Amlessa

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Amlessa (Amlessa®)

Composición:

Principios activos: perindopril tert-butilamina y amlodipino;

1 tableta contiene 4 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 3,34 mg de perindopril) y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,935 mg de amlodipino besilato), o

4 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 3,34 mg de perindopril) y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,870 mg de amlodipino besilato), o

8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 6,68 mg de perindopril) y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,935 mg de amlodipino besilato), o

8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 6,68 mg de perindopril) y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,870 mg de amlodipino besilato);

Excipientes: celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado; almidón glicolato sódico; cloruro de calcio, hexahidrato; bicarbonato sódico; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

4 mg/5 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, ligeramente biconvexas, con bordes biselados;

4 mg/10 mg: tabletas blancas o casi blancas, en forma de cápsula, biconvexas, con una ranura en un lado de la tableta;

8 mg/5 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, con bordes biselados;

8 mg/10 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas con bordes biselados, con una línea en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Inhibidores de la ECA en combinación con antagonistas del calcio. Código ATC C09B B04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La velocidad y el grado de absorción del perindopril y del amlodipino como fármacos individuales en el componente del medicamento Amlessa no difieren significativamente.

Perindopril

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, así como también provoca la degradación del agente vasodilatador bradiquinina, formando un heptapéptido inactivo. La inhibición de la actividad de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que se acompaña de un aumento en la actividad de renina en plasma (mediante la inhibición de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y una reducción en la secreción de aldosterona. Dado que la ECA degrada la bradiquinina, la inhibición de esta enzima provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local, y por lo tanto, también activa el sistema de prostaglandinas. Este mecanismo contribuye al efecto de los inhibidores de la ECA en la reducción de la presión arterial y parcialmente explica la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril se convierte en el organismo en su metabolito activo: el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran inhibición de la actividad de la ECA in vitro.

Amlodipino

El amlodipino es un antagonista de los iones de calcio que bloquea la entrada de iones de calcio a través de las membranas de las células musculares lisas del miocardio y de los vasos sanguíneos. El mecanismo del efecto hipotensor del amlodipino se debe a su acción directa sobre los músculos lisos vasculares. El mecanismo exacto de acción del amlodipino en la angina de pecho no está completamente establecido, pero se sabe que el amlodipino reduce la isquemia miocárdica mediante dos vías.

El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón. La reducción de la carga cardíaca conduce a una disminución del consumo de energía y de la demanda de oxígeno del miocardio.

El mecanismo de acción del amlodipino podría también incluir la dilatación de las principales arterias coronarias y arteriolas coronarias. Esta dilatación aumenta el suministro de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de Prinzmetal. En pacientes con hipertensión arterial, la administración una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial (tanto en posición erecta como supina) durante todo el intervalo de 24 horas.

En pacientes con angina de pecho, la administración diaria de amlodipino prolonga el tiempo de actividad total, el tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST. El amlodipino reduce la frecuencia de episodios de angina y disminuye la necesidad de uso de tabletas de nitroglicerina.

Farmacocinética.

Perindopril

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmáx) en aproximadamente 1 hora. El período de semivida (t1/2) del perindopril en plasma es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27 % de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica en forma del metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril forma cinco metabolitos inactivos. La Cmáx del perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.

Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad, se recomienda administrar el perindopril tert-butilamina por vía oral en una dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

El volumen de distribución del perindoprilato no unido es aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y es dependiente de la dosis. El perindoprilato se excreta por orina, y el período de semivida final del perindoprilato no unido es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio después de 4 días.

La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia cardíaca o renal. Por lo tanto, es necesario realizar un monitoreo regular de los niveles de potasio y creatinina.

El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Amlodipino

Después de la administración oral en dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la Cmáx entre 6 y 12 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 y el 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas.

El t1/2 es de aproximadamente 35-50 horas, lo que permite la administración una vez al día. El amlodipino se metaboliza en el hígado, formando metabolitos inactivos. El 60 % de la dosis administrada se excreta por orina, y el 10 % del fármaco se elimina sin cambios.

