reducir la hemoglobina disminuyendo o suspendiendo la dosis de Aranesp (véase la sección «Modo de administración y dosis»). En pacientes con IRC se han observado casos de hipertensión grave, incluyendo crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva y convulsiones durante el tratamiento con Aranesp.

Para asegurar una eritropoyesis eficaz, antes y durante el tratamiento debe evaluarse el estado del hierro en todos los pacientes, y en algunos casos puede ser necesaria la terapia complementaria con hierro.

En caso de falta de respuesta al tratamiento con Aranesp, deben determinarse los factores causales. La deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12 disminuye la eficacia de los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis, por lo que debe corregirse. Infecciones concomitantes, inflamación o traumatismos, hemorragias ocultas, hemólisis, intoxicación grave por aluminio, enfermedades hematológicas preexistentes o fibrosis de médula ósea también pueden reducir la respuesta eritropoyética. Como parte de la evaluación, debe considerarse la determinación del recuento de reticulocitos. Si, tras descartar las causas habituales de falta de respuesta, el paciente presenta reticulocitopenia, debe considerarse la necesidad de realizar un estudio de médula ósea. Si la médula ósea responde al test de PRCA, debe realizarse un análisis para detectar anticuerpos contra la eritropoyetina.

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento con epoetina en la piel y tejido subcutáneo, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales, incluso letales. Los casos más graves se han observado durante el tratamiento con epoetinas de acción prolongada.

Durante la prescripción del medicamento, los pacientes deben informarse sobre los posibles síntomas y debe vigilarse la aparición de reacciones en la piel y tejido subcutáneo. Si aparecen signos que sugieran tales reacciones, el tratamiento con Aranesp debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción adversa grave en la piel y tejido subcutáneo, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, como consecuencia del uso de Aranesp, el tratamiento con este medicamento no debe reanudarse en ningún momento en el futuro.

Existen informes sobre la aparición de aplasia eritroide verdadera causada por anticuerpos neutralizantes contra la eritropoyetina, asociada con proteínas eritropoyéticas recombinantes, incluyendo Aranesp. La mayoría de los casos notificados han sido en pacientes con IRC tratados por vía subcutánea. Se ha demostrado que estos anticuerpos presentan reactividad cruzada con todas las proteínas eritropoyéticas, por lo tanto, los pacientes con sospecha o confirmación de la presencia de anticuerpos neutralizantes no deben cambiarse a Aranesp (véase la sección «Reacciones adversas»).

Una disminución paradójica de la hemoglobina y el desarrollo de anemia grave, asociadas con bajos niveles de reticulocitos, requieren la suspensión inmediata del tratamiento con epoetina y la realización de pruebas para detectar anticuerpos anti-eritropoyetina. Se han notificado casos en pacientes con hepatitis C que recibían interferón y ribavirina junto con epoetinas. Las epoetinas no deben usarse para tratar la anemia asociada con hepatitis C.

La enfermedad hepática en fase activa fue un criterio de exclusión en todos los estudios clínicos con Aranesp, por lo tanto no existen datos disponibles para pacientes con alteración de la función hepática. Dado que el hígado se considera la principal vía de eliminación del darbepoetin alfa y del r-HuEPO, Aranesp debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Asimismo, Aranesp debe usarse con precaución en pacientes con anemia falciforme.

El uso inadecuado del medicamento por personas sanas puede provocar un aumento excesivo del hematocrito, lo que a su vez puede estar asociado con complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.

La tapa de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (derivado del látex), que puede provocar reacciones alérgicas.

Debe usarse con precaución Aranesp en pacientes con epilepsia. Se han notificado convulsiones en pacientes que reciben Aranesp.

Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo declarado de complicaciones vasculares trombóticas (TVE) frente al beneficio del tratamiento con darbepoetin alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo previos de complicaciones vasculares trombóticas, incluyendo obesidad y episodios previos de TVE (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar e ictus).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente exento de sodio.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración actual de hemoglobina no debe exceder el límite superior de la concentración objetivo recomendada en la sección «Modo de administración y dosis». En estudios clínicos se observó un mayor riesgo de muerte, eventos cardiovasculares o cerebrovasculares graves, incluyendo ictus, y trombosis vascular al usar medicamentos estimulantes de la eritropoyesis para alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Aranesp en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que dosis altas acumuladas de epoetina pueden aumentar el riesgo de mortalidad y complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con respuesta débil de la hemoglobina a la epoetina, deben considerarse causas alternativas de respuesta deficiente (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Modo de administración y dosis»).

