Apleria

ULĘK DLA ZASTOSOWANIA LEKU APLERIA

Skład:

substancje czynne: eplerenon;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 25 mg lub 50 mg eplerenonu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, hipromeloza, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan;

powłoka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, polisorbat 80, żelazka oksyd żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową z oznaczeniem 25 po jednej stronie;

tabletki 50 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową z oznaczeniem 50 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Moczopętne oszczędzające potas. Antagoniści aldosteronu. Eplerenon. Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Eplerenon wykazuje względną selektywność wiązania się z rekombinowanymi ludzkimi receptorami mineralokortykoidowymi w porównaniu z jego oddziaływaniem na rekombinowane receptory glukokortykoidowe, progestagenowe oraz androgenowe. Eplerenon przeciwdziała wiązaniu się receptorów z aldosteronem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i odgrywa rolę w patofizjologicznych mechanizmach rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie stężenia reniny oraz aldosteronu w osoczu, co odpowiada hamowaniu ujemnej sprzężonej zwrotnej regulacji sekrecji reniny przez aldosteron. Jednakże zwiększenie aktywności reniny w osoczu i stężenia krążącego aldosteronu nie prowadzi do osłabienia działania eplerenonu.

W badaniach określających zakres dawkowania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) dodanie eplerenonu do standardowego leczenia prowadziło do oczekiwanego, zależnego od dawki wzrostu stężenia aldosteronu. Podobnie w badaniu kardiologiczno-nefrologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów po ostrym zawałcie mięśnia sercowego z dysfunkcją lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego wzrostu stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych w tych populacjach. Eplerenon był badany w badaniu EPHESUS. Było to trwające 3 lata podwójne, ślepe, placebo-kontrolowane badanie, w którym wzięło udział 6632 pacjentów po ostrym zawałcie mięśnia sercowego, z dysfunkcją lewej komory (ocenioną jako frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami niewydolności serca. Od 3 do 14 dni (średnio 7 dni) po ostrym zawałcie mięśnia sercowego pacjenci otrzymywali dodatkowo do standardowego leczenia eplerenon lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz dziennie, z stopniowym zwiększeniem po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy było <5 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), blokery β-adrenergiczne (83 %), nitraty (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % pacjentów w grupie eplerenonu i 16,7 % pacjentów w grupie placebo, natomiast 26,7 % pacjentów w grupie eplerenonu i 30 % pacjentów w grupie placebo osiągnęło kryteria złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). W związku z tym, w trakcie badania EPHESUS eplerenon zmniejszał ryzyko śmiertelności z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p=0,008) w porównaniu z placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerenonu było zmniejszone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95, p=0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyści z leczenia pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały wystarczająco przebadane. U większej, istotnej statystycznie części pacjentów stosujących eplerenon obserwowano poprawę lub stabilizację wskaźników funkcjonalnej klasyfikacji NYHA w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4 % w grupie eplerenonu i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5 % w grupie eplerenonu i 1,5 % w grupie placebo (p <0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerenonu na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami łagodnego stopnia) oceniano skuteczność eplerenonu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca ze skurczową dysfunkcją i objawami łagodnego stopnia (funkcjonalna klasa II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 55 lat, u których frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % pod warunkiem, że QRS był dłuższy niż 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) w osoczu wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml – u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz dziennie, a po 4 tygodniach dawkę zwiększono do 50 mg raz dziennie pod warunkiem, że stężenie potasu w surowicy nie przekroczyło 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg co drugi dzień, a następnie zwiększono do 25 mg raz dziennie.

Razem zakwalifikowano 2737 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy eplerenonu lub placebo w trybie podwójnie ślepej próby, na tle leczenia podstawowego: lekami moczopędnymi (85 %), inhibitorami ACE (78 %), blokerami receptorów angiotensyny II (19 %), blokerami β-adrenergicznymi (87 %), lekami przeciwzakrzepowymi (88 %), lekami obniżającymi poziom lipidów (63 %) oraz glikozydami naparstnicy (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiła ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość pacjentów (83,4 %) była hospitalizowana w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, z czego około połowa z powodu niewydolności serca. Około 20 % pacjentów miała wszczepione defibrylatory lub była leczona metodą resynchronizacji serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 pacjentów (18,3 %) w grupie eplerenonu i u 356 pacjentów (25,9 %) w grupie placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie eplerenonu i u 213 pacjentów (15,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93, p=0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego odnotowano u 147 pacjentów (10,8 %) w grupie eplerenonu i u 185 pacjentów (13,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93, p = 0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 pacjentów (11,8 %) w grupie eplerenonu i u 96 pacjentów (7,2 %) w grupie placebo (p <0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy <4 mmol/l) w grupie eplerenonu występowała istotnie rzadziej niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerenonu i 48,4 % w grupie placebo, p <0,0001).