Uso en pacientes de edad avanzada. El tiempo necesario para alcanzar la Cmáx de amlodipino es similar tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes más jóvenes. En personas de edad avanzada se observa una tendencia a la reducción del aclaramiento del amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) y del t1/2. El régimen posológico recomendado para pacientes de edad avanzada es análogo, pero el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Uso en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso en pacientes con alteración de la función hepática. El t1/2 del amlodipino, al igual que el de todos los antagonistas del calcio, aumenta en pacientes con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica del corazón (cuando sea necesario el tratamiento con perindopril y amlodipino).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al perindopril (o a cualquier otro inhibidor de la ECA), al amlodipino (o a otros dihidropiridínicos) o a cualquier excipiente del medicamento;
• angioedema previo tras el uso de cualquier inhibidor de la ECA;
• angioedema idiopático o hereditario;
• hipotensión arterial grave;
• shock, incluido el shock cardiogénico;
• obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica severa);
• angina inestable;
• insuficiencia cardíaca tras infarto agudo de miocardio (durante los primeros 28 días);
• segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• administración concomitante de medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• uso concomitante con la combinación sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• procedimientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Todas las precauciones relativas al uso individual de perindopril y amlodipino también se aplican al uso del medicamento Amlessa.

Perindopril

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso concomitante contraindicado

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Los datos de ensayos clínicos muestran que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Procedimientos extracorpóreos. Los procedimientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o el uso de otro grupo de antihipertensivos.

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina y de la ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina

Existen datos publicados que indican que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, el uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, pérdida de conciencia, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede aplicarse en casos individuales y bajo estricto control de la función renal, los niveles de potasio y la presión arterial.

Estramustina

Aumenta el riesgo de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), sales de potasio

La combinación de perindopril con estos medicamentos no se recomienda debido al riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en caso de alteración de la función renal (efecto aditivo de hiperkalemia) (ver «Precauciones de uso»). Si el uso concomitante está justificado, debe administrarse con precaución y controlar regularmente el nivel de potasio en suero. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver más adelante.

Litio

Con el uso de inhibidores de la ECA junto con medicamentos de litio, puede producirse un aumento reversible de la concentración de litio en plasma y, por tanto, un aumento del riesgo de toxicidad. No se recomienda el uso de perindopril con medicamentos de litio. Si se justifica su uso combinado, debe controlarse cuidadosamente el nivel de litio en plasma sanguíneo (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso concomitante que requiere especial atención

Medicamentos que provocan hiperkalemia

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que toman Amlessa puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos pueden aumentar la frecuencia de hiperkalemia: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, así como trimetoprim y cotrimoxazol [trimetoprim/sulfametoxazol] (el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio tipo amilorida). La combinación de Amlessa con estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia, por lo que no se recomienda. Si el uso concomitante es necesario, se requiere precaución y un control frecuente del nivel de potasio en suero sanguíneo.

Medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales)

Estudios epidemiológicos sugieren que el uso concomitante de inhibidores de la ECA y agentes hipoglucemiantes (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno

El efecto antihipertensivo se potencia. Si es necesario, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis de los antihipertensivos.

En hipertensión arterial, cuando un diurético previamente prescrito haya provocado déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente), o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo.

En insuficiencia cardíaca congestiva con diuréticos, el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA debe hacerse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético.

En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)

Al usar eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg diarios junto con dosis bajas de un inhibidor de la ECA, debe tenerse en cuenta que:

• existe riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la clasificación NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York] y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa, si no se siguen las recomendaciones para la prescripción de esta combinación;
• antes de prescribir esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia e insuficiencia renal;
• se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y la creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

AINE, incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día

Puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo al usar inhibidores de la ECA junto con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en plasma sanguíneo, especialmente en pacientes con antecedentes de alteración de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe restablecer el equilibrio hídrico en los pacientes y debe realizarse un control de la función renal inmediatamente tras iniciar la terapia combinada y periódicamente posteriormente.

Uso concomitante que requiere atención

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores

El uso concomitante de antihipertensivos puede aumentar el efecto hipotensor del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

El uso concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos

En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con alteración del equilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensor puede reducirse suspendiendo el diurético, aumentando el volumen sanguíneo circulante o aumentando la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentar progresivamente.

Simpatomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro. Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido el perindopril, y medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro), puede presentarse una reacción tipo nitrito (síntomas: enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Amlodipino

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores de CYP3A4 de potencia fuerte o moderada (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino, lo que también puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial. La importancia clínica de estos cambios puede ser mayor en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario el monitoreo clínico del paciente y el ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso concomitante de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del amlodipino, lo que principalmente provoca un aumento del efecto hipotensor.

Inductores de CYP3A4

Al usar concomitantemente inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y considerar el ajuste de la dosis tanto durante como después del uso concomitante de medicamentos, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico).

Dantroleno (infusiones)

En animales se han observado fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular asociados con hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar el uso de bloqueadores de canales de calcio como el amlodipino en pacientes predispuestos a hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El efecto hipotensor del amlodipino potencia el efecto hipotensor de otros antihipertensivos.

Tacrolimus

Existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus al usarlo concomitantemente con amlodipino, aunque el mecanismo farmacocinético de esta interacción no está completamente establecido. Para evitar la toxicidad del tacrolimus, durante el uso concomitante con amlodipino es necesario un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de tacrolimus y, si es necesario, ajustar la dosis.

Ciclosporina

No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos o en otros grupos, excepto en pacientes con trasplante renal, en los que se observó un aumento variable de la concentración residual de ciclosporina (en promedio entre 0-40 %). En pacientes con trasplante renal que toman amlodipino, debe considerarse la posibilidad de monitorear las concentraciones de ciclosporina y, si es necesario, reducir la dosis de ciclosporina.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino 10 mg y simvastatina 80 mg provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con el uso exclusivo de simvastatina. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg por día.

Los estudios clínicos de interacción del medicamento mostraron que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

Inhibidores de la diana mecanística de rapamicina (mTOR)

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. Al administrarse concomitantemente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar la exposición a estos inhibidores de mTOR.

Características de uso.

Todas las advertencias siguientes sobre los componentes individuales del medicamento se aplican también al medicamento Amlessa.

Perindopril

Hipersensibilidad / angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y establecerse una vigilancia adecuada hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos aislados, cuando el edema afecta únicamente la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado con edema de la laringe puede provocar un resultado fatal. En los casos en que el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, causando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Los pacientes deben permanecer bajo estricta vigilancia médica hasta la completa resolución de los síntomas y estabilización del estado.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA se encuentran en un grupo de riesgo elevado para desarrollar angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo antecedentes previos de angioedema facial y el nivel de esterasa C1 fue normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de angioedema desaparecieron. El angioedema intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal que estén recibiendo inhibidores de la ECA (ver sección «Reacciones adversas»).

La combinación de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (ver sección «Características de uso»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril puede iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están recibiendo inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales durante la plasmaféresis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización

En pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización con preparaciones que contienen veneno de abeja. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA, aunque pueden reaparecer si se realizan pruebas de provocación sin precaución.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procaínamida, o cuando se combinan estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En ocasiones, estos pacientes pueden desarrollar infecciones graves que, en casos aislados, no responden a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos, y los pacientes deben estar informados de que deben notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA conlleva un riesgo aumentado de hipotensión y disfunción renal (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede ocurrir con cambios mínimos en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren no se recomienda (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con bloqueo dual, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento.

Embarazo

Los inhibidores de la ECA no deben administrarse durante el embarazo. Las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipotensión arterial

La administración de inhibidores de la ECA puede provocar disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es menos frecuente en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia que toman diuréticos, están en dieta baja en sal, en pacientes en diálisis, con diarrea o vómitos, o con hipertensión arterial grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática durante el tratamiento con Amlessa, debe vigilarse cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el nivel de potasio en suero. Esto también se aplica a pacientes con enfermedad isquémica cardiaca o enfermedad cerebrovascular, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento, que generalmente puede reanudarse tras la recuperación del volumen sanguíneo y la normalización de la presión arterial.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral / miocardiopatía hipertrófica

Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral o obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica).

