Ampomay

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMPOMY (AMPOMY)

Composición:

Principio activo: pomalidomida (pomalidomide);

1 cápsula contiene 1 mg, o 2 mg, o 3 mg, o 4 mg de pomalidomida;

Excipientes: manitol (E 421), almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, estearilfumarato sódico, cápsula dura de gelatina (gelatina, dióxido de titanio (E 171), tinta negra (SW-9008) (para 1 mg, 4 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (para 3 mg), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172) (para 2 mg)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

1 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «5» con tapa blanca opaca y cuerpo blanco opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «P1» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color amarillo claro a casi amarillo;

2 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «4» con tapa blanca opaca y cuerpo marrón opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «P2» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color amarillo claro a casi amarillo;

3 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «3» con tapa blanca opaca y cuerpo rosa opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «P3» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color amarillo claro a casi amarillo;

4 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «2» con tapa blanca opaca y cuerpo blanco opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «P4» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color amarillo claro a casi amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores.

Código ATC L04A X06.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

La pomalidomida ejerce un efecto directo antimiéloma-antitumoral e inmunomodulador e inhibe la nutrición de las células estromales que favorecen el crecimiento de las células de mieloma múltiple. En particular, la pomalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células tumorales hematopoyéticas. Además, la pomalidomida inhibe la proliferación de células de mieloma múltiple resistentes a la lenalidomida y actúa sinérgicamente con la dexametasona, tanto en células sensibles como resistentes a la lenalidomida, para inducir la apoptosis de las células tumorales. La pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por linfocitos T y por células asesinas naturales (NK) e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los monocitos. La pomalidomida también inhibe la angiogénesis bloqueando la migración y la adhesión de las células endoteliales.

La pomalidomida se une directamente a la proteína cereblon (CRBN), que forma parte del complejo de la E3-ubiquitin ligasa, que incluye la proteína que une el daño del ADN (DDB1), Cullin 4 (CUL4) y el regulador de Cullin-1 (Roc1), y puede inhibir la auto-ubiquitinación de CRBN en el complejo. Las ligasas E3 de ubiquitina son responsables de la poliubiquitinación de diversas proteínas sustrato y podrían explicar parcialmente los efectos celulares pleiotrópicos observados durante el tratamiento con pomalidomida.

En presencia de pomalidomida in vitro, las proteínas sustrato Aiolos e Ikaros son sometidas a ubiquitinación y posterior degradación, lo que conduce a un efecto citotóxico directo e inmunomodulador. In vivo, el tratamiento con pomalidomida condujo a una reducción del nivel de Aiolos en pacientes con mieloma múltiple recidivante resistente a la lenalidomida.

Farmacocinética.

Absorción.

La pomalidomida se absorbe con una concentración máxima en plasma (Cmax) que se alcanza entre las 2 y 3 horas. Al menos el 73 % del fármaco se absorbe tras la administración oral de una dosis única. El área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) de la pomalidomida aumenta aproximadamente de forma lineal y proporcional a la dosis. Tras la administración de múltiples dosis, la pomalidomida presenta un coeficiente de acumulación entre el 27 y el 31 % en la AUC.

La administración concomitante del fármaco con una comida rica en grasas y calorías ralentiza la velocidad de absorción, reduciendo el nivel medio de Cmax en plasma aproximadamente un 27 %, pero tiene un efecto mínimo sobre el grado total de absorción, con una disminución del 8 % en la exposición sistémica media. Por lo tanto, la pomalidomida puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Disposición.

La pomalidomida tiene un volumen aparente medio de distribución (Vd/F) entre 62 y 138 litros en condiciones de estado estacionario. La pomalidomida se distribuye en el semen de voluntarios sanos a una concentración de aproximadamente el 67 % del nivel plasmático a las 4 horas tras la administración de la dosis (valor aproximado de Tmax) tras 4 días de administración única de 2 mg. La unión in vitro de los enantiómeros de pomalidomida a las proteínas plasmáticas humanas oscila entre el 12 % y el 44 % y no depende de la concentración.

Metabolismo.

La pomalidomida es el componente circulante principal (aproximadamente el 70 % de la radiactividad en plasma) in vivo en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg). No se detectaron metabolitos en plasma con concentraciones superiores al 10 % respecto a la dosis inicial o la radiactividad total.

Las vías metabólicas predominantes de eliminación de la radiactividad son la hidroxilación seguida de glucuronidación o hidrólisis. In vitro, las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 se identificaron como las principales responsables de la hidroxilación mediada por CYP de la pomalidomida, con contribuciones menores adicionales de CYP2C19 y CYP2D6. La pomalidomida también es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) in vitro. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente de CYP3A4/5 y P-gp, ketoconazol, o con el inductor potente de CYP3A4/5, carbamazepina, no tuvo un impacto clínico relevante sobre los efectos de la pomalidomida. La administración concomitante del inhibidor potente de CYP1A2, fluvoxamina, con pomalidomida en presencia de ketoconazol aumentó la exposición media a la pomalidomida en un 107 %, con un intervalo de confianza (IC) del 90 % [de 91 % a 124 %], en comparación con el tratamiento con pomalidomida y ketoconazol. En un segundo estudio para evaluar el impacto del inhibidor de CYP1A2 sobre los cambios en el metabolismo, se administraron conjuntamente fluvoxamina y pomalidomida, lo que resultó en un aumento de la concentración media de pomalidomida en sangre del 125 %, con un IC del 90 % [de 98 % a 157 %], en comparación con la administración de pomalidomida sola. Si fuera necesario administrar inhibidores potentes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) junto con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %. La administración de pomalidomida a pacientes fumadores tiene un impacto clínicamente significativo en la concentración de pomalidomida en sangre en comparación con su administración en pacientes no fumadores, ya que se sabe que el tabaco induce las isoformas CYP1A2.

Basándose en datos in vitro, la pomalidomida no es un inhibidor ni un inductor de las isoformas del citocromo P450 y no inhibe ninguno de los transportadores de fármacos estudiados. No se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos cuando se administra pomalidomida junto con sustratos de esta vía metabólica.

Eliminación.

El periodo medio de eliminación de la pomalidomida es de aproximadamente 9,5 horas en voluntarios sanos y de aproximadamente 7,5 horas en pacientes con mieloma múltiple. El aclaramiento total medio de la pomalidomida (CL/F) es de aproximadamente 7-10 l/hora.

Tras la administración oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg) a voluntarios sanos, aproximadamente el 73 % y el 15 % de la dosis se excretan por orina y heces, respectivamente. Aproximadamente el 2 % y el 8 % de la dosis de radiocarbono se excretan como pomalidomida sin cambios por orina y heces, respectivamente.

Antes de la excreción, la pomalidomida se metaboliza intensamente, siendo los metabolitos excretados principalmente por orina. Tres metabolitos predominantes en orina (formados por hidrólisis o hidroxilación seguida de glucuronidación) representan aproximadamente el 23 %, 17 % y 12 % de la dosis, respectivamente.

