Ампомай

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМПОМАЙ (AMPOMY)

Состав:

действующее вещество: помулидомид (pomalidomide);

1 капсула содержит 1 мг или 2 мг, или 3 мг, или 4 мг помулидомида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, твердая желатиновая капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), черные чернила (SW-9008) (для 1 мг, 4 мг), оксид железа красный (Е 172) (для 3 мг), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172) (для 2 мг)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

1 мг: твердые желатиновые капсулы размера «5» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «Р1» — на корпусе, заполненные порошком от светло-желтого до почти желтого цвета;

2 мг: твердые желатиновые капсулы размера «4» с белой непрозрачной крышкой и коричневым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «Р2» — на корпусе, заполненные порошком от светло-желтого до почти желтого цвета;

3 мг: твердые желатиновые капсулы размера «3» с белой непрозрачной крышкой и розовым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «Р3» — на корпусе, заполненные порошком от светло-желтого до почти желтого цвета;

4 мг: твердые желатиновые капсулы размера «2» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «Р4» — на корпусе, заполненные порошком от светло-желтого до почти желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Помалидомид оказывает прямое противоопухолевое и иммуномодулирующее действие при множественной миеломе, подавляя пролиферацию опухолевых клеток и индуцируя их апоптоз, а также угнетая жизнеспособность стромальных клеток, способствующих росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз гематопоэтических опухолевых клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергически взаимодействует с дексаметазоном как в чувствительных, так и в резистентных к леналидомиду клетках, способствуя индукции апоптоза опухолевых клеток. Помалидомид усиливает опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК) клеточный иммунитет и подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток.

Помалидомид непосредственно связывается с белком цереблоном (CRBN), являющимся частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллин-1 (Roc1), и может подавлять автоубиквитинирование CRBN в составе комплекса. E3-лигазы убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом.

In vitro в присутствии помалидомида субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующей деградации, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Помалидомид абсорбируется с достижением максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) через 2–3 часа после приема. По меньшей мере 73 % препарата абсорбируется после однократного перорального приема. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После многократного применения помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC.

Одновременный прием препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, снижая среднее значение Cmax в плазме крови примерно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания — снижение среднего системного воздействия составляет 8 %. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.

Помалидомид имеет средний видимый объем распределения (Vd/F) от 62 до 138 л при стационарном состоянии. Помалидомид распределяется в сперме здоровых добровольцев в концентрации, составляющей приблизительно 67 % от уровня в плазме крови, через 4 часа после приема дозы (приблизительное значение Tmax) на 4-й день однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм.

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших однократную пероральную дозу [14С]-помалидомида (2 мг). В плазме крови не было обнаружено метаболитов с концентрацией >10 % от исходной или общей радиоактивности.

Основными метаболическими путями выведения радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительным незначительным вкладом CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на фармакокинетику помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 — флуоксамина — с помалидомидом на фоне кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % (90 % ДИ [от 91 % до 124 %]) по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании, оценивающем влияние ингибитора CYP1A2 на метаболизм, одновременное применение флуоксамина и помалидомида привело к увеличению средней концентрации помалидомида в крови на 125 % (90 % ДИ [от 98 % до 157 %]) по сравнению с применением только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин, флуоксамин) с помалидомидом рекомендуется снижение дозы помалидомида на 50 %. Применение помалидомида у пациентов, курящих табак, оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с пациентами, не курящими, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450 и не подавляет транспортеры лекарственных средств, изученные в исследованиях. Клинически значимых взаимодействий лекарственных средств не ожидается при одновременном применении помалидомида с субстратами этого метаболического пути.

Выведение.

Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часа у здоровых добровольцев и около 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7–10 л/час.

После однократного перорального приема [14C]-помалидомида (2 мг) здоровыми добровольцами около 73 % и 15 % дозы выводится с мочой и калом соответственно. Около 2 % и 8 % радиоактивного углерода выводится в виде неизмененного помалидомида с мочой и калом соответственно.