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal (clearance de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el clearance de creatinina del paciente (ver sección «Posología y forma de administración») y posteriormente según la respuesta al tratamiento. El monitoreo de los niveles de potasio y creatinina es un estándar habitual en estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón, que recibieron inhibidores de la ECA, se observó un aumento de la urea en sangre y de la creatinina sérica, generalmente reversible tras la suspensión del tratamiento. Este aumento ocurre principalmente en pacientes con insuficiencia renal. Si también existe hipertensión renovascular, hay un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal. En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad renal evidente, se ha observado un aumento de la urea en sangre y de la creatinina sérica, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril se administra concomitantemente con un diurético. Este aumento ocurre principalmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente.

Insuficiencia hepática

Rara vez, tras la administración de un inhibidor de la ECA, puede desarrollarse un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe suspenderse el medicamento y recibir evaluación médica y tratamiento adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Factor racial

Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el perindopril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en pacientes con hipertensión arterial de raza negra.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

El perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensatoria de renina durante cirugía o anestesia con fármacos que provocan hipotensión arterial. El medicamento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si ocurre hipotensión arterial y se considera que está relacionada con este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse mediante expansión del volumen circulante.

Potasio en suero

En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se observó un aumento del potasio sérico. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. Este efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. El riesgo aumentado de hiperkalemia se observa en pacientes con insuficiencia renal, deterioro de la función renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes, con condiciones concomitantes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y en pacientes que toman diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, y otros medicamentos que aumentan el potasio sérico (por ejemplo, heparina, cotrimoxazol [trimetoprim/sulfametoxazol]), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. La administración de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede provocar un aumento significativo del potasio sérico, especialmente en pacientes con disfunción renal. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Debe tenerse precaución al administrar diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina a pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y debe monitorearse el nivel de potasio sérico y la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril con alguno de los medicamentos mencionados, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del potasio sérico (ver sección «Características de uso»).

Pacientes con diabetes mellitus

Los pacientes con diabetes mellitus que toman hipoglucemiantes orales o insulina deben controlar cuidadosamente los niveles de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Amlodipino

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino en la crisis hipertensiva.

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca

Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio a largo plazo controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III-IV según la clasificación NYHA), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares graves y de resultado fatal.

Alteración de la función hepática

La semivida de eliminación del amlodipino se prolonga y el valor de AUC es mayor en pacientes con alteración de la función hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por tanto, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja del rango recomendado y tenerse precaución tanto al inicio como al aumentar la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden requerir una titulación lenta de la dosis y un monitoreo riguroso.

Uso en pacientes de edad avanzada

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Uso en insuficiencia renal

El amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis habituales. Las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de disfunción renal. El amlodipino no es dializable.

Interacciones

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Amlessa con litio, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contengan potasio o dantroleno.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Debido al efecto de los componentes individuales de este medicamento sobre el embarazo y la lactancia:

• Amlessa no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo. Amlessa está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
• Amlessa no se recomienda durante la lactancia. Por tanto, debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con Amlessa, considerando la importancia de este tratamiento para la madre.

Embarazo

Perindopril. El uso de inhibidores de la ECA no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo (ver sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Las conclusiones epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo son inconsistentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si el uso de inhibidores de la ECA ocurre durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y craneal del embrión.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente en busca de hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Amlodipino. No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino durante el embarazo.

En estudios en animales con dosis altas se observó toxicidad reproductiva. Su uso durante el embarazo solo se recomienda cuando no exista una alternativa más segura y cuando la enfermedad misma represente un riesgo mayor para la madre y el feto.

Período de lactancia

El amlodipino atraviesa la leche materna humana. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima entre el 3-7 %, con un máximo del 15 %. Dado que no hay información sobre el uso del medicamento Amlessa durante la lactancia, no se recomienda su uso en este período. Se debe preferir el uso de medicamentos con mejor perfil de seguridad durante la lactancia, especialmente en recién nacidos o prematuros.

El efecto del amlodipino en el lactante es desconocido. La decisión sobre continuar o interrumpir la lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con amlodipino debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con amlodipino para la madre.