Los metabolitos dependientes de CYP representan aproximadamente el 43 % de la dosis total excretada, mientras que los metabolitos hidrolizados independientes de CYP representan el 25 % y la excreción de pomalidomida sin cambios el 10 % (2 % por orina y 8 % por heces).

Farmacocinética (FC) en poblaciones especiales.

Basándose en el análisis de FC poblacional utilizando un modelo de dos compartimentos, sujetos sanos y pacientes con mieloma múltiple mostraron un aclaramiento aparente (CL/F) y un volumen de distribución central aparente (V2/F) comparables. En los tejidos periféricos, la pomalidomida fue predominantemente captada por los tumores, con un aclaramiento periférico aparente (Q/F) y un volumen de distribución periférico aparente (V3/F) 3,7 y 8 veces mayores, respectivamente, que en sujetos sanos.

Población pediátrica.

Tras la administración oral única de pomalidomida en niños y jóvenes con tumor primario recurrente o progresivo del cerebro, la mediana de Tmax fue de 2-4 horas tras la dosis, correspondiendo a valores geométricos medios de Cmax (CV %) de 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) y 104 (18,3 %) ng/ml a las dosis de 1,9; 2,6 y 3,4 mg/m², respectivamente. AUC0-24 y AUC0-inf siguieron tendencias similares, con exposición total de aproximadamente 700-800 h·ng/ml en las dosis más bajas y aproximadamente 1200 h·ng/ml en la dosis más alta. La estimación del periodo de semivida fue de aproximadamente 5 a 7 horas.

No hubo tendencias claras relacionadas con la estratificación por edad o uso de esteroides en la dosis tolerada máxima (MTD).

En general, los datos indican que la AUC aumentó casi proporcionalmente con el aumento de la dosis de pomalidomida, mientras que el aumento de Cmax fue generalmente menos proporcional.

La farmacocinética de la pomalidomida tras la administración oral en dosis de 1,9 a 3,4 mg/m²/día fue evaluada en 70 pacientes de 4 a 20 años en un análisis integrado de estudios de fase 1 y fase 2 en tumores cerebrales pediátricos recurrentes o progresivos. Los perfiles de concentración-tiempo de la pomalidomida fueron adecuadamente descritos mediante un modelo farmacocinético monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. La pomalidomida mostró un modelo farmacocinético lineal e invariante en el tiempo con variabilidad moderada. Los valores típicos de CL/F, Vc/F, Ka y tiempo de retardo de la pomalidomida fueron 3,94 l/h; 43,0 l; 1,45 h⁻¹ y 0,454 h, respectivamente. El periodo de semivida terminal de la pomalidomida fue de 7,33 horas. Excepto por la superficie corporal (BSA), ninguna de las covariables evaluadas, incluyendo edad y sexo, influyó en la FC de la pomalidomida. Aunque la BSA fue identificada como covariable estadísticamente significativa para CL/F y Vc/F, el impacto de la BSA sobre los parámetros no se consideró clínicamente relevante.

En general, no hay diferencias sustanciales en los parámetros de FC de la pomalidomida entre niños y adultos.

Pacientes de edad avanzada.

Basándose en análisis farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con mieloma múltiple, no se observó un impacto significativo de la edad (19-83 años) sobre el aclaramiento de pomalidomida. En estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron pomalidomida.

Insuficiencia renal.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que los parámetros farmacocinéticos de la pomalidomida no se vieron significativamente afectados en pacientes con disfunción renal (definida por aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) en comparación con pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 60 ml/min). La exposición media normalizada de AUC de pomalidomida fue del 98,2 %, con un intervalo de confianza del 90 % [77,4 % a 120,6 %] en pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR ≥ 30 a ≤ 45 ml/min/1,73 m²) en comparación con pacientes con función renal normal. La exposición media normalizada de AUC de pomalidomida fue del 100,2 %, con un IC del 90 % [79,7 % a 127,0 %] en pacientes con disfunción renal grave que no requieren diálisis (CrCl < 30 o eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en comparación con pacientes con función renal normal. La exposición media normalizada de AUC de pomalidomida aumentó un 35,8 %, con un IC del 90 % [7,5 % a 70,0 %] en pacientes con disfunción renal grave que requieren diálisis (CrCl < 30 ml/min que requieren diálisis) en comparación con pacientes con función renal normal. Los cambios medios en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos de insuficiencia renal no son de magnitud que requiera ajuste de dosis.

Alteración de la función hepática.

Los parámetros farmacocinéticos se modificaron moderadamente en pacientes con alteración de la función hepática (definida por los criterios de Child-Pugh) en comparación con sujetos sanos. La exposición media a pomalidomida aumentó un 51 %, con un IC del 90 % [de 9 % a 110 %] en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos. El impacto medio de pomalidomida aumentó un 58 %, con un IC del 90 % [13 % a 119 %] en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. El impacto medio de pomalidomida aumentó un 72 %, con un IC del 90 % [de 24 % a 138 %] en pacientes con disfunción hepática grave en comparación con sujetos sanos. El aumento medio en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos no causó alteraciones de magnitud que requieran ajustes en la pauta o dosis del medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que previamente hayan recibido al menos un tratamiento que incluyera lenalidomida.

Pomalidomida en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario que previamente hayan recibido al menos dos tratamientos con lenalidomida y bortezomib y en los que se haya observado progresión de la enfermedad durante o tras la última terapia.

Contraindicaciones.

• Embarazo.
• Mujeres en edad fértil si no se cumplen todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Pacientes del sexo masculino que no sean capaces de cumplir las medidas anticonceptivas necesarias (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Precauciones especiales de seguridad.

Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse. En caso de contacto del polvo de pomalidomida con la piel, se debe lavar inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si pomalidomida entra en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua.

El medicamento no utilizado o los desechos deben devolverse para su eliminación segura de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de pomalidomida sobre otros medicamentos

Se prevé que pomalidomida no cause interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con otros medicamentos mediante la inhibición o inducción del citocromo P450 o la inhibición de transportadores, cuando se administra simultáneamente con sustratos de estas enzimas o transportadores. El potencial de tales interacciones medicamentosas, incluyendo el posible efecto de pomalidomida sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales combinados, no se ha evaluado clínicamente.

