Аплерия

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АПЛЕРИЯ (APLERIA)

Состав:

Действующие вещества: эплеренон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, полисорбат 80, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: жёлтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «25» на одной стороне;

таблетки по 50 мг: жёлтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «50» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью связывания с рекомбинантными минералокортикоидными рецепторами человека по сравнению со своим взаимодействием с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами человека. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты

Было показано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина и альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути негативной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего в крови альдостерона не приводит к подавлению действия эплеренона.

В ходе исследований по определению диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Аналогичным образом в ходе кардио-нефрологического исследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона пациентам с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов у этих популяций. Эплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором приняли участие 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалась по фракции выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (в среднем 7 дней) субъекты дополнительно к стандартной терапии получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки с последующим повышением через 4 недели до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови составлял <5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92 %), ингибиторы АПФ (90 %), β-блокаторы (83 %), нитраты (72 %), петлевые диуретики (66 %) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60 %).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). У 14,4 % субъектов из группы эплеренона и у 16,7 % субъектов из группы плацебо наступила смерть (по любой причине), а 26,7 % субъектов из группы эплеренона и 30 % субъектов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любой причине на 15 % (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо, в основном за счёт снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13 % (ОП 0,87; 95 % ДИ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3 % для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3 % — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона была продемонстрирована прежде всего при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте 75 лет и старше изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали у статистически значимо большей доли пациентов, применявших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо (p < 0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо (p <0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность воздействия эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические исходы пациентов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).

В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии QRS более 130 миллисекунд, а также у которых за 6 месяцев, предшествовавших исследованию, была госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или у которых уровень натрийуретического пептида типа В (НПБ) в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл или уровень N-терминального про-НПБ в плазме крови составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл — у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки и через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Либо, если расчётная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и далее повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В общей сложности рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым было назначено эплеренон или плацебо на фоне базовой терапии диуретиками (85 %), ингибиторами АПФ (78 %), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19 %), β-блокаторами (87 %), анти Trombotic препаратами (88 %), средствами для снижения уровня липидов (63 %) и гликозидами наперстянки (27 %). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26 %, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4 %) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причём примерно половина из этих субъектов — вследствие сердечной недостаточности. Примерно у 20 % субъектов были установлены имплантированные дефибрилляторы или они находились на кардиальной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальный исход от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась у 249 субъектов (18,3 %) в группе эплеренона и у 356 субъектов (25,9 %) в группе плацебо (ОП 0,63; 95 % ДИ 0,54–0,74, р < 0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех заранее определённых подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) в группе эплеренона и у 213 субъектов (15,5 %) в группе плацебо (ОП 0,76; 95 % ДИ 0,62–0,93, р=0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8 %) в группе эплеренона и у 185 субъектов (13,5 %) в группе плацебо (ОП 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,93, р = 0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови >5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8 %) в группе эплеренона и у 96 субъектов (7,2 %) в группе плацебо (p <0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо, p <0,0001).

Дети

Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с артериальной гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n=304), применение эплеренона в дозах, приводивших к экспозиции, аналогичной таковой у взрослых (25–100 мг в сутки), не привело к эффективному снижению артериального давления. В этом исследовании и в исследовании безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей профиль безопасности был схожим с таковым, наблюдавшимся у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с артериальной гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1,5–2 часа. Cmax и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее пропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Распределение

Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50 % и в основном связывается с α1-кислыми гликопротеинами. Объём распределения эплеренона в равновесном состоянии составляет 42–90 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация

Метаболизм эплеренона осуществляется преимущественно с участием фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено активных метаболитов эплеренона.

