Амлесса

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Амлесса (Amlessa®)

Состав:

действующие вещества: периндоприл-терт-бутиламин и амлодипин;

1 таблетка содержит 4 мг периндоприла-терт-бутиламина (что соответствует 3,34 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бецилата) или

4 мг периндоприла-терт-бутиламина (что соответствует 3,34 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,870 мг амлодипина бецилата), или

8 мг периндоприла-терт-бутиламина (что соответствует 6,68 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бецилата), или

8 мг периндоприла-терт-бутиламина (что соответствует 6,68 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,870 мг амлодипина бецилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят; кальция хлорид, гексагидрат; натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

4 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

4 мг/10 мг: белые или почти белые, капсуловидные, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, с насечкой с одной стороны таблетки;

8 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

8 мг/10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Код АТХ C09B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов в составе препарата Амлесса существенно не отличаются.

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который ингибирует АПФ. Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, способствующую превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также вызывающую распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Ингибирование активности АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что сопровождается увеличением активности ренина в плазме (вследствие ингибирования отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшением секреции альдостерона. Поскольку АПФ разрушает брадикинин, ингибирование активности этого фермента приводит к увеличению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы и, соответственно, – к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует гипотензивному действию ингибиторов АПФ и частично отвечает за возникновение некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл в организме превращается в активный метаболит – периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют ингибирования активности АПФ in vitro.

Амлодипин

Амлодипин – антагонист ионов кальция, блокирующий поступление ионов кальция через мембраны в клетки гладких мышц миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, однако известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и тем самым снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), против которой работает сердце. Снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

Механизм действия амлодипина, возможно, также включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол. Такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов со стенокардией Принцметала. У пациентов с артериальной гипертензией однократное суточное дозирование обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (как в положении стоя, так и лежа) на протяжении всего 24-часового интервала.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки удлиняет общий активный период, время до начала стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм. Амлодипин уменьшает частоту приступов стенокардии и снижает необходимость в применении таблеток нитроглицерина.

Фармакокинетика.

Периндоприл

После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1 часа. Период полувыведения (t1/2) периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Периндоприл представляет собой пролекарство. 27 % от принятой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижает его биодоступность, периндоприлу терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром натощак.

Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с АПФ, но является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 17 часов. Равновесная концентрация достигается через 4 дня.

Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому необходимо регулярно проводить мониторинг уровня калия и креатинина.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, таким больным коррекция дозы не требуется.

Амлодипин

После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает Cmax через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

T1/2 составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % от принятой дозы выводится с мочой, а 10 % препарата – в неизмененном виде.

Применение пациентам пожилого возраста. Время, необходимое для достижения Cmax амлодипина, одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых пациентов. У лиц пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация/время») и t1/2. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов пожилого возраста аналогичен, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам с нарушением функции печени. T1/2 амлодипина, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к периндоприлу (или к другим ингибиторам АПФ), к амлодипину (или к другим дигидропиридинам) или к любому вспомогательному веществу препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе после применения любых ингибиторов АПФ;
• идиопатический или наследственный ангионевротический отек;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз);
• нестабильная стенокардия;
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней);
• второй и третий триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• одновременное применение с комбинацией сакубитрил/валсартан. Лечение периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема комбинации сакубитрил/валсартан (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Все предостережения, касающиеся отдельного применения периндоприла и амлодипина, относятся также и к применению препарата Амеллесса.

Периндоприл

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Лечение периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение противопоказано

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) за счет комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного агента, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Лечение периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Опубликованы данные о том, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек.

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия

Комбинация периндоприла с указанными препаратами не рекомендуется из-за риска гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно в случае нарушения функции почек (аддитивный эффект гиперкалиемии) (см. «Особенности применения»). Если одновременное применение все же показано, их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже.

Литий

При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме и, соответственно, – повышение риска его токсического действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такого применения обязательно следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у отдельных пациентов, принимающих Амеллессу, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые препараты могут повышать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, а также триметоприм и ко-тримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] (триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид). Сочетание Амеллессы и вышеуказанных препаратов будет повышать риск гиперкалиемии, поэтому не рекомендуется. Если сопутствующее применение необходимо, требуется осторожность и частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства)

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно, этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен

Усиливается антигипертензивный эффект. В случае необходимости следует контролировать артериальное давление и адаптировать дозу антигипертензивных средств.