Перед экскрецией помалидомид интенсивно метаболизируется, причем метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Три основных метаболита в моче (образующиеся путем гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронидацией) составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно.

На метаболиты, зависимые от CYP, приходится около 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизмененного помалидомида — 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Фармакокинетика (ФК) в отдельных популяциях.

На основании анализа ФК в популяциях с использованием двухкамерной модели у здоровых субъектов и пациентов с множественной миеломой были сопоставимы видимый клиренс (CL/F) и видимый центральный объем распределения (V2/F). В периферических тканях помалидомид преимущественно накапливался в опухолях, с очевидным периферическим распределением (Q/F) и видимым периферическим объемом распределения (V3/F), превышающим таковые у здоровых субъектов в 3,7 и 8 раз соответственно.

Педиатрическая популяция.

После однократного перорального приема помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана Tmax составляла 2–4 часа после приема дозы и соответствовала средним геометрическим значениям Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9; 2,6 и 3,4 мг/м² соответственно. AUC0-24 и AUC0-inf следовали схожим тенденциям: общая экспозиция составляла приблизительно от 700 до 800 ч·нг/мл при двух более низких дозах и около 1200 ч·нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составляла приблизительно от 5 до 7 часов.

Не было выявлено четких тенденций, связанных с возрастом или приемом стероидов при минимальной токсической дозе (MTD).

В целом данные свидетельствуют, что AUC увеличивалась почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как увеличение Cmax, как правило, было менее пропорциональным.

Фармакокинетика помалидомида после перорального приема в дозах от 1,9 мг/м²/сут до 3,4 мг/м²/сут была изучена у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при рецидивирующих или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили концентрации и времени помалидомида адекватно описаны с помощью одночастотной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и независимую от времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka и времени задержки помалидомида составляли 3,94 л/ч; 43,0 л; 1,45 ч⁻¹ и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составил 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из исследованных ковариатов, включая возраст и пол, не оказывал влияния на ФК помалидомида. Хотя ППТ была определена как статистически значимый ковариат для CL/F и Vc/F помалидомида, влияние ППТ на параметры воздействия не считалось клинически значимым.

В целом существенной разницы в фармакокинетических показателях помалидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста.

На основании анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительного влияния возраста (19–83 года) на клиренс помалидомида. В клинических исследованиях не требовалось корректировать дозу у пациентов пожилого возраста (>65 лет), получавших помалидомид.

Почечная недостаточность.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида не подвергались значительному влиянию у пациентов с нарушением функции почек (определенных по клиренсу креатинина или оцененной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 60 мл/мин). Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составляла 98,2 % (90 % ДИ [77,4 % до 120,6 %]) у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составляла 100,2 % (90 % ДИ [79,7 % до 127,0 %]) у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не требующих диализа (CrCl < 30 или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида увеличилась на 35,8 % (90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %]) у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, требующих диализа (CrCl < 30 мл/мин, требующих диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не достигают такой величины, которая требует коррекции дозы.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушением функции печени (по критериям Child-Pugh) по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 51 % (90 % ДИ [от 9 % до 110 %]) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 58 % (90 % ДИ [13 % до 119 %]) у пациентов со средней печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 72 % (90 % ДИ [от 24 % до 138 %]) у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не приводило к нарушениям, требующим коррекции режима или дозы препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой (ММ), которые ранее получали не менее одного курса терапии, включавшей леналидомид.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов терапии леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Противопоказания.

• Беременность.
• Женщины репродуктивного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
• Пациенты мужского пола, которые не способны соблюдать необходимые контрацептивные меры (см. раздел «Особенности применения»).
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка помалидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если помалидомид попал на слизистые оболочки, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный препарат или отходы следует возвращать для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Ожидается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортеров при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал взаимодействий между лекарственными средствами, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp — кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 — карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 — флуоксамина — с помалидомидом на фоне кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременно применяли флуоксамин и помалидомид, в результате чего средняя концентрация помалидомида в крови повышалась на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флуоксамин) вместе с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном в дозе от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, включая CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. В ходе лечения рекомендуется контролировать концентрацию варфарина в крови.