Dzieci

Zastosowanie eplerenonu u dzieci z niewydolnością serca nie było badane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n=304), stosowanie eplerenonu w dawkach prowadzących do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych (25–100 mg na dobę) nie prowadziło do skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w jednorocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 dzieci profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Zastosowanie eplerenonu u dzieci poniżej 4 roku życia z nadciśnieniem nie było badane, ponieważ badania z udziałem starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biologiczna dostępność eplerenonu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,5–2 godziny. Cmax oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład

Eplerenon wiąże się z białkami osocza w około 50 % i głównie z α1-glikoproteinami kwasowymi. Wyobrażalny objętość rozkładu eplerenonu w stanie równowagi szacuje się na 42–90 l. Eplerenon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biodegradacja

Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4. W osoczu ludzi nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.

Eliminacja

Mniej niż 5 % dawki eplerenonu wydzielane jest z moczem i kałem w niezmienionej postaci. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki radioaktywnie znakowanego leku około 32 % dawki wydzielono z kałem i około 67 % z moczem. Okres półtrwania eliminacji eplerenonu wynosi około 3–6 godzin. Wyobrażalny klirens z osocza wynosi około 10 l/godzinę.

Osobliwe grupy pacjentów

Wiek, płeć i rasa

Badania farmakokinetyki eplerenonu po dawce 100 mg raz dziennie przeprowadzono u następujących grup pacjentów: pacjentów starszych w wieku powyżej 65 lat, pacjentów płci męskiej, pacjentów płci żeńskiej, pacjentów afroamerykańskiej rasy. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerenonu w zależności od płci. U pacjentów starszych w stanie równowagi obserwowano wzrost Cmax (o 22 %) i AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U pacjentów afroamerykańskiej rasy w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC niższa o 26 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego opartego na stężeniach eplerenonu w dwóch badaniach z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ statystyczny na objętość rozkładu eplerenonu, ale nie na jego eliminację. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerenonu oraz ekspozycja szczytowa u pacjentów o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa; przewiduje się, że ekspozycja szczytowa będzie wyższa niż ta obserwowana u dorosłych. Dzieci otrzymywały początkową dawkę eplerenonu 25 mg raz dziennie; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg dwa razy dziennie, a w razie potrzeby klinicznej do 50 mg dwa razy dziennie. Przy takich dawkach najwyższe stężenia eplerenonu u dzieci nie były istotnie wyższe niż te obserwowane u dorosłych przy początkowej dawce 50 mg raz dziennie.

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC i Cmax w stanie równowagi były podwyższone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te wskaźniki były obniżone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z grupą kontrolną. Nie stwierdzono korelacji między kliresem eplerenonu z osocza a kliresem kreatyniny. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) i porównywano z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax i AUC eplerenonu w stanie równowagi były podwyższone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie eplerenonu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badania farmakokinetyki eplerenonu w dawce 50 mg. Wartości AUC i Cmax w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były odpowiednio o 38 % i 30 % wyższe niż u zdrowych ochotników tego samego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami, analiza populacyjna farmakokinetyki eplerenonu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu jest podobny u pacjentów z niewydolnością serca i u zdrowych ochotników starszego wieku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania

• Leczenie wspomagające standardowe z zastosowaniem blokerów β w celu zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40 %) i objawami niewydolności serca po niedawno przebytym zawałcie mięśnia sercowego (ZM).
• Leczenie wspomagające standardowe optymalne terapie w celu zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤30 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na eplerenon lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.
• Stężenie potasu w surowicy >5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Ciężka niewydolność nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²).
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).
• Leczenie moczopędnymi zatrzymującymi potas, suplementami potasu lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, ketokonazolem, rytonawirem, nelfinawirem, klaritromycyną, telitromycyną i nefazodonem) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie eplerenonu w trójstosunku z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Kwasy moczopędnymi zatrzymujące potas i suplementy potasu

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia hiperkaliemii eplerenon nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących inne moczopędy zatrzymujące potas i suplementy potasu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Moczopędy zatrzymujące potas mogą również nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze i innych moczopędów.