При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или необходимо назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо учитывать, что:

• в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация] и фракцией выброса < 40 %, которые ранее лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком;
• перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;
• рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения, а в дальнейшем — ежемесячно.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ‑2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, включая вероятность развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности пациентам пожилого возраста. Пациентам следует восстановить водный баланс, а также необходимо обратить внимание на мониторинг функции почек сразу после назначения комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики

У пациентов, которые принимают диуретики, и особенно у тех, у кого нарушена водно-электролитная регуляция, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Нитратоподобная реакция (симптомы: покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) возникает редко у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат).

Амлодипин

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина, что также может привести к повышению риска возникновения артериальной гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может быть необходимым клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что в первую очередь приводит к усилению гипотензивного действия.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 плазменная концентрация амлодипина может изменяться. Следовательно, следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирование дозы как во время, так и после сопутствующего приема лекарств, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой).

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такой взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, – коррекция дозировки.

Циклоспорин

Исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось переменное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать экспозицию ингибиторов mTOR.

Особенности применения.

Все приведенные ниже предупреждения, касающиеся отдельных компонентов препарата, относятся также к лекарственному средству Амлесса.

Периндоприл

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов во время применения ингибиторов АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно отменить препарат и обеспечить соответствующее наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В отдельных случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, состояние пациента, как правило, улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, вызывая обструкцию дыхательных путей, требуется немедленное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного исчезновения возникших симптомов и стабилизации состояния.

Пациенты, у которых в анамнезе был ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях развития интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или без нее и рвотой или без нее); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека устанавливался при компьютерной томографии брюшной полости или ультразвуковом исследовании, а также во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»). Терапию сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата могут возникать опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если временно прекратить лечение ингибиторами АПФ перед каждым плазмаферезом.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, однако реакции могут возникнуть снова при неосторожном проведении провокационных проб.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у вышеуказанных пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в отдельных случаях не поддаются интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл назначается таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов крови, а пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, озноб).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Лечение диуретиками может быть благоприятным фактором. Потеря функции почек может происходить даже при незначительных изменениях креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие через ингибирование системы ренин-ангиотензин. Поэтому использование этого лекарственного средства не рекомендуется.

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать для применения беременным. Пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет подтвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Артериальная гипотензия

Прием ингибиторов АПФ может вызвать снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, которые принимают диуретики, находятся на диете с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой или у пациентов с тяжелой ренинозависимой артериальной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии во время лечения Амлессой следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Это также относится к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9 % (9 мг/мл) раствор хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения препаратом, который обычно можно применять после восстановления объема циркулирующей крови и повышения артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) начальную дозу периндоприла следует назначать в соответствии с клиренсом креатинина пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а далее — в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг уровней калия и креатинина является обычным стандартом для таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови, которое обычно было обратимым после прекращения терапии. Такое повышение чаще всего возникает у пациентов с почечной недостаточностью. Если также присутствует реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явного заболевания сосудов почек наблюдалось повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и преходящее, особенно когда периндоприл применяли одновременно с диуретиком. Такое повышение чаще всего возникает у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий в быстротечный некроз печени и иногда — летальный исход, возникают редко. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить его прием и пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовый фактор

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов с артериальной гипертензией из популяции негроидной расы.

Кашель

Сообщали о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия

Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана указанным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.

Калий в сыворотке крови

У некоторых пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Повышенный риск развития гиперкалиемии имеют пациенты с почечной недостаточностью, с ухудшением функции почек, пациенты в возрасте > 70 лет, пациенты с сахарным диабетом, с сопутствующими явлениями, в частности дегидратацией, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом, и пациенты, которые одновременно принимают калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол]), особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда летальные аритмии. Следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, которые получают ингибиторы АПФ, а также необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из указанных выше препаратов считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, больные сахарным диабетом

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Следует с осторожностью лечить пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Нарушение функции печени

Период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона доз и быть осторожными как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.