Efecto de otros medicamentos sobre pomalidomida

Pomalidomida es metabolizada parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. Pomalidomida también es sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente de CYP3A4/5 y P-gp, ketoconazol, o con el potente inductor de CYP3A4/5, carbamazepina, no tuvo un efecto clínico significativo sobre los efectos de pomalidomida. La administración concomitante de fluvoxamina, un inhibidor potente de CYP1A2, junto con pomalidomida en presencia de ketoconazol, aumentó la exposición media a pomalidomida en un 107 % con un intervalo de confianza del 90 % [de 91 % a 124 %] en comparación con el tratamiento con pomalidomida y ketoconazol. En un segundo estudio para evaluar el efecto del inhibidor de CYP1A2 sobre el metabolismo, se administraron conjuntamente fluvoxamina y pomalidomida, lo que resultó en un aumento de la concentración media de pomalidomida en sangre del 125 % con un intervalo de confianza del 90 % [de 98 % a 157 %], en comparación con la administración de pomalidomida sola. Si fuera necesario administrar conjuntamente inhibidores potentes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) junto con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona

La administración múltiple concomitante de dosis de pomalidomida hasta 4 mg junto con dexametasona de 20 a 40 mg (considerada un inductor débil o moderado de varias enzimas CYP, incluyendo CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no afectó la farmacocinética de pomalidomida en comparación con la administración de pomalidomida sola.

El efecto de la dexametasona sobre la warfarina es desconocido. Durante el tratamiento, se recomienda monitorizar la concentración de warfarina en sangre.

Para información sobre otros medicamentos utilizados en combinación con las cápsulas de pomalidomida, véanse las secciones correspondientes del prospecto.

Características de aplicación.

Teratogenicidad

El pomalidomida no debe administrarse durante el embarazo, ya que presenta efecto teratogénico. El pomalidomida está estructuralmente relacionado con la talidomida. La talidomida es un medicamento conocido por su efecto teratogénico en humanos, que causa malformaciones congénitas graves. Se ha demostrado que el pomalidomida es teratogénico cuando se administra durante el período principal de organogénesis tanto en ratas como en conejos.

Deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo para todos los pacientes, a menos que existan pruebas fiables de que el paciente carece de potencial reproductivo.

Criterios para mujeres sin potencial reproductivo

Se considera que las mujeres o las parejas de sexo masculino carecen de potencial reproductivo si cumplen al menos uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥ 50 años y amenorrea natural durante ≥ 1 año (la amenorrea tras tratamiento contra el cáncer o durante la lactancia no excluye la edad reproductiva).
• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un especialista ginecólogo.
• Salpingo-ooforectomía bilateral previa o histerectomía.
• Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Consejería

El uso de pomalidomida está contraindicado en mujeres con potencial reproductivo si no se cumplen todas las siguientes condiciones:

• La mujer comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• La mujer comprende la necesidad de utilizar una anticoncepción eficaz al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el período de tratamiento y al menos durante 4 semanas después de finalizar la terapia.
• Aunque la mujer tenga amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.
• La mujer debe ser capaz de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
• La mujer ha sido informada y comprende las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de consultar rápidamente ante cualquier riesgo de embarazo.
• La mujer comprende la necesidad de iniciar el tratamiento lo antes posible, tan pronto como se recete pomalidomida tras un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• La mujer comprende la necesidad y acepta someterse a pruebas de embarazo al menos cada 4 semanas, salvo que exista confirmación de esterilización de las trompas de Falopio.
• La mujer reconoce que comprende el peligro y la necesidad de las medidas preventivas relacionadas con el uso de pomalidomida.

El médico que prescribe el tratamiento debe asegurarse de que las mujeres en edad reproductiva cumplan con las siguientes condiciones:

• La paciente cumple con los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo, incluyendo confirmación de que comprende adecuadamente la necesidad de estas medidas.
• La paciente reconoce los puntos mencionados anteriormente.

En pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que el fármaco pasa al semen durante el tratamiento. Como medida preventiva, y considerando grupos especiales de población con un posible período prolongado de eliminación del fármaco debido a disfunción hepática, todos los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida deben cumplir con las siguientes condiciones:

• El hombre comprende el riesgo teratogénico esperado de la actividad sexual para una mujer embarazada o con potencial reproductivo.
• El hombre comprende la necesidad de usar condón si mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utilice anticoncepción eficaz, durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y durante 7 días después de que se interrumpa o suspenda la terapia. Esto también se aplica a hombres con vasectomía, que deben usar condón si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo, ya que el semen aún puede contener pomalidomida aunque no haya espermatozoides.
• Comprende que, si su pareja queda embarazada mientras él toma pomalidomida o dentro de los 7 días posteriores a que dejó de tomarla, debe informar inmediatamente a su médico tratante, y se recomienda derivar a la pareja a un especialista o médico con experiencia en teratología para evaluación y recomendaciones.

Anticoncepción

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después del tratamiento con pomalidomida, incluso si se interrumpe la dosis, a menos que el paciente se comprometa a mantener una abstinencia absoluta y continua mes a mes. Si no se utiliza anticoncepción eficaz, el paciente debe derivarse a un profesional médico calificado para recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos y comenzar la anticoncepción.

Ejemplos de métodos anticonceptivos eficaces:

• Implante.
• Sistema intrauterino que libera levonorgestrel.
• Acetato de medroxiprogesterona inyectable.
• Esterilización tubárica.
• Relaciones sexuales solo con una pareja que haya sido sometida a vasectomía; la vasectomía debe estar confirmada por dos análisis negativos de semen.
• Pastillas que inhiben la ovulación con progesterona (es decir, desogestrel).

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que reciben pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si actualmente el paciente utiliza anticoncepción oral combinada, debe cambiarse a uno de los métodos eficaces mencionados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas después de suspender los anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse durante la administración del medicamento junto con dexametasona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los implantes y los sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel aumentan el riesgo de infección durante la inserción y durante sangrados vaginales irregulares. Se debe considerar la profilaxis con antibióticos en pacientes con neutropenia.

No se recomienda la inserción de sistemas intrauterinos que liberan cobre debido a los riesgos potenciales de infección durante la inserción y a la pérdida de sangre durante la menstruación, lo que podría poner en peligro a pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia marcada.

Diagnóstico del embarazo

De acuerdo con la práctica local, las mujeres con potencial reproductivo, como se indicó anteriormente, deben realizarse pruebas médicamente controladas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml. Este requisito también se aplica a mujeres con potencial reproductivo que practican abstinencia absoluta y continua. Idealmente, el diagnóstico de embarazo, la receta y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres en edad reproductiva debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la prescripción del medicamento.

Antes del inicio del tratamiento

La prueba de embarazo supervisada por un médico debe realizarse durante la consulta en la que se prescribe pomalidomida, o hasta 3 días antes de la visita, tras haber utilizado métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 4 semanas. La prueba debe confirmar que la paciente no está embarazada antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento

La prueba de embarazo supervisada por un médico debe repetirse al menos cada 4 semanas, incluyendo al menos 4 semanas después de finalizar el tratamiento, salvo que se haya confirmado la esterilización. La prueba de embarazo debe realizarse el día de la visita al médico o hasta 3 días antes de la visita.

Medidas adicionales de seguridad

Se debe instruir a los pacientes de que no deben dar este medicamento a otras personas y de que deben devolver las cápsulas no utilizadas a su farmacéutico al finalizar el tratamiento.

Los pacientes que toman pomalidomida no deben donar sangre, semen ni espermatozoides durante el tratamiento (incluyendo durante las interrupciones de la dosis) ni durante 7 días después de suspender el tratamiento con pomalidomida.