Fertilidad

Perindopril. No se ha observado efecto sobre la capacidad reproductiva o la fertilidad.

Amlodipino. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes que recibieron bloqueadores de los canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino en la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Amlessa sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede verse afectada. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Comenzar el tratamiento con 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

Los comprimidos no deben dividirse. El rango de dosificación del medicamento permite ajustar flexiblemente la proporción de sus componentes según las necesidades clínicas. La dosis debe seleccionarse individualmente para cada paciente, teniendo en cuenta la indicación, la evolución de la enfermedad y los valores de la presión arterial.

La administración de una combinación fija no es adecuada para el tratamiento inicial.

Dosis máxima diaria: 1 comprimido del medicamento Amlessa 8 mg/10 mg al día.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

La eliminación del perindoprilo se ralentiza en pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal. Por lo tanto, durante el tratamiento, es necesario realizar controles frecuentes de los niveles de creatinina y potasio. El medicamento Amlessa puede administrarse a pacientes con CLcr ≥ 60 ml/min. Amlessa está contraindicado en pacientes con CLcr < 60 ml/min en esta forma farmacéutica. A estos pacientes se recomienda un ajuste individualizado de las dosis de perindoprilo y amlodipino.

Los cambios en la concentración de amlodipino en plasma no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

No se han establecido recomendaciones de dosificación para pacientes con alteración hepática leve o moderada, por lo que la elección de la dosis debe hacerse con precaución, iniciando con la dosis más baja del rango recomendado (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Para determinar la dosis inicial y de mantenimiento óptima en pacientes con alteraciones hepáticas, se debe realizar una titulación individualizada utilizando la combinación libre de amlodipino y perindoprilo. La farmacocinética del amlodipino no ha sido estudiada en casos de insuficiencia hepática grave. El uso de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática severa debe iniciarse con la dosis más baja posible y ajustarse lentamente.

Niños

El medicamento no se recomienda en niños (menores de 18 años) debido a la falta de estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Sobredosis

No existe información sobre la sobredosis del medicamento Amlessa en humanos.

La sobredosis (ingesta de dosis elevadas) de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y, como consecuencia, una hipotensión arterial sistémica marcada y posiblemente prolongada, incluso con desarrollo de shock e incluso muerte. El amlodipino no se elimina mediante hemodiálisis.

Rara vez se ha observado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede manifestarse con retraso (24–48 horas tras la ingestión) y requerir ventilación mecánica. Las primeras medidas de reanimación (como la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco pueden actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento

La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por sobredosis de amlodipino requiere medidas activas para mantener la función cardiovascular, incluyendo el monitoreo de los parámetros cardíacos y pulmonares, colocar al paciente en posición supina con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen sanguíneo circulante y diuresis.

Está indicado el uso de agentes vasoconstrictores para restablecer el tono vascular y normalizar la presión arterial. Para contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio, debe administrarse gluconato cálcico por vía intravenosa.

En algunos casos, puede ser útil el lavado gástrico.

Debido a que el amlodipino se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis sea eficaz.

Los datos sobre la sobredosis de perindoprilo en humanos son limitados. Los síntomas de sobredosis de los inhibidores de la ECA incluyen hipotensión arterial, shock, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. El tratamiento debe realizarse mediante la administración intravenosa de solución fisiológica. En caso de hipotensión arterial, al paciente debe colocársele en posición horizontal con la cabeza baja. También pueden administrarse angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. El perindoprilo puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia refractaria al tratamiento, se debe considerar la implantación de un marcapasos. Es necesario realizar un control continuo de los parámetros vitales, así como de la concentración de electrolitos y creatinina en suero.

Efectos adversos.

Los siguientes efectos adversos se han observado durante el tratamiento con perindopril o amlodipino por separado y se han registrado según la clasificación MedDRA por órganos y sistemas y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de aparición. Los efectos adversos suelen ser leves y temporales en la mayoría de los pacientes.

**La frecuencia se calculó a partir de datos de estudios clínicos para reacciones adversas detectadas sobre la base de informes espontáneos.*

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC en el envase original para protegerlo de la humedad y la luz. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3, 6 ó 9 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.