Применение пациентам пожилого возраста

Следует с осторожностью повышать дозу для пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение при почечной недостаточности

Таким пациентам можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не подвергается диализу.

Взаимодействия

Одновременное применение препарата Амлесса с препаратами лития, калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками, содержащими калий, или с дантроленом не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью.

С учетом влияния отдельных компонентов этого лекарственного средства на беременность и лактацию:

• Амлесса не рекомендуется в течение первого триместра беременности. Амлесса противопоказана во II и III триместрах беременности.
• Амлесса не рекомендуется в период лактации. Поэтому следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения Амлесса, учитывая важность этой терапии для матери.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение второго и третьего триместров беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности являются неоднозначными; однако нельзя исключать незначительное повышение риска. Пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет подтвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может привести к развитию фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардация окостенения черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если применение ингибиторов АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена.

В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность. Применение во время беременности рекомендовано только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда само заболевание несет больший риск для матери и плода.

Период кормления грудью

Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Часть материнской дозы, которую получает новорожденный, оценивалась межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Поскольку информация о применении препарата Амлесса во время кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период. Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, которые имеют лучшие профили безопасности во время кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии амлодипином следует принимать с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Не было выявлено влияния на репродуктивную способность или фертильность.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния Амлесса на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Амлодипин может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациенты страдают от головокружения, головной боли, усталости или тошноты, способность реагировать может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Начинать лечение с 1 таблетки в сутки однократно, которую рекомендуется принимать утром перед едой.

Таблетки не подлежат делению. Диапазон дозировки препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления.

Применение фиксированной комбинации не подходит для начальной терапии.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Амлесса 8 мг/10 мг в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому во время лечения необходимо часто контролировать уровень креатинина и калия. Препарат Амлесса можно назначать пациентам с КК ≥ 60 мл/мин. Препарат Амлесса противопоказан пациентам с КК < 60 мл/мин в данной лекарственной форме. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Рекомендации по дозировке для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени не установлены, поэтому выбор дозы должен быть осторожным и начинаться с нижней границы диапазона дозировки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для подбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции печени дозу следует титровать индивидуально, используя свободную комбинацию амлодипина и периндоприла. Фармакокинетику амлодипина при тяжёлых нарушениях функции печени не изучали. Применение амлодипина у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной дозы и медленно титровать.

Дети.

Препарат не рекомендуется назначать детям (до 18 лет) из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Передозировка.

Информация о передозировке препарата Амлесса при применении у людей отсутствует.

Передозировка (приём больших доз) амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, как следствие, — к значительной и, возможно, продолжительной системной артериальной гипотензии, включая развитие шока вплоть до летального исхода. Амлодипин не выводится при гемодиализе.

Редко наблюдался некардиогенный отёк лёгких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться не сразу (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (в частности, инфузионная перегрузка жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функций сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и лёгких, обеспечение положения больного лёжа с приподнятыми нижними конечностями, контроль объёма циркулирующей крови, диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и нормального уровня артериального давления показано назначение сосудосуживающих средств. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов внутривенно следует вводить глюконат кальция.

В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Данные о передозировке периндоприла у людей ограничены. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащённое сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель. Лечение следует проводить путём внутривенного введения физиологического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Также можно применять ангиотензин II и/или катехоламины для внутривенного введения. Удалить периндоприл из системного кровообращения можно путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, не поддающейся лечению, рассматривают вопрос об имплантации кардиостимулятора. Необходимо постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Нижеуказанные побочные эффекты наблюдались при лечении периндоприлом или амлодипином по отдельности и зарегистрированы в соответствии с классификацией MedDRA по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. Побочные явления у большинства пациентов бывают незначительными и временными.