Информацию о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с капсулами помалидомида, см. в соответствующих разделах инструкции.

Особенности применения.

Тератогенность

Помалидомид не следует принимать в период беременности, поскольку он проявляет тератогенное действие. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием у человека, вызывающий тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов.

Условия Программы профилактики беременности должны соблюдаться для всех пациентов, если нет достоверных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала

Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥ 1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст).
• Подтвержденное специалистом-гинекологом преждевременное истощение функции яичников.
• Предыдущая двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам с репродуктивным потенциалом применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

• Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
• Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции, по крайней мере, за 4 недели до начала лечения, в течение всего периода лечения и не менее 4 недель после его завершения.
• Даже если у женщины репродуктивного возраста имеется аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.
• Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции.
• Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности.
• Женщина осознает необходимость начать лечение как можно скорее после получения отрицательного теста на беременность и выписки рецепта на помалидомид.
• Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность не реже чем каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб.
• Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида.

Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий:

• Пациентка соответствует условиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости этих мер.
• Пациентка признает вышеуказанные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что препарат проникает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также с учетом особых групп населения с потенциально длительным периодом выведения препарата при нарушении функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

• Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного возраста.
• Мужчина осознает необходимость использования презерватива при половой активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время перерывов в терапии и в течение 7 дней после прекращения или прерывания терапии. Это касается также мужчин, перенесших вазэктомию, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей репродуктивный потенциал, поскольку семенная жидкость может все еще содержать помалидомид даже при отсутствии сперматозоидов.
• Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет во время приема им помалидомида или в течение 7 дней после прекращения приема, необходимо немедленно сообщить об этом лечащему врачу, а также рекомендуется направить партнершу к специалисту или врачу, имеющему опыт в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом должны применять по крайней мере один эффективный метод контрацепции не менее чем за 4 недели до начала терапии, во время терапии и не менее 4 недель после ее завершения, даже при пропуске дозы, если пациент не обязуется подтвердить абсолютное и постоянное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для консультации по противозачаточным средствам с целью начала контрацепции.

Примеры эффективных методов контрацепции:

• Имплантат.
• Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел.
• Депо-медроксипрогестерон ацетат.
• Стерилизация маточных труб.
• Половой акт только с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
• Таблетки, подавляющие овуляцию с прогестероном (например, дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, получающих помалидомид и дексаметазон, применение комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациент в настоящее время использует комбинированные оральные контрацептивы, ему следует перейти к одному из перечисленных выше эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном приеме препарата с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования при введении и во время нерегулярных вагинальных кровотечений. Профилактическое применение антибиотиков следует рассматривать у пациентов с нейтропенией.

Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования при введении и потери крови во время менструаций, что может поставить под угрозу пациентов с тяжелой нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Согласно местной практике, женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицински контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМО/мл. Это требование распространяется также на женщин с репродуктивным потенциалом, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться не позднее чем через 7 дней после назначения препарата.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует проводить во время консультации при назначении помалидомида или за 3 дня до визита, после того как пациент использовал эффективные противозачаточные средства в течение не менее чем 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и завершение лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять не реже чем каждые 4 недели, включая не менее 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до визита.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать этот препарат другим лицам, а также о необходимости возврата неиспользованных капсул своему фармацевту по окончании лечения.

Пациенты, принимающие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (включая периоды перерывов в дозировке) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Медицинские работники и ухаживающие лица должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременны, не следует работать с блистером или капсулами.