Inhibitory ACE, antagonisty receptora angiotensyny (ARA)

Ryzyko hiperkaliemii może wzrosnąć przy stosowaniu eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub ARA. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i wskaźników funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, np. u pacjentów starszych. Nie należy stosować eplerenonu jednoczesne w trójstosunku z inhibitorem ACE i ARA (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lity

Badania interakcji eplerenonu z litem nie były prowadzone. Jednak u pacjentów przyjmujących lity w połączeniu z inhibitorami ACE i moczopędami odnotowano toksyczne działanie litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Cyklosporyna, tarkolimus

Cyklosporyna i tarkolimus mogą powodować zaburzenia funkcji nerek i zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub tarkolimusu. W przypadku konieczności podania cyklosporyny lub tarkolimusu w trakcie leczenia eplerenonem zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwnowotworne niesteroidowe (NLPZ)

Ze względu na bezpośredni wpływ na filtrację kłębuszkową leczenie NLPZ może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem (starszy wiek i/lub odwodnienie). Pacjentom przyjmującym eplerenon i NLPZ przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i monitorować funkcję nerek.

Trimetoprim

Jednoczesne stosowanie trimetoprimu i eplerenonu zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i wskaźniki funkcji nerek, szczególnie u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Blokery α1 (np. prazozyna, alfuzozyna)

W połączeniu blokerów α1 i eplerenonu istnieje możliwość nasilenia działania obniżającego ciśnienie tętnicze i/lub rozwoju hipotensji ortostatycznej. W trakcie jednoczesnego stosowania blokerów α1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, amifostyna, baklofen

Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakosaktyd

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków i eplerenonu istnieje możliwość osłabienia działania obniżającego ciśnienie tętnicze w wyniku zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteiny.

Digoksyna

Poziom ekspozycji systemowej (AUC) digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16 % (90 % przedział ufności 4–30 %). Należy ostrożnie przepisywać digoksynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna

Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4

Wyniki badań farmakokinetycznych z substancjami modelowymi CYP3A4 (czyli midazolamem i cyzapyrydem) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i środków hamujących aktywność enzymu CYP3A4 możliwe jest wystąpienie wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu wzrastała o 441 % (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketoconazolu, itrakonazolu, rytonawiru, nelfinawiru, klaritromycyny, telitromycyny i nefazadonu) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4: stosowanie razem z erytromycyną, sakuinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem lub fluconazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem AUC o 98–187 %. W związku z tym przy jednoczesnym przepisywaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC eplerenonu o 30 %. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna) może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia AUC eplerenonu. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antacida

Na podstawie wyników badania klinicznego farmakokinetycznego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwysiętnych nie spodziewa się wyraźnych interakcji.

Szczególne środki ostrożności.

Hiperkaliemia

W trakcie leczenia eplerenonem, zgodnie z jego mechanizmem działania, możliwe jest wystąpienie hiperkaliemii. U wszystkich pacjentów należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi na początku leczenia oraz po każdej zmianie dawki leku. W dalszym etapie leczenia zaleca się okresowe monitorowanie, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia hiperkaliemii (osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz pacjenci z cukrzycą). Po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie zaleca się stosowania preparatów zawierających potas ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Wykazano, że obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe stosowanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w surowicy krwi.

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny (ARA) może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i ARA (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Naruszenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z mikroalbuminurią cukrzycową) należy regularnie kontrolować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii. Choć wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego u pacjentów z cukrzycą typu II i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej niewielkiej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii. Dlatego leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Naruszenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie odnotowano wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci wymagają jednak kontroli poziomu elektrolitów. Stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4: jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, tarkolimusu w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Plodność

Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Jeśli stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w ciąży. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenonu u kobiet w ciąży należy stosować z ostrożnością.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki po podaniu doustnym. Jednak dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie zostało zbadane, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub przerwanie stosowania leku, biorąc pod uwagę korzyści z jego stosowania dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas stosowania leku przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Dostępne dawki leku pozwalają na indywidualne dobranie dawki. Maksymalna dobową dawkę leku wynosi 50 mg na dobę.