Выведение

Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32 % дозы было выведено из организма с калом и примерно 67 % было выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет примерно 3–6 часов. Условный клиренс из плазмы крови составляет примерно 10 л/час.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса

Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили с участием следующих категорий пациентов: пациенты пожилого возраста в возрасте от 65 лет, пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У пациентов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона по данным 2 исследований с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и экспозиция пиковых концентраций у пациентов с большей массой тела будут аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых с аналогичной массой тела. У пациентов с массой тела до 45 кг объём распределения примерно на 40 % ниже; предполагается, что экспозиция пиковых концентраций будет выше, чем обычно наблюдаемая у взрослых. Дети получали начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличили до 25 мг 2 раза в сутки и при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не выводится при гемодиализе (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Child–Pugh) и сравнивали с пациентами без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения AUC в равновесном состоянии и Cmax у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % выше соответственно, чем у здоровых добровольцев того же возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона аналогичен у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве добавки к стандартной терапии с применением β-блокаторов с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда (ИМ).
• В качестве добавки к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II функционального класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Уровень калия в сыворотке крови >5 ммоль/л на момент начала лечения.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²).
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по классификации Child–Pugh).
• Лечение калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки

Из-за повышенного риска развития гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих диуретиков может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА)

Риск гиперкалиемии может увеличиваться при применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или АРА. Рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателей функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и АРА (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий

Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Однако у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и диуретиками, отмечалось токсическое действие лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса в процессе лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Вследствие прямого влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов из группы высокого риска (пожилой возраст и/или дегидратация). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, до начала лечения следует обеспечить адекватный питьевой режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм

Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек.

α1-блокаторы (например, празозин, алфузозин)

При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии. В процессе одновременного применения α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид

При одновременном применении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин

Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном повышается на 16 % (90 % ДИ 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4

Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (т.е. мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможны выраженные фармакокинетические взаимодействия. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивалась на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровня AUC на 98–187 %. Соответственно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может привести к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

На основании результатов клинического фармакокинетического исследования при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия

В процессе лечения эплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровень калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска развития гиперкалиемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к уменьшению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного из исследований было показано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или АРА риск гиперкалиемии может увеличиваться. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и АРА (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек (включая диабетическую микроальбуминурию) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой небольшой группе пациентов наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда–Пью) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не отмечалось. Эти пациенты нуждаются в контроле уровня электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан для применения у таких пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4: одновременное применение эплеренона и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лития, циклоспорина, такролимуса следует избегать во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фертильность

Информации о влиянии на фертильность человека нет.

Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Достаточных данных о применении эплеренона у беременных женщин нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Вместе с тем данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, подвергшегося воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучался, следует прекратить грудное вскармливание или применение препарата в зависимости от пользы от применения препарата матерью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения при применении препарата.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Для индивидуального подбора дозировки препарат выпускается в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг в сутки.

Эплеренон можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать, желательно в течение 4 недель, до необходимой дозы 50 мг 1 раз в сутки с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу).

Лечение эплереноном следует, как правило, начинать через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать, желательно в течение 4 недель, до необходимой дозы 50 мг 1 раз в сутки с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови >5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. Далее, при необходимости, следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови в ходе лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения

После временного прекращения приема эплеренона из-за повышения уровня калия до ≥6 ммоль/л возобновление терапии возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующих заболеваний, сопровождающихся повышением системной экспозиции препарата, в частности при лёгкой и умеренной степени нарушения функции печени. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

Пациенты с лёгкими нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не удаляется из организма при помощи диализа.

Нарушения функции печени

Пациенты с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы. Вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона у данной категории пациентов, и особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение

При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей не установлена. Имеющаяся информация приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Передозировка

Не поступало сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было показано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углём. В случаях развития артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начать лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и которые возникали при лечении чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие при лечении чаще, чем при применении плацебо, а также те, что были описаны в ходе пострегистрационного наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по органо-системным группам и по абсолютной частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Нечасто: пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия.

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: синкопе, головокружение, головная боль.

Нечасто: гипестезия.

Со стороны сердца

Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий.

Нечасто: тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Нечасто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, запор, рвота.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нечасто: гипергидроз, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: мышечные спазмы, боль в спине.

Нечасто: боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата

Часто: астения.

Нечасто: недомогание.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина.

Нечасто: снижение количества рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥75 лет было зарегистрировано количественно больше случаев инсульта. В то же время статистически значимых различий в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск препарата. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует сообщать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения /KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.