Класс органов и систем	Нежелательные реакции	Частота
		Амлодипин	Периндоприл
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	-	нечасто*
	Лейкопения/нейтропения	очень редко	очень редко
	Агранулоцитоз или панцитопения	-	очень редко
	Тромбоцитопения	очень редко	очень редко
	Гемолитическая анемия у пациентов с врождённым дефицитом фермента G-6PDH	-	очень редко
	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита	-	очень редко
Со стороны иммунной системы	Аллергическая реакция	очень редко	нечасто
Со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)		редко
Со стороны обмена веществ и метаболизма	Гипергликемия	очень редко	-
	Увеличение массы тела	нечасто	-
	Снижение массы тела	нечасто	-
	Гипонатриемия	-	нечасто*
Со стороны психики	Бессонница, депрессия	нечасто	нечасто
	Изменения настроения	нечасто	нечасто
	Нарушения сна	-	нечасто
	Спутанность сознания	редко	-
Со стороны нервной системы	Сонливость	часто	-
	Головокружение	часто	часто
	Головная боль (преимущественно в начале лечения)	часто	часто
	Тремор	нечасто	-
	Гипестезия	нечасто	-
	Парестезия	нечасто	часто
	Гипертонус
	Периферическая нейропатия	очень редко	-
	Дисгевзия, обморок	нечасто	-
	Вертиго	-	часто
	Спутанность сознания	-	очень редко
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	часто	часто
Со стороны органов слуха и равновесия	Шум в ушах	нечасто	часто
Со стороны сердца	Пальпитация	часто	нечасто*
	Тахикардия		нечасто*
	Синкопе	нечасто	-
	Ангинозные боли	редко	-
	Стенокардия	-	очень редко
	Инфаркт миокарда, возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»)	очень редко	очень редко
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)	нечасто	очень редко
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией)	нечасто	часто
	Приливы	часто	редко
	Инсульт, возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»)	-	очень редко
	Васкулит	очень редко	очень редко
	Синдром Рейно	-	неизвестно
Со стороны дыхательной системы	Одышка	часто	часто
	Ринит	нечасто	очень редко
	Кашель	нечасто	часто
	Бронхоспазм	-	нечасто
	Боль за грудиной	-	редко
	Эозинофильная пневмония	-	очень редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Гиперплазия десен	очень редко	-
	Боль в животе, тошнота	часто	часто
	Рвота	нечасто	часто
	Диспепсия	нечасто	часто
	Изменение ритма дефекации	часто	-
	Сухость во рту	нечасто	нечасто
	Изменение вкуса	нечасто	-
	Диарея, запор	-	часто
	Панкреатит	очень редко	очень редко
	Гастрит	очень редко	-
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит, холестатическая желтуха	очень редко	-
	Цитолитический или холестатический гепатит (см. раздел «Особенности применения»)	-	очень редко
Со стороны кожи и подкожной ткани	Ангионевротический отек Квинке	очень редко	-
	Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»)	очень редко	нечасто
	Многоформная эритема	очень редко	очень редко
	Алопеция	нечасто	-
	Пурпура	нечасто	-
	Изменение цвета кожи	нечасто	-
	Повышенное потоотделение	нечасто	нечасто
	Зуд	нечасто	часто
	Высыпания	нечасто	часто
	Синдром Стивенса – Джонсона	очень редко	-
	Пемфигоид	-	нечасто*
	Реакции фоточувствительности	очень редко	-
	Гипергидроз	-	нечасто
	Экзфолиативный дерматит, экзантема	очень редко
	Крапивница	нечасто
	Токсический эпидермальный некролиз	неизвестно	-
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия, миалгия	нечасто	-
	Судороги мышц	часто	часто
	Боль в спине	нечасто	-
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушения мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания	нечасто	-
	Почечная недостаточность	-	нечасто
	Острая почечная недостаточность	-	редко
	Анурия/олигурия	-	редко
Со стороны половых органов и молочных желез	Импотенция	нечасто	нечасто
	Гинекомастия	нечасто	-
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферический отек	часто	-
	Отек	очень часто
	Утомляемость	часто	-
	Боль в груди	нечасто	-
	Астения	часто	часто
	Боль	нечасто	-
	Недомогание	нечасто	нечасто*
	Гипертермия	-	нечасто*
Лабораторные показатели	Повышение уровня печеночных ферментов: АЛТ, АСТ (в большинстве случаев связано с холестазом)	очень редко	-
	Повышение уровня билирубина и печеночных ферментов	-	редко
	Повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»)	-	частота неизвестна

*Частота была рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, выявленных на основании спонтанных сообщений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны сообщать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.