Eplerenon można stosować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawałach mięśnia sercowego

Zalecana dawka utrzymania eplerenonu wynosi 50 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie i stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, do wymaganej dawki 50 mg raz dziennie, uwzględniając poziom potasu w surowicy (patrz tabela).

Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpocząć w ciągu 3–14 dni po ostrym zawałach mięśnia sercowego.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA

Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie i stopniowo zwiększać, najlepiej w ciągu 4 tygodni, do wymaganej dawki 50 mg raz dziennie, uwzględniając poziom potasu w surowicy (patrz tabela oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem u pacjentów, u których poziom potasu w surowicy >5 mmol/l (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Poziom potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki. Następnie, w razie potrzeby, należy okresowo monitorować poziom potasu w surowicy podczas leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy korygować w zależności od stężenia potasu w surowicy zgodnie z poniższą tabelą.

Korekta dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym przerwaniu leczenia spowodowanym wzrostem stężenia potasu do ≥6 mmol/l, ponowne wprowadzenie leku jest możliwe w dawce 25 mg co drugi dzień po obniżeniu stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na zmniejszoną wydolność nerek związaną z wiekiem, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u tych pacjentów jest zwiększone. Ryzyko może być dodatkowo zwiększone w przypadku współistniejących chorób, które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji systemowej na lek, w tym zaburzeń czynności wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg co drugi dzień, dostosowując dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz powyższa tabela). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirens kreatyniny <50 ml/min i niewydolnością serca po zawałach mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością. Nie badano stosowania dawek przekraczających 25 mg dziennie u pacjentów z klirens kreatyniny <50 ml/min.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Z powodu zwiększonej ekspozycji systemowej na eplerenon u tej grupy pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Stosowanie łączone

W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. amiodaron, dyltiazem, werapamil) można rozpocząć leczenie eplerenonem w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eplerenonu u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje zawarte są w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych doniesień o działaniach niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Oczekuje się, że najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka będą hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku rozwoju hiperkaliemii należy rozpocząć leczenie zgodnie ze standardami.

Reakcje niepożądane.

W przebiegu dwóch badań (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania reakcji niepożądanych podczas stosowania eplerenonu i placebo była taka sama.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, lub poważne reakcje niepożądane występujące częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, lub te opisane podczas obserwacji pozarejestrowej.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), nieczęsto (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Nieczęsto: zapalenie nerek, infekcje, zapalenie gardła.

Układ krwionośny i układ limfatyczny

Nieczęsto: eozynofilia.

Układ endokrynny

Nieczęsto: niedoczynność tarczycy.

Układ metaboliczny i zaburzenia odżywiania

Często: hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), hipercholesterolemia.

Nieczęsto: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Układ psychiczny

Często: bezsenność.

Układ nerwowy

Często: omdlenie, zawroty głowy, ból głowy.

Nieczęsto: hipestezja.

Układ sercowo-naczyniowy

Często: niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków.

Nieczęsto: tachykardia.

Układ krążenia

Często: hipotensja.

Nieczęsto: zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel.

Układ pokarmowy

Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty.

Nieczęsto: wzdęcia brzucha.

Skóra i tkanki podskórne

Często: wysypka, świąd.

Nieczęsto: nadmierne pocenie się, obrzęk naczynioruchowy.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łączne

Często: skurcze mięśni, ból pleców.

Nieczęsto: ból w układzie mięśniowo-szkieletowym.

Układ moczowy i narządy wydalnicze

Często: zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wątroba i drogi żółciowe

Nieczęsto: zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Nieczęsto: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania leku

Często: osłabienie.

Nieczęsto: niedoból.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny.

Nieczęsto: obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W przebiegu badania EPHESUS u grupy pacjentów w wieku ≥75 lat odnotowano większą ilościowo liczbę przypadków udaru mózgu. Jednocześnie nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF liczba przypadków udarów u pacjentów w wieku ≥75 lat wyniosła 9 w grupie leczonych eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie przewidywanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie przewidywanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Informacje o wszelkich przewidywanych reakcjach niepożądanych należy zgłaszać zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze, 3 blistery w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia /KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.