El personal médico y los cuidadores deben usar guantes desechables al manipular blísters o cápsulas. Las mujeres embarazadas o que sospechen estar embarazadas no deben manipular blísters ni cápsulas.

Material educativo, restricciones en la prescripción y dispensación

Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar el impacto del pomalidomida en el feto, el titular del registro de este medicamento proporcionará al personal sanitario material educativo con información para reforzar la advertencia sobre el efecto teratogénico esperado del pomalidomida, recomendar la anticoncepción antes del inicio del tratamiento y explicar la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico debe informar a los pacientes (hombres y mujeres) sobre el riesgo teratogénico esperado y las estrictas medidas de prevención del embarazo, como se indica en el Programa de Prevención del Embarazo, y proporcionar a los pacientes el folleto educativo correspondiente, la tarjeta del paciente y/o un documento equivalente según el sistema nacional de tarjetas de pacientes implementado. Se ha establecido un sistema nacional de dispensación controlada en colaboración con cada autoridad nacional competente. El sistema de dispensación controlada incluye el uso de la tarjeta del paciente y/o un documento equivalente para controlar la prescripción y/o dispensación, así como la recopilación de datos detallados sobre la prescripción con el fin de supervisar cuidadosamente el uso inadecuado dentro del territorio nacional. Idealmente, las pruebas de embarazo, la receta y la obtención del medicamento deben realizarse en un mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres en edad reproductiva debe realizarse no más de 7 días después de la prescripción del tratamiento y de obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada bajo supervisión médica. La dispensación del medicamento a mujeres con capacidad reproductiva debe realizarse por un período no superior a 4 semanas de tratamiento; para todas las demás categorías de pacientes, no más de 12 semanas.

Complicaciones hematológicas

La neutropenia es la reacción adversa hematológica más frecuente de grado 3 o 4 en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario, seguida de anemia y trombocitopenia. Los pacientes deben controlarse para detectar reacciones adversas hematológicas, especialmente la aparición de neutropenia. También se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de informar rápidamente sobre episodios de fiebre. Los médicos deben vigilar a los pacientes por la aparición de hemorragias, incluyendo epistaxis, especialmente cuando se utilizan medicamentos concomitantes que se sabe aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe realizar un hemograma completo al inicio del tratamiento, semanalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento y posteriormente mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»). Los pacientes pueden necesitar terapia de apoyo con productos sanguíneos y/o factores de crecimiento.

Complicaciones tromboembólicas

En pacientes que reciben pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o en combinación con dexametasona, puede ocurrir tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y complicaciones tromboembólicas arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo trombosis previa, deben vigilarse cuidadosamente. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Los pacientes y los médicos deben estar atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben buscar atención médica si presentan síntomas como disnea, dolor en el pecho, hinchazón en un brazo o pierna. Se recomienda el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada) (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel), especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de complicaciones trombóticas. La decisión sobre las medidas profilácticas debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales del paciente. En estudios clínicos, los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico o terapia antitrombótica alternativa para profilaxis. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva riesgo de complicaciones trombóticas, incluyendo tromboembolismo. Por lo tanto, los agentes eritropoyéticos, así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas, deben usarse con precaución.

Alteraciones de la glándula tiroides

Se han notificado casos de hipotiroidismo. Antes del inicio del tratamiento, debe evaluarse el control de las enfermedades concomitantes que afectan la función tiroidea. Se recomienda realizar un seguimiento de la función tiroidea antes y durante el tratamiento con pomalidomida.

Neuropatía periférica

Los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica ≥ grado 2 fueron excluidos de los estudios clínicos con pomalidomida. Debe tenerse precaución al considerar la terapia con pomalidomida en estos pacientes.

Disfunción cardíaca grave

Los pacientes con disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association; infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores al inicio del estudio; angina inestable o mal controlada) fueron excluidos de los estudios clínicos con pomalidomida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular (ver sección «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o factores de riesgo cardiovasculares. Debe tenerse la debida precaución al prescribir pomalidomida a estos pacientes, incluyendo un control periódico de signos o síntomas cardiovasculares.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. En este caso, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes y tomar las medidas preventivas adecuadas ante el riesgo.

Nuevas neoplasias malignas primarias (NNMP)

Se han notificado casos de otras neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes que recibieron pomalidomida (ver sección «Reacciones adversas»). Los médicos deben vigilar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando exámenes estándar para detectar enfermedades oncológicas en busca de otras neoplasias malignas primarias y comenzar el tratamiento según se indique.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han registrado angioedema y reacciones dermatológicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción alérgica a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), tras la administración de pomalidomida (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados por su médico sobre los signos y síntomas de estas reacciones y sobre la necesidad de consultar inmediatamente si aparecen síntomas. El uso de pomalidomida debe suspenderse ante erupciones exfoliativas o ampollares o ante sospecha de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción DRESS. No se debe reanudar el tratamiento tras la resolución de la reacción. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves a talidomida o lenalidomida fueron excluidos de los estudios clínicos. Estos pacientes tienen alto riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. En caso de erupción de grado 2-3, se debe considerar la suspensión del medicamento. El tratamiento con pomalidomida debe interrumpirse definitivamente ante la aparición de angioedema.

Vertigo y desorientación

Tras la administración de pomalidomida se han notificado casos de vértigo y confusión. Los pacientes deben evitar situaciones en las que el vértigo o la confusión puedan ser problemáticos y no deben usar otros medicamentos que puedan causar vértigo o confusión sin consultar a su médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Tras la administración de pomalidomida se han notificado casos de EPI y eventos relacionados, incluyendo neumonía. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de los pacientes con inicio agudo o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares para descartar EPI. El tratamiento con pomalidomida debe suspenderse durante la evaluación de estos síntomas, y si se confirma EPI, debe iniciarse el tratamiento adecuado. El tratamiento con pomalidomida solo debe reanudarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

Alteraciones hepáticas

En pacientes que recibieron pomalidomida se observó un aumento notable en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina (ver sección «Reacciones adversas»). También se han notificado casos de hepatitis que obligaron a suspender el tratamiento con pomalidomida. Se recomienda un seguimiento continuo de los parámetros clínicos de función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento y tras la suspensión del tratamiento.

Infecciones

Se han notificado raramente reactivaciones de hepatitis B tras el tratamiento con pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados con el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos provocaron insuficiencia hepática aguda, lo que obligó a suspender el tratamiento con pomalidomida. Debe determinarse la presencia del virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento con pomalidomida. Se recomienda que los pacientes con prueba positiva para VIH consulten a un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Debe tenerse precaución al tratar con pomalidomida en combinación con dexametasona a pacientes que previamente tuvieron infección por VHB, incluyendo pacientes con anti-HBc positivo pero HBsAg negativo. Estos pacientes deben controlarse periódicamente en busca de signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, incluyendo casos fatales, con el uso de pomalidomida. Se han notificado casos de LMP desde varios meses hasta varios años después del inicio del tratamiento con pomalidomida. Por lo general, los casos se registraron en pacientes que simultáneamente recibían dexametasona o previamente habían recibido tratamiento con quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar regularmente a los pacientes y considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos o progresivos síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales. También se debe recomendar a los pacientes informar a su pareja o cuidador sobre su tratamiento, ya que podrían notar síntomas de los que el paciente no es consciente.