Обучающие материалы, ограничения на назначение и выдачу

С целью помощи пациентам в предотвращении воздействия помалидомида на плод, держатель регистрационного удостоверения на этот препарат должен предоставить медицинскому персоналу обучающие материалы с информацией, подкрепляющей предупреждение об ожидаемом тератогенном воздействии помалидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом лечения и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенном риске и строгих мерах профилактики беременности, указанных в Программе профилактики беременности, и предоставлять пациентам соответствующую информационную брошюру, карточку пациента и/или эквивалентный документ в соответствии с введенной национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была внедрена во взаимодействии с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения за ненадлежащим использованием на национальной территории. В идеале тестирование на беременность, выписка рецепта и получение препарата должны происходить в один день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться не позднее чем через 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии врача. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна осуществляться не более чем на 4 недели лечения, всем другим категориям пациентов — не более чем на 12 недель.

Гематологические осложнения

Наиболее часто у пациентов наблюдается нейтропения — гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, за которой следует анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на развитие нейтропении. Также пациентов необходимо предупредить о необходимости сообщать о случаях лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая носовые кровотечения, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно развитие венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предыдущий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры для минимизации всех устранимых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о профилактических мерах должно приниматься после тщательной оценки индивидуальных факторов риска пациента. В клинических исследованиях пациенты получали профилактически ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск развития тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо оценить коморбидные состояния, влияющие на функцию щитовидной железы. Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований помалидомида. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать должную осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами со стороны сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Пациенты с наибольшим риском развития синдрома лизиса опухоли — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры при возникновении риска.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗПДЛ)

Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование на выявление онкологических заболеваний для выявления других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть проинформированы врачом о признаках и симптомах этих реакций и о том, что при появлении любых симптомов необходимо немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при экзфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Возобновлять терапию после исчезновения реакций не следует. Пациенты с тяжелыми аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск развития реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос о прекращении препарата. Терапию помалидомидом необходимо навсегда прекратить при возникновении ангионевротического отека.

Головокружение и дезориентация

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать ситуаций, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации с врачом.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним осложнения, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением симптомов легочных заболеваний для исключения ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо приостановить на время обследования этих симптомов, и, если ИЗЛ подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Поражения печени

У пациентов, принимавших помалидомид, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях развития гепатита, при котором терапию помалидомидом пришлось прекратить. Рекомендуется постоянный контроль клинических показателей функции печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

Редко сообщалось о рецидиве гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, при которой терапию помалидомидом пришлось прекратить. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам с положительным тестом на ВИЧ-инфекцию рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее перенесших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным anti-HBc, но отрицательным HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ в течение всей терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные исходы, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ в срок от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи регистрировались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга, анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом ПЦР или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательный ПЦР на JCV не исключает ПМЛ. Если альтернативный диагноз установить не удается, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, применение помалидомида следует прекратить окончательно.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть может считаться препаратом, свободным от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременеет во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Если женщина забеременеет от мужчины, принимающего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время перерывов в дозировке и в течение 7 дней после прекращения лечения, если партнерша беременна или репродуктивного возраста и не использует другие виды контрацепции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Беременность

Ожидается тератогенное действие помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполнены все условия для предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Лактация

Нет данных, подтверждающих проникновение препарата в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении лактации или терапии препаратом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Установлено, что помалидомид оказывает негативное влияние на фертильность и имеет тератогенное действие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения усталости, угнетения уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время терапии помалидомидом возникают указанные побочные реакции, пациентам следует инструктировать, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задачи во время лечения.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов (см. раздел «Особенности применения»).

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день с повторением цикла каждые 21 день.

Помалидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м², вводят внутривенно или подкожно 1 раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки в дни, указанные в таблице 1.

Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или возникновения токсичности.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Ампомай

в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Таблица 1

Циклы 1-8	День (21-дневного цикла)
	1		2		3		4		5		6		7		8		9		10		11		12		13		14		15		16		17		18		19		20		21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*
Далее цикл 9	День (21-дневного цикла)
	1	2		3		4		5		6		7		8		9		10		11		12		13		14		15		16		17		18		19		20		21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*

*Для пациентов > 75 лет (см. Особые группы населения).

Изменение дозы или прекращение применения помалидомида

Для начала нового цикла помалидомида количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1 х 10⁹/л, а количество тромбоцитов должно быть ≥ 50 х 10⁹/л.