Los estudios clínicos controlados no han demostrado beneficios significativos atribuibles al uso de epoetinas cuando se eleva la concentración de hemoglobina por encima del nivel necesario para controlar los síntomas de anemia o para evitar transfusiones sanguíneas.

A todos los pacientes con niveles de ferritina sérica inferiores a 100 µg/l o con saturación de transferrina inferior al 20 %, se recomienda terapia complementaria con hierro.

Durante el tratamiento con Aranesp, debe vigilarse regularmente el nivel de potasio en suero. Se han notificado aumentos del potasio en varios pacientes que recibieron Aranesp, aunque no se ha establecido un vínculo causal. Si se observa un nivel elevado o creciente de potasio, debe considerarse la necesidad de suspender el uso de Aranesp hasta que el nivel se normalice.

Pacientes oncológicos

Efecto sobre el crecimiento tumoral

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden estar presentes en la superficie de diversas células tumorales. Como en el caso de todos los factores de crecimiento, existe la posibilidad de que las epoetinas estimulen el crecimiento tumoral. En varios estudios controlados no se ha demostrado que las epoetinas mejoren la supervivencia general o reduzcan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia asociada al cáncer.

Los estudios clínicos controlados que utilizaron Aranesp y otros medicamentos estimulantes de la eritropoyesis han demostrado:

• acortamiento del tiempo hasta la progresión tumoral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado que reciben radioterapia, cuando estos medicamentos se usan para alcanzar una concentración objetivo de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l); los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis no están indicados para esta categoría de pacientes;
• reducción de la supervivencia general y aumento del número de muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad en 4 meses, en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia, cuando estos medicamentos se usan para alcanzar una concentración objetivo de hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);
• mayor riesgo de muerte al usar estos medicamentos para alcanzar una concentración objetivo de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis no están indicados para esta categoría de pacientes;
• un aumento detectado del riesgo de eventos adversos graves o muerte del 9 % en el grupo que recibió epoetina alfa combinada con tratamiento estándar en comparación con el análisis primario, y un aumento del riesgo del 15 % que no puede descartarse estadísticamente, en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia, cuando estos medicamentos se usan para alcanzar niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);
• una eficacia no inferior del darbepoetin alfa frente al placebo respecto a la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en progresión que reciben quimioterapia, cuando estos medicamentos se usan para alcanzar una concentración objetivo de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) (véase la sección «Farmacodinamia»).

Debido a lo anterior, en algunas situaciones clínicas debe considerarse la transfusión sanguínea como preferencia para el tratamiento de la anemia en pacientes oncológicos. La decisión sobre el uso de epoetinas recombinantes debe basarse en la evaluación del balance beneficio/riesgo en cada paciente individual, considerando el contexto clínico específico. Los factores a considerar incluyen el tipo y estadio del tumor, grado de anemia, esperanza de vida probable, entorno de tratamiento y preferencias del paciente (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En pacientes con tumores sólidos o neoplasias linfoproliferativas malignas, si los valores de hemoglobina superan 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe seguirse cuidadosamente la recomendación sobre adaptación de la dosis indicada en la sección «Modo de administración y dosis», con el fin de minimizar el riesgo potencial de eventos tromboembólicos. También deben determinarse regularmente los niveles de plaquetas y hemoglobina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos fiables y bien estudiados sobre el uso de Aranesp durante el embarazo.

En estudios en animales no se observó un efecto perjudicial directo sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal. No se observó efecto sobre la fertilidad.

Debe administrarse Aranesp con precaución a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si Aranesp se excreta en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Debe evaluarse el riesgo para los niños alimentados con leche materna. La decisión sobre suspender la lactancia o suspender/interrumpir el tratamiento con Aranesp debe tomarse tras comparar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Aranesp no tiene o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Aranesp solo debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el tratamiento de las indicaciones mencionadas anteriormente.

Tratamiento de la anemia sintomática en adultos y niños con insuficiencia renal crónica

Los síntomas y consecuencias de la anemia pueden variar según la edad, el sexo y la gravedad general de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe el curso individual de la enfermedad y el estado del paciente. Para elevar la hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), Aranesp debe administrarse por vía subcutánea o intravenosa. En pacientes que no reciben hemodiálisis, se recomienda la administración subcutánea del medicamento para evitar la punción de venas periféricas.