La evaluación de la LMP debe basarse en un examen neurológico, resonancia magnética cerebral, análisis del líquido cefalorraquídeo para ADN del virus JC (JCV) mediante PCR o biopsia cerebral con prueba para JCV. Una PCR negativa para JCV no excluye la LMP. Si no se puede establecer un diagnóstico alternativo, puede ser necesaria una observación y evaluación adicionales.

Si se sospecha LMP, se debe suspender el tratamiento adicional hasta que se excluya la LMP. Si se confirma LMP, el uso de pomalidomida debe interrumpirse definitivamente.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, por lo que puede considerarse libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con pomalidomida, el tratamiento debe suspenderse y la paciente debe derivarse a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluación de riesgos para el feto y asesoramiento. Si una mujer queda embarazada de un hombre que toma pomalidomida, se recomienda derivar a la paciente a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluación de riesgos para el feto y asesoramiento. El pomalidomida atraviesa el semen humano. Como medida preventiva, todos los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida deben usar condón durante todo el período de tratamiento, durante las interrupciones de la dosis y durante 7 días después de suspender el tratamiento, si la pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo y no utiliza otros métodos anticonceptivos (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de aplicación»).

Embarazo

Se espera que el pomalidomida tenga efecto teratogénico en humanos. El pomalidomida está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las condiciones para prevenir el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de aplicación»).

Lactancia

No hay datos que confirmen la excreción del medicamento en la leche materna humana. El pomalidomida se detectó en la leche de ratas lactantes tras su administración. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas del pomalidomida en niños amamantados, debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o el tratamiento, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Se ha demostrado que el pomalidomida afecta negativamente la fertilidad y tiene efecto teratogénico en animales. El pomalidomida atraviesa la placenta y se detectó en la sangre fetal tras su administración a conejas preñadas.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El pomalidomida tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar máquinas. Tras la administración de pomalidomida se han notificado casos de fatiga, depresión del nivel de conciencia, confusión y vértigo. Si durante el tratamiento con pomalidomida aparecen estas reacciones adversas, los pacientes deben ser instruidos para que no conduzcan vehículos, no manejen máquinas ni realicen tareas peligrosas durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La administración de una dosis determinada continúa o se modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio (ver sección «Instrucciones de uso»).

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

La dosis recomendada inicial de pomalidomida es de 4 mg por vía oral, una vez al día, del día 1 al día 14, con ciclos repetidos cada 21 días.

Pomalidomida debe administrarse en combinación con bortezomib y dexametasona (ver tabla 1). La dosis inicial de bortezomib es de 1,3 mg/m², administrado por vía intravenosa o subcutánea una vez al día, en los días indicados en la tabla 1. La dosis recomendada de dexametasona es de 20 mg por vía oral, una vez al día, en los días indicados en la tabla 1.

El tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad.

Esquema de dosificación recomendado del medicamento Amphomai

en combinación con bortezomib y dexametasona

Tabla 1

Ciclos 1-8	Día (del ciclo de 21 días)
	1		2		3		4		5		6		7		8		9		10		11		12		13		14		15		16		17		18		19		20		21
Pomalidomida (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*
A partir del ciclo 9	Día (del ciclo de 21 días)
	1	2		3		4		5		6		7		8		9		10		11		12		13		14		15		16		17		18		19		20		21
Pomalidomida (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*

*Para pacientes > 75 años (ver Poblaciones especiales).

Ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento con pomalidomida

Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1 x 10⁹/l y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 x 10⁹/l.

Las instrucciones para la interrupción temporal o reducción de la dosis con el fin de controlar la aparición de reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la tabla 2, y los niveles de dosis se especifican en la tabla 3.

Instrucciones para el ajuste de la dosis de pomalidomida∞

Tabla 2

Toxicidad	Cambio en la dosificación
Neutropenia* ANC** < 0,5 × 109/l o neutropenia febril (fiebre ≥ 38,5 °C y ANC** < 1 × 109/l)	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta completar el ciclo. Realizar un análisis clínico sanguíneo completo (ZAC)*** semanalmente.
Recuperación del nivel de ANC** hasta ≥ 1 × 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel inferior a la anterior.
Para cada disminución subsiguiente < 0,5 × 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida.
Recuperación del nivel de ANC** hasta ≥ 1 × 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel inferior a la anterior.
Trombocitopenia Recuento de plaquetas < 25 × 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta completar el ciclo. Realizar un análisis clínico sanguíneo completo semanalmente.
Recuperación del nivel de ANC** hasta ≥ 50 × 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel inferior a la anterior.
Para cada disminución subsiguiente < 25 × 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida.
Recuperación del nivel de ANC** hasta ≥ 50 × 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel inferior a la anterior.
Erupción cutánea Erupción de grado 2-3	Considerar el cambio en la dosificación o la interrupción del uso de pomalidomida.
Erupción de grado 4 o formación de ampollas (incluyendo angioedema, erupciones exfoliativas o bullosas, o si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) o reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS))	Interrumpir permanentemente el tratamiento.
Otro Otras reacciones adversas relacionadas con pomalidomida de grado ≥ 3	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta completar el ciclo. En el siguiente ciclo, reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis un nivel inferior a la anterior (las reacciones adversas deben resolverse o mejorar hasta ≤ grado 2 antes de reanudar la terapia).

∞ Las instrucciones de ajuste de dosis en esta tabla se aplican al pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, y al pomalidomida en combinación con dexametasona.

*En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento.

**ANC: recuento absoluto de neutrófilos.

***CBC: análisis clínico sanguíneo completo.

Reducción de la dosis de pomalidomida∞

Tabla 3

Nivel de dosis	Dosis oral de pomalidomida
Dosis inicial	4 mg
Nivel de dosis-1	3 mg
Nivel de dosis-2	2 mg
Nivel de dosis-3	1 mg

∞ Las instrucciones de ajuste de dosis en esta tabla se aplican al pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, y al pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si los efectos adversos ocurren tras la reducción de la dosis a 1 mg, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse.

Inhibidores potentes de CYP1A2

Si se administran inhibidores potentes de CYP1A2, tales como ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina, junto con pomalidomida, debe reducirse la dosis de pomalidomida en un 50 % (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Ajuste de dosis o interrupción del tratamiento con bortezomib

Para obtener instrucciones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de bortezomib, los médicos deben consultar la ficha técnica correspondiente del medicamento que contiene bortezomib como principio activo.