Инструкции по приостановке терапии или снижению дозы в случае возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозировки указаны в таблице 3.

Инструкция по изменению дозирования помалидомида∞

Таблица 2

Токсичность	Изменение дозировки
Нейтропения* АКН** < 0,5 × 109/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥ 38,5 °С и АКН** < 1 × 109/л)	Прервать лечение пемалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно.
Восстановление уровня АКН** до ≥ 1 × 109/л	Возобновить лечение пемалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 0,5 × 109/л	Прервать лечение пемалидомидом.
Восстановление уровня АКН** до ≥ 1 × 109/л	Возобновить лечение пемалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 × 109/л	Прервать лечение пемалидомидом до завершения цикла. Проводить общий клинический анализ крови еженедельно.
Восстановление уровня АКН** до ≥ 50 × 109/л	Возобновить лечение пемалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 25 × 109/л	Прервать лечение пемалидомидом.
Восстановление уровня АКН** до ≥ 50 × 109/л	Возобновить лечение пемалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Высыпания Высыпания 2–3 степени	Рассмотреть возможность изменения дозировки или прекращения применения пемалидомида.
Высыпания 4 степени или буллезные поражения (включая ангионевротический отек, экссудативные или буллезные высыпания, либо при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS))	Навсегда прекратить лечение.
Другое Другие побочные реакции, связанные с пемалидомидом, ≥ 3 степени	Прервать лечение пемалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение пемалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2 степени перед возобновлением терапии).

∞ Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату пемалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к пемалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

*При нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста.

**АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

***ЗКА — общий клинический анализ крови.

Снижение дозы пемалидомида∞

Таблица 3

Уровень дозы	Пероральная доза помалидомида
Начальная доза	4 мг
Уровень дозы-1	3 мг
Уровень дозы-2	2 мг
Уровень дозы-3	1 мг

∞ Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату пемалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к пемалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

Если побочные реакции возникают после снижения дозы до 1 мг, применение препарата необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флуоксацин, применяются одновременно с пемалидомидом, дозу пемалидомида следует уменьшить на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба

Для получения инструкций по временному прекращению терапии или снижению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего бортезомиб.

Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или восстановлении дозы препарата принимается врачом по своему усмотрению в соответствии с соответствующей инструкцией по медицинскому применению препарата.

Инструкция по изменению дозировки дексаметазона

Таблица 4

Токсичность	Изменение дозы
Диспепсия 1–2-й степени	Поддерживать дозу и проводить лечение блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Уменьшить дозу на один уровень, если симптомы сохраняются.
Диспепсия ≥ 3-й степени	Временно прервать терапию препаратом, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить лечение дозой, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Отёки > 3-й степени	При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу препарата на один уровень по сравнению с предыдущей.
Дезориентация и изменения настроения ≥ 2-й степени	Прервать терапию препаратом, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Мышечная слабость ≥ 2-й степени	Прервать терапию препаратом, пока симптомы мышечной слабости не снизятся до ≤ 1-й степени. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Гипергликемия ≥ 3-й степени	Уменьшить дозу препарата на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства.
Острый панкреатит	Исключить дексаметазон из схемы лечения.
Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3-й степени	Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не снизятся до ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.

Если восстановление от токсического эффекта продолжается более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена на один уровень ниже предыдущей дозы.

Снижение дозы дексаметазона

Таблица 5

Уровень дозы	≤ 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)	> 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)
Начальная доза	20 мг	10 мг
Уровень дозы-1	12 мг	6 мг
Уровень дозы-2	8 мг	4 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг при возрасте > 75 лет.

В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ампомай составляет 4 мг, принимать перорально один раз в сутки с 1-го по 21-й день с повторением цикла через 28 дней.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в комбинации с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или появления токсических эффектов.

Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/восстановлении дозы принимается по усмотрению врача в соответствии с текущей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Снижение дозы дексаметазона

Таблица 6

Уровень дозы	≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла	> 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла
Начальная доза	40 мг	20 мг
Уровень дозы-1	20 мг	12 мг
Уровень дозы-2	10 мг	8 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг при возрасте > 75 лет.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для помалидомида не требуется.

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла.

• Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла.

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Коррекция дозы для помалидомида не требуется.

Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• По 20 мг один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушения функции печени оказывают незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не требуется корректировать начальную дозу помалидомида у пациентов с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлда–Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или прерывать терапию помалидомидом.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения

Пероральное применение.

Твердые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, с едой или без неё. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, в следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу.

Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым снижая риск деформации капсулы или её разлома.

Дети.

Отсутствуют данные по применению помалидомида у детей в возрасте до 18 лет при показании множественная миелома.

Передозировка.

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде однократной дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в сутки у пациентов с множественной миеломой без выявления серьёзных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится при гемодиализе.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Наиболее часто наблюдались нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (54,0 %), тромбоцитопения (39,9 %) и анемия (32,0 %). Другие побочные реакции, о которых сообщалось наиболее часто, включали периферическую сенсорную нейропатию (48,2 %), утомляемость (38,8 %), диарею (38,1 %), запор (38,1 %) и периферические отеки (36,3 %). Наиболее частыми побочными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (47,1 %), тромбоцитопению (28,1 %) и анемию (15,1 %). Наиболее часто сообщаемой серьезной побочной реакцией была пневмония (12,2 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (3,6 %), грипп (3,6 %), легочную эмболию (3,2 %), мерцательную аритмию (3,2 %) и острую почечную недостаточность (2,9 %).

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Наиболее часто в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомляемость (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферические отеки (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической нейропатии сообщали у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии — у 3,3 % пациентов. Наиболее часто сообщали о побочных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях — пневмония (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомляемость (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферические отеки (1,3 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщали, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системам органов (СОК), частоте всех побочных реакций, а также побочных реакций 3-й и 4-й степени.

Частота побочных реакций определяется в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100).

Побочные реакции (ПР), зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений

Таблица 7

Комбинация лечения	Помалидомид/ борте­зомиб/декса­мета­зон		Помалидомид/ дексаметазон
Системный органно-клеточный класс/ преобладающий термин	Все побочные реакции	Побочные реакции 3–4 степени	Все побочные реакции	Побочные реакции 3–4 степени
Инфекции и инвазии
Пневмония	Очень часто	Очень часто	-	-
Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции)	-	-	Очень часто	Часто
Бронхит	Очень часто	Часто	Часто	Нечасто
Инфекция верхних дыхательных путей	Очень часто	Часто	Часто	Часто
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей	Очень часто	-	-	-
Сепсис	Часто	Часто	-	-
Септический шок	Часто	Часто	-	-
Нейтропенический сепсис	-	-	Часто	Часто
Псевдомембранозный колит	Часто	Часто	-	-
Бронхопневмония	-	-	Часто	Часто
Инфекции дыхательных путей	Часто	Часто	Часто	Часто
Инфекции нижних дыхательных путей	Часто	Часто	-	-
Легочная инфекция	Часто	Нечасто	-	-
Грипп	Очень часто	Часто	-	-
Капиллярный бронхит	Часто	Часто	-	-
Инфекции мочевыводящих путей	Очень часто	Часто	-	-
Назофарингит	-	-	Часто	-
Опоясывающий герпес	-	-	Часто	Нечасто
Реактивация гепатита В	-	-	Частота неизвестна*	Частота неизвестна*
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Базальноклеточный рак	Часто	Нечасто	-	-
Базальноклеточный рак кожи	-	-	Нечасто	Нечасто
Плоскоклеточный рак кожи	-	-	Нечасто	Нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	Очень часто	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Тромбоцитопения	Очень часто	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Лейкопения	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Анемия	Очень часто	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Лимфопения	Часто	Часто	-	-
Панцитопения	-	-	Часто*	Часто*
Со стороны иммунной системы
Ангионевротический отёк	-	-	Часто*	Нечасто*
Крапивница	-	-	Часто*	Нечасто*
Анафилактическая реакция	Частота неизвестна*	Частота неизвестна*	-	-
Отторжение при трансплантации паренхиматозных органов	Частота неизвестна*	-	-	-
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз	Нечасто*	-	-	-
Нарушения обмена веществ и метаболизма
Гипокалиемия	Очень часто	Часто	-	-
Гипергликемия	Очень часто	Часто	-	-
Гипомагниемия	Часто	Часто	-	-
Гипокальциемия	Часто	Часто	-	-
Гипофосфатемия	Часто	Часто	-	-
Гиперкалиемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Гиперкальциемия	Часто	Часто	-	-
Гипонатриемия	-	-	Часто	Часто
Снижение аппетита	-	-	Очень часто	Нечасто
Гиперурикемия	-	-	Часто*	Часто*
Синдром лизиса опухоли	-	-	Нечасто*	Нечасто*
Психические нарушения
Бессонница	Очень часто	Часто	-	-
Депрессия	Часто	Часто	-	-
Спутанность сознания	-	-	Часто	Часто
Со стороны нервной системы
Периферическая сенсорная нейропатия	Очень часто	Часто	Часто	Нечасто
Головокружение	Очень часто	Нечасто	Часто	Нечасто
Тремор	Очень часто	Нечасто	Часто	Нечасто
Синкопе	Часто	Часто	-	-
Периферическая сенсомоторная нейропатия	Часто	Часто	-	-
Парестезия	Часто	-	-	-
Дисгевзия	Часто	-	-	-
Снижение уровня сознания	-	-	Часто	Часто
Внутричерепные кровоизлияния	-	-	Часто*	Нечасто*
Инсульт	-	-	Нечасто*	Нечасто*
Со стороны органа зрения
Катаракта	Часто	Часто	-	-
Со стороны органов слуха и лабиринта
Головокружение	-	-	Часто	Часто
Со стороны сердца
Фибрилляция предсердий	Очень часто	Часто	Часто*	Часто*
Сердечная недостаточность	-	-	Часто*	Часто*
Инфаркт миокарда	-	-	Часто*	Нечасто*
Со стороны сосудов
Тромбоз глубоких вен	Часто	Нечасто	Часто	Нечасто
Гипотензия	Часто	Часто	-	-
Гипертензия	Часто	Часто	-	-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Кашель	Очень часто	-	Очень часто	Нечасто
Легочная эмболия	Часто	Часто	Часто	Нечасто
Кровотечение из носа	-	-	Часто*	Нечасто*
Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ)	-	-	Часто*	Нечасто*
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Рвота	Очень часто	Часто	Часто	Часто
Тошнота	Очень часто	Нечасто	Очень часто	Нечасто
Запор	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Боль в животе	Очень часто	Часто	-	-
Боль в верхней части живота	Часто	Нечасто	-	-
Стоматит	Часто	Нечасто	-	-
Сухость во рту	Часто	-	-	-
Вздутие живота	Часто	Нечасто	-	-
Желудочно-кишечные кровотечения	-	-	Часто	Нечасто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Гипербилирубинемия	-	-	Нечасто	Нечасто
Гепатит	-	-	Нечасто*	-
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания	Очень часто	Часто	Часто	Часто
Зуд	-	-	Часто	-
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами	-	-	Частота неизвестна*	Частота неизвестна*
Токсический эпидермальный некролиз	-	-	Частота неизвестна*	Частота неизвестна*
Синдром Стивенса-Джонсона	-	-	Частота неизвестна*	Частота неизвестна*
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Мышечная слабость	Очень часто	Часто	-	-
Боль в спине	Очень часто	Часто	-	-
Боль в костях	Часто	Нечасто	Очень часто	Часто
Мышечные спазмы	Очень часто	-	Очень часто	Нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Острая почечная недостаточность	Часто	Часто	-	-
Хроническая почечная недостаточность	Часто	Часто	-	-
Задержка мочеиспускания	Часто	Часто	Часто	Нечасто
Почечная недостаточность	-	-	Часто	Часто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Тазовая боль	-	-	Часто	Часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Утомление	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Лихорадка	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Периферические отёки	Очень часто	Часто	Очень часто	Часто
Боль в груди некардиального происхождения	Часто	Часто	-	-
Отёк	Часто	Часто	-	-
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение уровня АЛТ	Часто	Часто	Часто	Часто
Снижение массы тела	Часто	Часто	-	-
Снижение количества нейтрофилов	-	-	Часто	Часто
Снижение количества лейкоцитов	-	-	Часто	Часто
Снижение количества тромбоцитов	-	-	Часто	Часто
Повышение уровня мочевой кислоты в крови	-	-	Часто*	Нечасто*
Травмы, отравления и осложнения процедур
Падения	Часто	Часто	-	-