Debe vigilarse cuidadosamente al paciente para asegurar que se utiliza la dosis más baja eficaz aprobada, con el fin de lograr un control adecuado de los síntomas de la anemia, manteniendo la concentración de hemoglobina en un nivel que no exceda los 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Aranesp en pacientes con insuficiencia renal crónica. En pacientes con una respuesta deficiente de hemoglobina a Aranesp, deben considerarse causas alternativas de dicha respuesta deficiente (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Debido a la variabilidad entre pacientes, en ocasiones pueden observarse niveles individuales de hemoglobina por debajo o por encima del nivel deseado. La variabilidad de la hemoglobina debe controlarse mediante ajuste de la dosis, teniendo en cuenta los límites objetivo de hemoglobina entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un nivel prolongado de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l); la información sobre el ajuste adecuado de la dosis cuando se observan niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) se indica más adelante. Debe evitarse un aumento de la hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante un período de cuatro semanas. Si esto ocurre, debe realizarse un ajuste adecuado de la dosis, tal como se indica.

El tratamiento con Aranesp se divide en dos fases: corrección y mantenimiento. Las indicaciones se proporcionan por separado para adultos y pacientes pediátricos.

Pacientes adultos con insuficiencia renal crónica

Fase de corrección:

La dosis inicial, administrada por vía subcutánea o intravenosa, es de 0,45 µg/kg de peso corporal como inyección única una vez por semana. Alternativamente, en pacientes no dializados, puede administrarse subcutáneamente dosis iniciales sucesivas como inyección única: 0,75 µg/kg cada dos semanas o 1,5 µg/kg una vez al mes. Si el aumento del nivel de hemoglobina es insuficiente (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en cuatro semanas), la dosis debe aumentarse aproximadamente en un 25 %. No debe aumentarse la dosis con más frecuencia de una vez cada cuatro semanas.

Si el aumento de hemoglobina supera los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si el nivel de hemoglobina supera los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe considerarse la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si tras la reducción de la dosis la hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe suspenderse temporalmente hasta que la hemoglobina comience a disminuir, momento en el cual el tratamiento debe reiniciarse con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la anterior.

El nivel de hemoglobina debe medirse cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente, el nivel de hemoglobina puede medirse con intervalos más largos.

Fase de mantenimiento:

A los pacientes en diálisis se les puede continuar administrando Aranesp como inyección única una vez por semana o cada dos semanas. Los pacientes en diálisis que cambian del régimen de dosificación de Aranesp una vez por semana a uno cada dos semanas deben recibir inicialmente una dosis dos veces mayor que la dosis anterior administrada semanalmente.

A los pacientes no dializados se les puede continuar administrando Aranesp como inyección única una vez por semana, cada dos semanas o una vez al mes. A los pacientes que reciben Aranesp cada dos semanas, tras alcanzar el nivel deseado de hemoglobina, puede administrarse Aranesp subcutáneamente una vez al mes, utilizando una dosis inicial que sea el doble de la dosis anterior administrada cada dos semanas.

La dosis debe ajustarse según sea necesario para mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Si es necesario ajustar la dosis para mantener la hemoglobina en el nivel deseado, se recomienda modificar la dosis aproximadamente en un 25 %.

Si el aumento de hemoglobina supera los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %, dependiendo de la velocidad de aumento. Si el nivel de hemoglobina supera los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe considerarse la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si tras la reducción de la dosis la hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe suspenderse temporalmente hasta que la hemoglobina comience a disminuir, momento en el cual el tratamiento debe reiniciarse con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la anterior.

Tras cualquier ajuste de dosis o régimen de dosificación, el nivel de hemoglobina debe controlarse cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento no deben realizarse con más frecuencia de una vez cada dos semanas.

Al cambiar la vía de administración, debe utilizarse la misma dosis y controlarse el nivel de hemoglobina cada una o dos semanas para ajustar adecuadamente la dosis y mantener la hemoglobina en el nivel deseado.