Ajuste de dosis o interrupción del tratamiento con dexametasona

Las instrucciones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de dexametasona se indican en las tablas 4 y 5 a continuación. Sin embargo, las decisiones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la reanudación de la dosis del medicamento se tomarán según criterio médico, de acuerdo con lo establecido en la ficha técnica correspondiente del medicamento.

Instrucciones para el ajuste de la dosificación de dexametasona

Tabla 4

Toxicidad	Cambio de dosis
Dispepsia grados 1-2	Mantener la dosis y tratar con bloqueantes de los receptores H2 de la histamina o análogos. Reducir la dosis en un nivel si los síntomas persisten.
Dispepsia ≥ grado 3	Interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas estén controlados. Añadir bloqueantes de los receptores H2 de la histamina o análogos al tratamiento y reanudar la dosis reduciéndola un nivel respecto a la dosis anterior.
Edemas > grado 3	Si es necesario, añadir diuréticos al tratamiento y reducir la dosis del medicamento en un nivel respecto a la anterior.
Desorientación y alteraciones del estado de ánimo ≥ grado 2	Interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas desaparezcan. Reanudar el tratamiento con una dosis un nivel inferior a la anterior.
Debilidad muscular ≥ grado 2	Interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas de debilidad muscular sean ≤ grado 1. Reanudar el tratamiento con una dosis un nivel inferior a la anterior.
Hiper glucemia ≥ grado 3	Reducir la dosis del medicamento en un nivel. Si es necesario, añadir insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales al tratamiento.
Pancreatitis aguda	Eliminar la dexametasona del esquema de tratamiento.
Otras reacciones adversas debidas a la dexametasona ≥ grado 3	Interrumpir el tratamiento con dexametasona hasta que las manifestaciones de las reacciones adversas sean ≤ grado 2. Reanudar el tratamiento con una dosis un nivel inferior a la anterior.

Si la recuperación del efecto tóxico dura más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará en un nivel inferior respecto a la dosis anterior.

Reducción de la dosis de dexametasona

Tabla 5

Nivel de dosis	≤ 75 años Dosis (ciclos 1-8: día 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 de un ciclo de 21 días; ciclo ≥ 9: día 1, 2, 8, 9 de un ciclo de 21 días)	> 75 años Dosis (ciclos 1-8: día 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 de un ciclo de 21 días; ciclo ≥ 9: día 1, 2, 8, 9 de un ciclo de 21 días)
Dosis inicial	20 mg	10 mg
Nivel de dosis-1	12 mg	6 mg
Nivel de dosis-2	8 mg	4 mg

La administración de dexametasona debe interrumpirse si el paciente no tolera una dosis de 8 mg en pacientes de ≤ 75 años de edad o una dosis de 4 mg en pacientes de > 75 años de edad.

Si se suspende cualquiera de los componentes del régimen de tratamiento, el médico determinará la administración posterior de los restantes medicamentos.

• Lenalidomida en combinación con dexametasona

La dosis inicial recomendada del medicamento Ampomay es de 4 mg, administrada por vía oral una vez al día del día 1 al 21, con ciclos repetidos cada 28 días.

La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos.

Ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento con lenalidomida

Las instrucciones para la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de reacciones adversas relacionadas con lenalidomida se indican en las tablas 2 y 3.

Ajuste de la dosis de dexametasona

Las instrucciones para modificar la dosis con el fin de reducir las reacciones adversas relacionadas con la dexametasona se indican en la tabla 4. Las instrucciones para reducir la dosis con el fin de disminuir las reacciones adversas relacionadas con la dexametasona se indican en la tabla 6. No obstante, las decisiones sobre la interrupción o reanudación de la dosis se tomarán según criterio del médico, de acuerdo con las instrucciones vigentes para el uso médico del medicamento.

Reducción de la dosis de dexametasona

Tabla 6

Nivel de dosis	≤ 75 años Día 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días	> 75 años Día 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días
Dosis inicial	40 mg	20 mg
Nivel de dosis-1	20 mg	12 mg
Nivel de dosis-2	10 mg	8 mg

La administración de dexametasona debe interrumpirse si el paciente no tolera una dosis de 10 mg si tiene una edad ≤ 75 años o una dosis de 8 mg si tiene una edad > 75 años.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida.

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.

Para pacientes > 75 años, la dosis inicial de dexametasona es la siguiente:

• Ciclos 1 al 8: 10 mg una vez al día en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo de 21 días.

• Ciclos 9 y posteriores: 10 mg una vez al día en los días 1, 2, 8 y 9 de cada ciclo de 21 días.

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida.

Para pacientes > 75 años, la dosis inicial de dexametasona es la siguiente:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con bilirrubina total sérica > 1,5 × LSN (límite superior normal) fueron excluidos de los estudios clínicos. La disfunción hepática tiene un efecto insignificante sobre la farmacocinética de pomalidomida. No es necesario ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con disfunción hepática clasificada según los criterios de Child-Pugh. Sin embargo, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con disfunción hepática por posibles reacciones adversas, y si es necesario, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con pomalidomida.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida en pacientes con disfunción renal. En los días en que los pacientes se sometan a hemodiálisis, la dosis de pomalidomida debe administrarse después de la hemodiálisis.

Vía de administración

Vía oral.

Las cápsulas duras de pomalidomida deben administrarse por vía oral a la misma hora todos los días. Las cápsulas no deben abrirse, partirse ni masticarse. Deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si un paciente olvida tomar la dosis de pomalidomida durante un día, debe tomar la dosis prescrita según lo programado al día siguiente. Los pacientes no deben modificar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar únicamente un extremo de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.

Pacientes pediátricos

No existen datos sobre el uso de pomalidomida en niños menores de 18 años para la indicación de mieloma múltiple.

Sobredosis

Se ha estudiado la administración de pomalidomida hasta una dosis única de 50 mg en voluntarios sanos y una dosis múltiple de 10 mg al día en pacientes con mieloma múltiple, sin observar reacciones adversas graves relacionadas con sobredosis. En los estudios realizados se ha determinado que pomalidomida se elimina mediante hemodiálisis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento de soporte.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Las alteraciones más frecuentes del sistema sanguíneo y linfático fueron: neutropenia (54,0 %), trombocitopenia (39,9 %) y anemia (32,0 %). Otras reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia incluyeron neuropatía sensitiva periférica (48,2 %), fatiga (38,8 %), diarrea (38,1 %), estreñimiento (38,1 %) y edema periférico (36,3 %). Las reacciones adversas más comunes de grado 3 o 4 fueron las relacionadas con el sistema sanguíneo y linfático, incluyendo neutropenia (47,1 %), trombocitopenia (28,1 %) y anemia (15,1 %). La reacción adversa grave más frecuentemente notificada fue neumonía (12,2 %). Otras reacciones adversas graves incluyeron fiebre (4,3 %), infección de las vías respiratorias inferiores (3,6 %), gripe (3,6 %), embolia pulmonar (3,2 %), fibrilación auricular (3,2 %) y lesión renal aguda (2,9 %).