* О повреждениях сообщалось во время пострегистрационного применения

Описание выбранных побочных реакций

Частота побочных реакций в этом разделе была получена в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) или с дексаметазоном (Pom+Dex).

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием на человека, вызывающий тяжелые врожденные пороки развития. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов. При применении помалидомида в период беременности ожидается тератогенное действие препарата на человека (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения наблюдалась у 54,0 % пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) (из них 47,1 % — 3-й или 4-й степени). Нейтропения приводила к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % всех пациентов и чаще всего была несерьезной.

Сообщали о случаях фебрильной нейтропении у 3,2 % пациентов, получавших комбинацию (Pom+Btz+Dex), и у 6,7 % пациентов, получавших (Pom+Dex), из них у 1,8 % (Pom+Btz+Dex) и 4,0 % (Pom+Dex) пациентов она считалась серьезной (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения возникла у 39,9 % пациентов, получавших комбинированную терапию (Pom+Btz+Dex), и у 6,7 % пациентов (Pom+Dex). Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 28,1 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и у 20,7 % (Pom+Dex) пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и считалась серьезной у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) и 1,7 % (Pom+Dex) пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом в комбинации либо с бортезомибом и дексаметазоном, либо с дексаметазоном.

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

Инфицирование возникало у 83,1 % пациентов, получавших комбинированную терапию (Pom+Btz+Dex), и у 55,0 % (Pom+Dex) пациентов (из них 34,9 % (Pom+Btz+Dex) и 24,0 % (Pom+Dex) пациентов — 3-й или 4-й степени). Наиболее частыми проявлениями инфекций были инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Летальные инфекции (5-й степени) наблюдались у 4,0 % (Pom+Btz+Dex) и у 2,7 % (Pom+Dex) пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 3,6 % (Pom+Btz+Dex) и у 2,0 % (Pom+Dex) пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана) (см. раздел «Особенности применения»).

Венозные тромбоэмболические осложнения наблюдались у пациентов, получавших комбинированную терапию, в 12,2 % (Pom+Btz+Dex) и у 3,3 % (Pom+Dex) пациентов (из них 5,8 % (Pom+Btz+Dex) и 1,3 % (Pom+Dex) пациентов — 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 4,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и у 1,7 % (Pom+Dex) пациентов, летальных реакций не было, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом у 2,2 % (Pom+Btz+Dex) пациентов.

Периферическая нейропатия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени с болью в течение 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % — 3-й степени; 0,7 % — 4-й степени). Показатели, скорректированные по продолжительности воздействия, были сопоставимы для различных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, страдавших периферической нейропатией, в анамнезе была нейропатия на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 14,4 % пациентов, помалидомида — у 1,8 % и дексаметазона — у 1,8 % и 8,9 % соответствующих групп пациентов.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % — 3-й или 4-й степени). Серьезных реакций периферической нейропатии зарегистрировано не было, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения

Сообщали о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали носовые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщали об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с тяжелыми высыпаниями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Побочные реакции, о которых сообщали у детей (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке или по 21 капсуле в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок-VB, ТСИИС Формулейшн СЕЗ, Си. № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия /

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.