Estudios clínicos han demostrado que los pacientes adultos que reciben r-HuEPO una, dos o tres veces por semana pueden pasar al tratamiento con Aranesp con un régimen de dosificación de una vez por semana o cada dos semanas. La dosis inicial semanal de Aranesp (µg/semana) puede determinarse dividiendo la dosis total semanal de r-HuEPO (UI/semana) entre 200. La dosis inicial de Aranesp cada dos semanas (µg/cada dos semanas) puede determinarse dividiendo la dosis acumulada total de r-HuEPO administrada durante un período de dos semanas entre 200. Debido a la variabilidad individual, puede ser necesario ajustar la dosis para alcanzar las dosis terapéuticas óptimas en pacientes individuales. Al pasar de r-HuEPO a Aranesp, el nivel de hemoglobina debe controlarse cada una o dos semanas y debe mantenerse la misma vía de administración.

Niños con insuficiencia renal crónica

El tratamiento de pacientes pediátricos menores de 1 año no ha sido estudiado en ensayos clínicos aleatorizados (ver sección «Farmacodinámica»).

Fase de corrección:

En pacientes a partir de 1 año de edad, la dosis inicial, administrada por vía subcutánea o intravenosa, es de 0,45 µg/kg de peso corporal como inyección única una vez por semana. Alternativamente, en pacientes no dializados, puede administrarse subcutáneamente una dosis inicial de 0,75 µg/kg de peso corporal como inyección única cada dos semanas. Si el aumento del nivel de hemoglobina es insuficiente (menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en cuatro semanas), la dosis debe aumentarse aproximadamente en un 25 %. No debe aumentarse la dosis con más frecuencia de una vez cada cuatro semanas.

Si el aumento de hemoglobina supera los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %, dependiendo de la velocidad de aumento. Si el nivel de hemoglobina supera los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe considerarse la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si tras la reducción de la dosis la hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe suspenderse temporalmente hasta que la hemoglobina comience a disminuir, momento en el cual el tratamiento debe reiniciarse con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la anterior.

El nivel de hemoglobina debe medirse cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente, el nivel de hemoglobina puede medirse con intervalos más largos.

La corrección de la anemia en niños con Aranesp una vez al mes no ha sido estudiada.

Fase de mantenimiento:

A los pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad en la fase de mantenimiento se les puede continuar administrando Aranesp como inyección única una vez por semana o cada dos semanas. Los niños menores de 6 años pueden requerir dosis más altas para mantener la hemoglobina que los pacientes mayores. Los pacientes en diálisis que cambian del régimen de dosificación de Aranesp una vez por semana a uno cada dos semanas deben recibir inicialmente una dosis dos veces mayor que la dosis anterior administrada semanalmente.

A los pacientes a partir de 11 años de edad que no están en diálisis, tras alcanzar el nivel deseado de hemoglobina con un régimen de dosificación cada dos semanas, puede administrarse Aranesp subcutáneamente una vez al mes, utilizando una dosis inicial que sea el doble de la dosis anterior administrada cada dos semanas.

Estudios clínicos han demostrado que los niños que reciben r-HuEPO dos o tres veces por semana pueden pasar al tratamiento con Aranesp con un régimen de dosificación de una vez por semana, y aquellos que reciben r-HuEPO una vez por semana pueden pasar al tratamiento con Aranesp con un régimen de dosificación cada dos semanas. En niños, la dosis semanal inicial de Aranesp (µg/semana) puede determinarse dividiendo la dosis total semanal de r-HuEPO (UI/semana) entre 240. La dosis semanal inicial de Aranesp en la semana siguiente (µg/semana) puede determinarse dividiendo la dosis total de r-HuEPO administrada durante dos semanas entre 240. Debido a la variabilidad individual, puede ser necesario ajustar la dosis para alcanzar las dosis terapéuticas óptimas en pacientes individuales. Al pasar de r-HuEPO a Aranesp, el nivel de hemoglobina debe controlarse cada una o dos semanas y debe mantenerse la misma vía de administración.

La dosis debe ajustarse según sea necesario para mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Si es necesario ajustar la dosis para mantener la hemoglobina en el nivel deseado, se recomienda modificar la dosis aproximadamente en un 25 %.

Si el aumento de hemoglobina supera los 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %, dependiendo de la velocidad de aumento. Si el nivel de hemoglobina supera los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe considerarse la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si tras la reducción de la dosis la hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe suspenderse temporalmente hasta que la hemoglobina comience a disminuir, momento en el cual el tratamiento debe reiniciarse con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la anterior.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que comienzan diálisis durante el tratamiento con Aranesp para asegurar un control adecuado del nivel de hemoglobina.

Tras cualquier ajuste de dosis o régimen de dosificación, el nivel de hemoglobina debe controlarse cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento no deben realizarse con más frecuencia de una vez cada dos semanas.