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

En los estudios clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia afectaron al sistema sanguíneo y linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); también se observaron trastornos generales y complicaciones locales en el lugar de administración del fármaco, como fatiga (28,3 %), fiebre (21 %) y edema periférico (13 %); dentro de las infecciones e infestaciones, se presentó neumonía (10,7 %). La neuropatía periférica fue notificada en el 12,3 % de los pacientes y casos de embolia venosa o trombótica en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes fueron las del sistema sanguíneo y linfático, incluyendo neutropenia (41,7 %), anemia (27 %) y trombocitopenia (20,7 %); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9 %); y trastornos generales y complicaciones locales en el lugar de administración, como fatiga (4,7 %), fiebre (3 %) y edema periférico (1,3 %). La reacción adversa grave más común notificada fue neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves incluyeron neutropenia febril (4,0 %), neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) y reacciones de embolia venosa o trombótica (1,7 %).

Las reacciones adversas suelen presentarse durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona se presentan en la tabla 7, clasificadas por clasificación por órganos y sistemas (SOC), frecuencia de todas las reacciones adversas y frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4.

La frecuencia de las reacciones adversas se define según los valores actuales: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100).

Reacciones adversas (RA) registradas durante estudios clínicos y vigilancia poscomercialización.

Tabla 7

Combinación de tratamiento	Pomalidomida/ bortezomib/dexametasona		Pomalidomida/ dexametasona
Clase orgánica sistémica/término preferente	Todos los efectos adversos	Efectos adversos de grado 3-4	Todos los efectos adversos	Efectos adversos de grado 3-4
Infecciones e infestaciones
Neumonía	Muy frecuente	Muy frecuente	-	-
Neumonía (infección bacteriana, vírica y fúngica, incluyendo infecciones oportunistas)	-	-	Muy frecuente	Frecuente
Bronquitis	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	Infrecuente
Infección de las vías respiratorias superiores	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Infección vírica de las vías respiratorias superiores	Muy frecuente	-	-	-
Sepsis	Frecuente	Frecuente	-	-
Sepshock	Frecuente	Frecuente	-	-
Sepsis neutrópenica	-	-	Frecuente	Frecuente
Colitis pseudomembranosa	Frecuente	Frecuente	-	-
Neumonía bronquial	-	-	Frecuente	Frecuente
Infecciones respiratorias	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Infecciones de las vías respiratorias inferiores	Frecuente	Frecuente	-	-
Infección pulmonar	Frecuente	Infrecuente	-	-
Gripe	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Bronquitis capilar	Frecuente	Frecuente	-	-
Infecciones del tracto urinario	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Nasofaringitis	-	-	Frecuente	-
Herpes zóster	-	-	Frecuente	Infrecuente
Reactivación de la hepatitis B	-	-	Frecuencia desconocida*	Frecuencia desconocida*
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
Carcinoma basocelular	Frecuente	Infrecuente	-	-
Carcinoma de células basales de la piel	-	-	Infrecuente	Infrecuente
Carcinoma de células escamosas de la piel	-	-	Infrecuente	Infrecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Trombocitopenia	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Leucopenia	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Anemia	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Linfopenia	Frecuente	Frecuente	-	-
Pancitopenia	-	-	Frecuente*	Frecuente*
Trastornos del sistema inmunitario
Angioedema	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Urticaria	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Reacción anafiláctica	Frecuencia desconocida*	Frecuencia desconocida*	-	-
Rechazo en trasplante de órganos parenquimatosos	Frecuencia desconocida*	-	-	-
Trastornos del sistema endocrino
Hipotiroidismo	Infrecuente*	-	-	-
Trastornos del metabolismo y nutrición
Hipokalemia	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Hiperglucemia	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Hipomagnesemia	Frecuente	Frecuente	-	-
Hipocalcemia	Frecuente	Frecuente	-	-
Hipofosfatemia	Frecuente	Frecuente	-	-
Hiperkalemia	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Hipercalcemia	Frecuente	Frecuente	-	-
Hiponatremia	-	-	Frecuente	Frecuente
Pérdida de apetito	-	-	Muy frecuente	Infrecuente
Hiperuricemia	-	-	Frecuente*	Frecuente*
Síndrome de lisis tumoral	-	-	Infrecuente*	Infrecuente*
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Depresión	Frecuente	Frecuente	-	-
Confusión	-	-	Frecuente	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía sensorial periférica	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	Infrecuente
Vertigo	Muy frecuente	Infrecuente	Frecuente	Infrecuente
Temblores	Muy frecuente	Infrecuente	Frecuente	Infrecuente
Síncope	Frecuente	Frecuente	-	-
Neuropatía sensitomotora periférica	Frecuente	Frecuente	-	-
Parestesia	Frecuente	-	-	-
Disgeusia	Frecuente	-	-	-
Disminución del nivel de conciencia	-	-	Frecuente	Frecuente
Hemorragias intracraneales	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Accidente cerebrovascular	-	-	Infrecuente*	Infrecuente*
Trastornos oculares
Catarata	Frecuente	Frecuente	-	-
Trastornos del oído y del laberinto
Vertigo	-	-	Frecuente	Frecuente
Trastornos cardíacos
Arritmia fibrilatoria	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente*	Frecuente*
Insuficiencia cardíaca	-	-	Frecuente*	Frecuente*
Infarto de miocardio	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda	Frecuente	Infrecuente	Frecuente	Infrecuente
Hipotensión	Frecuente	Frecuente	-	-
Hipertensión	Frecuente	Frecuente	-	-
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
Disnea	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Tos	Muy frecuente	-	Muy frecuente	Infrecuente
Embolia pulmonar	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Infrecuente
Hemorragia nasal	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Enfermedades intersticiales del pulmón (EIP)	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Vómitos	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Náuseas	Muy frecuente	Infrecuente	Muy frecuente	Infrecuente
Estreñimiento	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Dolor abdominal	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Dolor en la parte superior del abdomen	Frecuente	Infrecuente	-	-
Estomatitis	Frecuente	Infrecuente	-	-
Sequedad bucal	Frecuente	-	-	-
Hinchazón abdominal	Frecuente	Infrecuente	-	-
Hemorragias gastrointestinales	-	-	Frecuente	Infrecuente
Trastornos hepáticos y de la vía biliar
Hiperbilirrubinemia	-	-	Infrecuente	Infrecuente
Hepatitis	-	-	Infrecuente*	-
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Prurito	-	-	Frecuente	-
Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos	-	-	Frecuencia desconocida*	Frecuencia desconocida*
Necrólisis epidérmica tóxica	-	-	Frecuencia desconocida*	Frecuencia desconocida*
Síndrome de Stevens-Johnson	-	-	Frecuencia desconocida*	Frecuencia desconocida*
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Debilidad muscular	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Dolor de espalda	Muy frecuente	Frecuente	-	-
Dolor óseo	Frecuente	Infrecuente	Muy frecuente	Frecuente
Calambres musculares	Muy frecuente	-	Muy frecuente	Infrecuente
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal aguda	Frecuente	Frecuente	-	-
Insuficiencia renal crónica	Frecuente	Frecuente	-	-
Retencción urinaria	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Infrecuente
Insuficiencia renal	-	-	Frecuente	Frecuente
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Dolor pélvico	-	-	Frecuente	Frecuente
Alteraciones generales y en el lugar de administración
Cansancio	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Fiebre	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Edema periférico	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente
Dolor torácico de origen no cardiaco	Frecuente	Frecuente	-	-
Edema	Frecuente	Frecuente	-	-
Datos de laboratorio e instrumentales
Aumento de los niveles de ALT	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Pérdida de peso	Frecuente	Frecuente	-	-
Disminución del número de neutrófilos	-	-	Frecuente	Frecuente
Disminución del número de leucocitos	-	-	Frecuente	Frecuente
Disminución del número de plaquetas	-	-	Frecuente	Frecuente
Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre	-	-	Frecuente*	Infrecuente*
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales
Caídas	Frecuente	Frecuente	-	-

