Алзепил

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЛЗЕПИЛ (ALZEPIL®)

Состав:

действующее вещество: донепезил;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит донепезила гидрохлорид 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без запаха или почти без запаха, с гравировкой с одной стороны стилизованной буквы Е, а под ней номер 381;

таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без запаха или почти без запаха, с гравировкой с одной стороны стилизованной буквы Е, а под ней номер 382.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, являющейся основным типом холинэстеразы в головном мозге. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, доценепзил блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу нервного возбуждения в центральной нервной системе. Доценепзил ингибирует ацетилхолинэстеразу более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся в структурах, расположенных преимущественно вне центральной нервной системы.

После однократного приема доценепзила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы в мембранах эритроцитов составляет 63,6 % и 77,3 % соответственно.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием доценепзила коррелирует с изменениями по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 3–4 часа после приема препарата. Концентрации в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) повышаются пропорционально дозе. Период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому повторное применение препарата 1 раз в сутки постепенно приводит к состоянию равновесия, достигаемому в течение 3 недель от начала терапии.
В состоянии равновесия концентрация доценепзила гидрохлорида в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно изменяются в течение суток. Пища не влияет на всасывание доценепзила гидрохлорида.

Доценепзил связывается с белками плазмы крови примерно на 95 %. Распределение доценепзила в различных тканях изучено недостаточно. Теоретически доценепзил и его метаболиты могут сохраняться в организме до 10 суток.

Метаболизм/выведение. Доценепзил гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде и подвергается биотрансформации системой цитохрома Р450 с образованием многочисленных метаболитов; некоторые из них не идентифицированы.

После однократного введения 5 мг доценепзила гидрохлорида, меченого 14С, доля неизмененного доценепзила гидрохлорида в плазме крови составляет 30 % от введенной дозы,
6-О-десметилдоценепзила — 11 % (единственный метаболит, обладающий схожей активностью с доценепзилом гидрохлоридом), доценепзил-цис-N-оксида — 9 %, 5-O-десметилдоценепзила — 7 % и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдоценепзила — 3 %. Приблизительно 57 % введенной радиоактивной дозы обнаружено в моче (17 % в виде неизмененного доценепзила) и 14,5 % — в кале; это свидетельствует о том, что основными путями выведения препарата являются биотрансформация и экскреция с мочой. Сведений о возможности энтерогепатической рециркуляции доценепзила гидрохлорида и/или любого его метаболита нет. Снижение концентрации доценепзила гидрохлорида в плазме крови происходит с периодом полувыведения около 70 часов. Средние уровни доценепзила в плазме крови у пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев. Нарушения функции печени легкой и средней степени, а также нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс доценепзила.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение болезни Альцгеймера лёгкой или средней степени тяжести.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гидрохлориду доцепезила, производным пиперидина или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид доцепезила и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у людей. Метаболизм гидрохлорида доцепезила не изменяется при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что метаболизм доцепезила осуществляется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени — 2D6. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно) ингибируют метаболизм доцепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм доцепезила. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию доцепезила примерно на 30 %. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию доцепезила. Поскольку степень ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью. Гидрохлорид доцепезила обладает потенциалом лекарственного взаимодействия с препаратами, обладающими антихолинергическим действием. Также существует вероятность взаимного усиления действия при одновременном применении доцепезила с такими лекарственными средствами, как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, способные влиять на проводимость сердца.

При одновременном применении доцепезила с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении доцепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении доцепезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже приведены примеры таких средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Лечение следует начинать и продолжать под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики болезни Альцгеймера и лечения таких пациентов. Заболевание должно диагностироваться в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM-IV, МКБ-10 — Международная классификация болезней, 10-й выпуск). Терапию донепезилом можно начинать только при условии, что имеется лицо, ухаживающее за больным, и которое будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом. Поддерживающую терапию необходимо продолжать, пока у пациента сохраняется терапевтический эффект. В связи с этим следует регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтический эффект не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата. Индивидуальную реакцию на донепезил предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с тяжелой деменцией Альцгеймера, с другими типами деменции и другими видами нарушений памяти (например, возрастное снижение когнитивной функции) не изучалась.

Анестезия

Как ингибитор холинэстеразы, Алзепил способен усиливать миорелаксацию, вызванную сукцинилхолином, во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

В силу фармакологического действия ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность таких нарушений имеет особое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде).