Al cambiar la vía de administración, debe utilizarse la misma dosis y controlarse el nivel de hemoglobina cada una o dos semanas para ajustar adecuadamente la dosis y mantener la hemoglobina en el nivel deseado.

Tratamiento de la anemia sintomática inducida por quimioterapia en pacientes oncológicos

En pacientes con anemia (por ejemplo, concentración de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)), Aranesp debe administrarse por vía subcutánea para elevar el nivel de hemoglobina hasta un máximo de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Los síntomas y consecuencias de la anemia pueden variar según la edad, el sexo y la gravedad general de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe el curso individual de la enfermedad y el estado del paciente.

Debido a la variabilidad entre pacientes, en ocasiones pueden observarse niveles individuales de hemoglobina por debajo o por encima del nivel deseado. La variabilidad de la hemoglobina debe controlarse mediante ajuste de la dosis, teniendo en cuenta los límites objetivo de hemoglobina entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un nivel prolongado de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l); la información sobre el ajuste adecuado de la dosis cuando se observan niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) se indica más adelante.

La dosis inicial recomendada es de 500 µg (6,75 µg/kg), administrada una vez cada tres semanas; con un régimen de dosificación de una vez por semana, puede administrarse una dosis de 2,25 µg/kg de peso corporal. Si la respuesta clínica del paciente (fatiga, respuesta de hemoglobina) es inadecuada tras nueve semanas, el tratamiento adicional puede no ser eficaz.

El tratamiento con Aranesp debe suspenderse aproximadamente cuatro semanas después de finalizar la quimioterapia.

Tras alcanzar el objetivo terapéutico para un paciente individual, la dosis debe reducirse en un 25-50 % para mantener la hemoglobina en un nivel que controle los síntomas de anemia, utilizando la dosis más baja aprobada de Aranesp. Debe considerarse la necesidad de ajustar adecuadamente la dosis entre 500 µg, 300 µg y 150 µg.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes; si el nivel de hemoglobina supera los 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25-50 %. El tratamiento con Aranesp debe suspenderse temporalmente si el nivel de hemoglobina supera los 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tras la disminución del nivel de hemoglobina hasta 12 g/dl (7,5 mmol/l) o inferior, el tratamiento debe reiniciarse con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la anterior.

Si el nivel de hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semanas, la dosis debe reducirse en un 25-50 %.

Vía de administración

El paciente o la persona encargada del cuidado del paciente puede autoadministrarse inyecciones subcutáneas de Aranesp, tras recibir instrucciones adecuadas por parte del médico, enfermera o farmacéutico.

Aranesp, 10, 30, 500 µg, solución inyectable en jeringa precargada, se administra por vía subcutánea o intravenosa, como se describe anteriormente.

Debe cambiarse el sitio de inyección y administrarse el medicamento lentamente para evitar molestias en el lugar de inyección.

Aranesp se suministra listo para su uso en jeringas precargadas.

Las instrucciones sobre administración, manipulación y eliminación se describen en la sección «Precauciones especiales de uso».

Niños.

Aranesp puede administrarse a pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica a partir de 1 año de edad. El tratamiento de pacientes pediátricos menores de 1 año no ha sido estudiado en ensayos clínicos aleatorizados (ver sección «Farmacodinámica»).

Sobredosificación.

No se ha determinado la dosis máxima de Aranesp que puede administrarse de forma segura en una sola dosis o en dosis múltiples. Como consecuencia del tratamiento con Aranesp puede producirse policitemia si no se controla cuidadosamente el nivel de hemoglobina y la dosificación. Se han notificado casos de hipertensión arterial grave tras sobredosificación de Aranesp (ver sección «Precauciones de uso»).

En caso de policitemia, Aranesp debe suspenderse temporalmente (ver sección «Vía de administración y dosis»). Si existen indicaciones clínicas, puede realizarse una flebotomía.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de Aranesp son hipertensión, accidente cerebrovascular, fenómenos tromboembólicos, convulsiones, reacciones alérgicas, erupción/eritema y aplasia eritrocítica verdadera (PRCA); véase la sección «Instrucciones de uso».

En estudios en los que Aranesp se administró por vía subcutánea, se notificó dolor en el lugar de inyección relacionado con el tratamiento. La molestia en el lugar de inyección fue generalmente de intensidad leve a moderada y de carácter temporal, observándose principalmente tras la primera inyección.