* Se han notificado PR durante el uso poscomercialización

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

La frecuencia de las reacciones adversas en esta sección se obtuvo durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona (Pom+Btz+Dex) o con dexametasona (Pom+Dex).

Teratogenicidad

La pomalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un medicamento conocido por su efecto teratogénico en humanos, que provoca malformaciones congénitas graves. Se ha demostrado que la pomalidomida es teratogénica cuando se administra durante el período principal de organogénesis tanto en ratas como en conejos. Si se administra pomalidomida durante el embarazo, se espera que el medicamento tenga un efecto teratogénico en humanos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Neutropenia y trombocitopenia

La neutropenia se observó en el 54,0 % de los pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida, bortezomib y dexametasona (Pom+Btz+Dex) (de los cuales el 47,1 % fueron de grado 3 o 4). La neutropenia condujo a la interrupción del tratamiento con pomalidomida en el 0,7 % de todos los pacientes y fue generalmente no grave.

Se notificaron casos de neutropenia febril en el 3,2 % de los pacientes que recibieron la combinación (Pom+Btz+Dex) y en el 6,7 % de los pacientes que recibieron (Pom+Dex), considerándose grave en el 1,8 % (Pom+Btz+Dex) y en el 4,0 % (Pom+Dex) de los pacientes (ver secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Vía y dosis de administración»).

La trombocitopenia ocurrió en el 39,9 % de los pacientes que recibieron terapia combinada (Pom+Btz+Dex) y en el 6,7 % de los pacientes (Pom+Dex). La trombocitopenia de grado 3 o 4 ocurrió en el 28,1 % (Pom+Btz+Dex) y en el 20,7 % (Pom+Dex) de los pacientes, lo que condujo a la interrupción del tratamiento con pomalidomida en el 0,7 % (Pom+Btz+Dex) de los pacientes y fue considerada grave en el 0,7 % (Pom+Btz+Dex) y en el 1,7 % (Pom+Dex) de los pacientes (ver secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Vía y dosis de administr游戏副本»).

La neutropenia y la trombocitopenia ocurrieron con mayor frecuencia durante los dos primeros ciclos de tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o con dexametasona.

Infección

La infección fue la manifestación tóxica no hematológica más común.

La infección ocurrió en el 83,1 % de los pacientes que recibieron terapia combinada (Pom+Btz+Dex) y en el 55,0 % de los pacientes (Pom+Dex) (de los cuales el 34,9 % (Pom+Btz+Dex) y el 24,0 % (Pom+Dex) fueron de grado 3 o 4). Las infecciones de las vías respiratorias superiores y la neumonía fueron las manifestaciones infecciosas más frecuentes. Las infecciones letales (grado 5) ocurrieron en el 4,0 % (Pom+Btz+Dex) y en el 2,7 % (Pom+Dex) de los pacientes. Las infecciones condujeron a la interrupción del tratamiento con pomalidomida en el 3,6 % (Pom+Btz+Dex) y en el 2,0 % (Pom+Dex) de los pacientes.

Complicaciones tromboembólicas

La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes para pacientes con alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes en los estudios clínicos. Se recomienda la terapia anticoagulante (si no está contraindicada) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Las complicaciones tromboembólicas venosas ocurrieron en el 12,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada (Pom+Btz+Dex) y en el 3,3 % de los pacientes (Pom+Dex) (de los cuales el 5,8 % (Pom+Btz+Dex) y el 1,3 % (Pom+Dex) fueron de grado 3 o 4). La complicación tromboembólica venosa se registró como reacción adversa grave en el 4,7 % (Pom+Btz+Dex) y en el 1,7 % (Pom+Dex) de los pacientes; no se registraron reacciones fatales, y la aparición de complicaciones tromboembólicas venosas se asoció con la interrupción del tratamiento con pomalidomida en hasta el 2,2 % (Pom+Btz+Dex) de los pacientes.

Neuropatía periférica

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Los pacientes con neuropatía periférica persistente ≥ grado 2 con dolor en los 14 días previos a la aleatorización fueron excluidos de los estudios clínicos. La neuropatía periférica se observó en el 55,4 % de los pacientes (de los cuales el 10,8 % fueron de grado 3; 0,7 % de grado 4). Los índices ajustados por duración de exposición fueron comparables entre los diferentes grupos de tratamiento. Aproximadamente el 30 % de los pacientes que desarrollaron neuropatía periférica tenían antecedentes de neuropatía al inicio del estudio. La neuropatía periférica condujo a la suspensión de bortezomib en aproximadamente el 14,4 % de los pacientes, de pomalidomida en el 1,8 % y de dexametasona en el 1,8 % y 8,9 % respectivamente en los grupos correspondientes.

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

Los pacientes con neuropatía periférica persistente ≥ grado 2 fueron excluidos de los estudios clínicos. La neuropatía periférica se observó en el 12,3 % de los pacientes (de los cuales el 1,0 % fueron de grado 3 o 4). No se registraron reacciones graves de neuropatía periférica, y la interrupción del tratamiento por neuropatía periférica fue necesaria en el 0,3 % de los pacientes (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Hemorragias

Se han notificado trastornos hemorrágicos tras la administración de pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo como el uso de medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Las complicaciones hemorrágicas incluyeron epistaxis, hemorragias intracraneales y hemorragias gastrointestinales.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado angioedema, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos tras la administración de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupciones graves relacionadas con el uso de lenalidomida o talidomida no deben recibir tratamiento con pomalidomida (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes pediátricos

Las reacciones adversas notificadas en niños (de 4 a 18 años) con tumores cerebrales recidivantes o progresivos correspondieron al perfil de seguridad conocido de pomalidomida en pacientes adultos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

7 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón o 21 cápsulas por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India /
Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.