Сообщалось о случаях головокружения и судорожных припадков. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность возникновения сердечной блокады или длительных пауз в синусовом ритме.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

С осторожностью рекомендуется применять препарат пациентам, у которых ранее наблюдалось удлинение интервала QTc или в семейном анамнезе имеется удлинение интервала QTc, пациентам, принимающим препараты, влияющие на интервал QTc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, у которых есть риск развития язвы, например, за пациентами с язвенной болезнью в анамнезе или пациентами, получающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не было выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Заболевания мочеполовой системы

Холиномиметики могут вызывать нарушения оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не наблюдался в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические состояния

Считается, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Нарушения функции легких

Ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью пациентам с астмой или с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения Алзепила с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелая печеночная недостаточность

Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией

Было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных случаев составила 2/198 (1 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5 %) — при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных случаев составила 4/208 (1,9 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) — при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных случаев составила 11/648 (1,7 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) — при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединенной группе применения гидрохлорида донепезила (1,7 %) количественно была выше, чем в группе применения плацебо (1,1 %), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных случаев у пациентов, принимавших как гидрохлорид донепезила, так и плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которые можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих явлений между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо не отмечалось.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n = 6888), частота летальных случаев в группах применения плацебо количественно превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС — потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровней сывороточной креатинфосфокиназы, о котором сообщалось очень редко в связи с применением донепезила, особенно у пациентов, одновременно получающих нейролептики. Дополнительными признаками могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или состояния с необъяснимой высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение должно быть прекращено.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Достоверные данные о применении донепезила у беременных женщин отсутствуют.

Донепезил не следует применять в период беременности.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли гидрохлорид донепезила в грудное молоко у человека; исследования у кормящих женщин не проводились. Следовательно, женщинам, принимающим донепезил, следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению механизмами.

Донепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и мышечные судороги, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты и пожилые пациенты.

Лечение следует начинать с дозы 5 мг/сут (приём 1 раз в сутки). Алзепил следует принимать перорально, вечером, непосредственно перед сном. При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), следует рассмотреть возможность приёма препарата Алзепил утром. Дозу 5 мг/сут следует соблюдать не менее одного месяца, чтобы обеспечить максимально ранний клинический ответ на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации гидрохлорида доценепезила. После клинической оценки лечения препаратом в дозе 5 мг/сут в течение 1 месяца дозу доценепезила можно увеличить до 10 мг/сут (приём 1 раз в сутки).

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, в клинических исследованиях не изучались.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM IV или МКБ-10 – Международная классификация болезней, 10-й выпуск).

Терапию доценепезилом можно начинать только в том случае, если имеется лицо, которое ухаживает за больным и будет постоянно контролировать приём таблеток пациентом.

Поддерживающее лечение можно продолжать, пока пациент получает терапевтическую пользу. Таким образом, клиническую пользу от доценепезила следует регулярно оценивать. Если признаков терапевтического эффекта больше не наблюдается, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приёма препарата. Индивидуальный ответ на доценепезил предсказать невозможно.

При отмене лечения наблюдается постепенное уменьшение благоприятного эффекта доценепезила.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушением функции почек можно соблюдать ту же схему дозирования, поскольку клиренс гидрохлорида доценепезила не изменяется при этом состоянии.

Из-за возможного увеличения экспозиции при лёгкой или умеренной печеночной недостаточности увеличение дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети. Алзепил не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность применения препарата детям не изучалась.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Как и при любом отравлении, следует применять общие поддерживающие мероприятия. В качестве антидота при передозировке доценепезила можно использовать третичные антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуется внутривенное введение сульфата атропина с титрованием до достижения эффекта: начальная доза — от 1 до 2 мг внутривенно с последующей дозировкой в зависимости от клинического ответа. Сообщалось об атипичных реакциях со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат. Неизвестно, выводятся ли гидрохлорид доценепезила и/или его метаболиты с помощью диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью к любому компоненту препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой, превышающей уровень единичных случаев, указаны ниже по системам органов и по частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

*При обследовании пациентов в связи с обмороком или судорогами следует рассмотреть возможность сердечной блокады или продолжительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

**Сообщалось о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

****О рабдомиолизе сообщали независимо от злокачественного нейролептического синдрома и при наличии тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.