Lista de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas se presenta a continuación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: Muy frecuente (≥ 1/10); Frecuente (≥ 1/100, < 1/10); Poco frecuente (≥ 1/1 000, < 1/100); Rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Muy rara (< 1/10 000); Frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Los datos en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) y en pacientes con cáncer se presentan por separado, reflejando el perfil diferente de reacciones adversas en estas categorías de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Los datos procedentes de estudios controlados incluyeron 1357 pacientes, de los cuales 766 recibieron Aranesp y 591 recibieron EPO-rHu. En el grupo que recibió Aranesp, el 83 % de los pacientes estaban en diálisis y el 17 % no lo estaban. El accidente cerebrovascular se identificó como reacción adversa en un estudio clínico adicional (TREAT, véase la sección «Farmacodinámica»).

Reacciones adversas detectadas durante los estudios clínicos controlados y en el período poscomercialización:

Clasificación por órganos y sistemas según el diccionario MedDRA	Frecuencia de aparición	Reacción adversa
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuencia desconocida2	Aplasia eritroide verdadera
Del sistema inmunitario	Muy frecuente	Hipersensibilidada
Del sistema nervioso	Frecuente	Accidente cerebrovascularb
	No frecuente1	Convulsiones
Del corazón	Muy frecuente	Hipertensión arterial
De los vasos sanguíneos	No frecuente	Fenómenos tromboembólicosv
	No frecuente1	Trombosis del acceso para diálisisg
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupción/eritemad
	Frecuencia desconocida2	Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, formación de ampollas, desprendimiento de la piel
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Frecuente	Dolor en el lugar de inyección
	No frecuente1	Ametecimiento en el lugar de inyección Hemorragia en el lugar de inyección

Fuente: 5 estudios aleatorizados doble ciego controlados con fármaco activo comparador (970200, 970235, 980117, 980202 y 980211), excepto el accidente cerebrovascular que fue identificado como reacción adversa durante el estudio TREAT (estudio 20010184).

1 Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización: la frecuencia de las reacciones adversas se determinó según la «regla del triple».

2 La frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles.

a Las hipersensibilidades incluyen todos los eventos de hipersensibilidad según la clasificación MedDRA.

b Los casos de accidente cerebrovascular incluyen accidente cerebrovascular hemorrágico (TC), accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracraneal y accidente cerebrovascular isquémico progresivo.

c Los eventos tromboembólicos incluyen embolia arterial (TC), tromboflebitis, trombosis y trombosis venosa en extremidades.

d La trombosis vascular dialítica incluye todas las reacciones adversas relacionadas con trombosis vascular dialítica según la clasificación MedDRA.

e El término «erupción/eritema» incluye erupción (TC), erupción con prurito, erupción maculosa, urticaria y eritema.

Pacientes con cáncer

Las reacciones adversas se definieron a partir de datos de ocho estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo del medicamento Aranesp en una cohorte de 4630 pacientes (2888 recibieron Aranesp, 1742 recibieron placebo).

En los estudios clínicos se incluyeron pacientes con tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de pulmón, mama, colon, ovario) y neoplasias linfoides malignas (por ejemplo, linfoma, mieloma múltiple).

Reacciones adversas identificadas durante los estudios clínicos controlados y durante el período poscomercialización:

Clasificación por sistemas de órganos según el diccionario MedDRA	Frecuencia de aparición	Reacción adversa
Del sistema inmune	Muy frecuente	Hipersensibilidada
Del sistema nervioso	No frecuente1	Convulsiones
Del corazón	Frecuente	Hipertensión arterial
De los vasos sanguíneos	Frecuente	Fenómenos tromboembólicosb, incluyendo embolia pulmonar
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupción/eritemav
	Frecuencia desconocida2	Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, formación de ampollas, descamación de la piel
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Frecuente	Edemag
	Frecuente	Dolor en el lugar de inyecciónґ
	No frecuente1	Equimosis en el lugar de inyección Hemorragia en el lugar de inyección

1 Reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización: la frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó según la «regla del triple».

2 La frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles.

Fuente: 8 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (980291 – gráficos 1 y 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 y 20070782)

a Las reacciones de hipersensibilidad incluyen todos los casos de hipersensibilidad según la clasificación MedDRA.

b Los casos tromboembólicos incluyen embolia (BT), trombosis, trombosis venosa profunda, trombosis de la vena yugular, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis venosa pélvica, embolia periférica, embolia pulmonar, así como trombosis en dispositivos relacionados con tratamientos estándar.

c El término «erupción cutánea» incluye erupción cutánea (BT), erupción con prurito, urticaria, erupción papular, eritema, erupción exfoliativa, erupción maculopapular, erupción vesicular y erupción pustulosa, que ocurren como consecuencia de infecciones y enfermedades parasitarias durante el tratamiento estándar.

d El término «edema» incluye edema periférico (BT), edema, edema generalizado, edema asociado con enfermedades cardíacas y edema facial.

e Reacción en el sitio de inyección en forma de dolor incluye dolor en el sitio de inyección (BT), dolor en el sitio de administración, dolor en el sitio de inserción del catéter, dolor en el sitio de administración y dolor en el sitio de punción vascular.

Reacciones adversas específicas

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En el estudio clínico TREAT se informó de accidente cerebrovascular como reacción adversa frecuente en pacientes con IRC (ver sección «Farmacodinamia»).

En casos aislados se han notificado casos de aplasia eritrocitaria verdadera mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina neutralizantes asociada al tratamiento con Aranesp, principalmente en pacientes con IRC que recibieron el medicamento por vía subcutánea. En caso de diagnóstico de aplasia pura de serie roja (PRCA), debe interrumpirse el tratamiento con Aranesp y no se debe cambiar al paciente a otra proteína recombinante de eritropoyetina (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de todas las reacciones de hipersensibilidad se evaluó, según datos de estudios clínicos, como muy frecuente en pacientes con IRC. Asimismo, las reacciones de hipersensibilidad se observaron muy frecuentemente en los grupos placebo. Durante los estudios poscomercialización se han registrado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, angioedema de Quincke, broncoespasmo alérgico, erupción cutánea y urticaria, relacionadas con la administración de darbepoetina alfa.

Se han notificado reacciones adversas graves en la piel y tejido subcutáneo, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes que recibieron darbepoetina alfa se han producido convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»). Según datos de ensayos clínicos, la frecuencia de aparición de convulsiones en pacientes con IRC se clasificó como infrecuente.

Durante el período poscomercialización, en pacientes con IRC en hemodiálisis, se han notificado casos de trombosis vascular (por ejemplo, complicaciones en el acceso vascular, trombosis en fístula arteriovenosa, trombosis de implante, trombosis de derivación, complicaciones en fístula arteriovenosa, etc.). La frecuencia se estableció, según datos de estudios clínicos, como infrecuente.

Pacientes oncológicos

La hipertensión arterial se observó en pacientes oncológicos durante el período poscomercialización (ver sección «Precauciones de uso»). En pacientes oncológicos, según datos de estudios clínicos, la frecuencia se evaluó como frecuente, al igual que en los grupos placebo.

Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en pacientes oncológicos durante el período poscomercialización. La frecuencia de todas las reacciones de hipersensibilidad en pacientes oncológicos se evaluó, según datos de estudios clínicos, como muy frecuente. Las reacciones de hipersensibilidad también fueron muy frecuentes en los grupos placebo. Se han registrado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, angioedema de Quincke, broncoespasmo alérgico, erupción cutánea y urticaria, relacionadas con la administración de darbepoetina alfa.

Se han notificado reacciones adversas graves en la piel y tejido subcutáneo, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Las convulsiones se observaron en pacientes durante el uso poscomercialización de darbepoetina alfa (ver sección «Precauciones de uso»). Según datos de ensayos clínicos, la frecuencia de aparición de convulsiones en pacientes con cáncer se clasificó como infrecuente. Las convulsiones fueron frecuentes en los grupos que recibieron placebo.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica

No se identificaron reacciones adversas adicionales en pacientes pediátricos con IRC en comparación con las reacciones adversas previamente registradas en adultos (ver sección «Farmacodinamia»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con la legislación vigente.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera (2 °C ‑ 8 °C).

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse ni administrarse como infusión con otros medicamentos.

Envase.

25 mcg/ml

Jeringa precargada de 0,4 ml Nº 1 en blíster dentro de caja.

100 mcg/ml

Jeringa precargada de 0,3 ml Nº 1 en blíster dentro de caja.

500 mcg/ml

Jeringa precargada de 1,0 ml Nº 1 en blíster dentro de caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Amgen Europa B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Países Bajos.