Alzepil

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALZEPIL®

Composición:

Principio activo: donepezilo;

1 tableta recubierta contiene 5 mg o 10 mg de clorhidrato de donepezilo;

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Principales características físico-químicas:

Tabletas recubiertas de 5 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas, inodoras o casi inodoras, con una letra E estilizada grabada en un lado y el número 381 debajo;

Tabletas recubiertas de 10 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas, inodoras o casi inodoras, con una letra E estilizada grabada en un lado y el número 382 debajo.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en la demencia. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC N06DA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa, que es el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. Al inhibir la colinesterasa en el cerebro, donepezilo bloquea la degradación del acetilcolina, responsable de la transmisión del impulso nervioso en el sistema nervioso central. Donepezilo inhibe la acetilcolinesterasa más de 1000 veces más intensamente que la butirilcolinesterasa, presente principalmente en estructuras fuera del sistema nervioso central.

Tras la administración única de donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg, el grado de inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en las membranas de los eritrocitos se estima en un 63,6 % y 77,3 %, respectivamente.

La inhibición de la acetilcolinesterasa en los eritrocitos inducida por donepezilo se correlaciona con los cambios en la escala ADAS-cog (escala de evaluación de las funciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer).

Farmacocinética.

La concentración máxima (Cmáx) en plasma se alcanza aproximadamente a las 3-4 horas tras la administración del fármaco. Las concentraciones en plasma y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis. El período de semivida es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida del fármaco una vez al día conduce gradualmente a un estado de equilibrio, que se alcanza tras 3 semanas de tratamiento.
En estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma y la actividad farmacodinámica correspondiente varían mínimamente durante el día. La comida no influye en la absorción del clorhidrato de donepezilo.

Donepezilo se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 95 %. La distribución de donepezilo en diversos tejidos no ha sido suficientemente estudiada. Teóricamente, donepezilo y sus metabolitos podrían permanecer en el organismo hasta 10 días.

Metabolismo/excreción. El clorhidrato de donepezilo se elimina por la orina sin cambios y sufre biotransformación por el sistema del citocromo P450, formando múltiples metabolitos; algunos de ellos no han sido identificados.

Tras la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la fracción de clorhidrato de donepezilo inalterado en plasma representa el 30 % de la dosis administrada,
6-O-desmetildonepezilo – 11 % (único metabolito con actividad similar a la del clorhidrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido – 9 %, 5-O-desmetildonepezilo – 7 % y el conjugado glucurónico de 5-O-desmetildonepezilo – 3 %. Aproximadamente el 57 % de la dosis radiactiva administrada se recupera en la orina (17 % como donepezilo inalterado) y el 14,5 % en heces; lo que indica que las vías principales de eliminación del fármaco son la biotransformación y la excreción urinaria. No existen datos sobre la posible recirculación enterohepática del clorhidrato de donepezilo y/o de cualquiera de sus metabolitos. La disminución de la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma ocurre con un período de semivida de aproximadamente 70 horas. Los niveles medios de donepezilo en plasma de pacientes corresponden a los observados en voluntarios sanos jóvenes. Las alteraciones leves y moderadas de la función hepática, así como los trastornos de la función renal, no afectan significativamente el aclaramiento de donepezilo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer con grados leves o moderados de gravedad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al clorhidrato de donepezilo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina ni la digoxina en humanos. El metabolismo del clorhidrato de donepezilo no se ve alterado por la administración concomitante de digoxina o cimetidina. Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo del donepezilo se lleva a cabo mediante la participación de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y, en menor medida, de la CYP2D6. Los estudios de interacción medicamentosa in vitro mostraron que la ketoconazol y la quinidina (inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, respectivamente) inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, así como inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio realizado con voluntarios sanos, la ketoconazol aumentó la concentración media de donepezilo aproximadamente en un 30 %. Los inductores enzimáticos, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, podrían reducir la concentración de donepezilo. Dado que la magnitud del efecto inhibitorio o inductor no se conoce con precisión, dichas combinaciones de medicamentos deben utilizarse con precaución. El clorhidrato de donepezilo tiene potencial para interacciones medicamentosas con agentes que ejercen acción anticolinérgica. También existe la posibilidad de potenciación mutua de efectos al administrar conjuntamente con donepezilo otros medicamentos como la succinilcolina, otros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos o betabloqueantes que puedan afectar la conducción cardíaca.

Se han descrito casos de cambios atípicos en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca con la administración concomitante de donepezilo con otros colinomiméticos y con anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y de torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda precaución al administrar donepezilo junto con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, pudiendo ser necesario el monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:

• antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
• algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• otros antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
• algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).

Características de aplicación.

El tratamiento debe iniciarse y proseguirse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de estos pacientes. La enfermedad debe diagnosticarse de acuerdo con recomendaciones ampliamente aceptadas (por ejemplo, DSM-IV, CIE-10 – Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª revisión). El tratamiento con donepezilo solo puede iniciarse si existe una persona responsable del cuidado del paciente que garantice la toma regular de las tabletas. El tratamiento de mantenimiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico. Por ello, debe evaluarse periódicamente el efecto clínico del donepezilo. Si no se observa un efecto terapéutico, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento. No es posible predecir la respuesta individual al donepezilo. La eficacia del donepezilo no ha sido estudiada en pacientes con demencia grave de Alzheimer, con otros tipos de demencia ni con otros trastornos de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado a la edad).

Anestesia

Como inhibidor de la colinesterasa, Alzepil puede potenciar la miorrelajación provocada por la succinilcolina durante la anestesia.

Alteraciones cardiovasculares

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden ejercer efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Esta posibilidad es especialmente relevante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otras alteraciones de la conducción supraventricular (por ejemplo, bloqueo sinoauricular o auriculoventricular).

Se han notificado casos de mareo y convulsiones. En el estudio de estos pacientes debe considerarse la posibilidad de aparición de bloqueo cardíaco o pausas prolongadas en el ritmo sinusal.

Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QTc o con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QTc, en pacientes que toman medicamentos que afectan al intervalo QTc, en pacientes con enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias) o con alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario un monitoreo clínico (ECG).

Alteraciones gastrointestinales

Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de úlcera péptica o que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de úlceras pépticas o hemorragias gastrointestinales en comparación con placebo.

Enfermedades del sistema urinario y genital

Los colinomiméticos pueden provocar alteraciones en la eliminación urinaria desde la vejiga, aunque este efecto no se ha observado en estudios clínicos con donepezilo.

Alteraciones neurológicas

Se considera que los colinomiméticos pueden provocar convulsiones generalizadas en cierta medida. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser un signo de la enfermedad de Alzheimer. Los colinomiméticos pueden agravar o provocar síntomas extrapiramidales.

Alteraciones de la función pulmonar

Los inhibidores de la colinesterasa deben administrarse con precaución en pacientes con asma o con antecedentes de enfermedades pulmonares obstructivas.

Debe evitarse la administración concomitante de Alzepil con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Insuficiencia hepática grave

No existen datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave.

Mortalidad en estudios clínicos con demencia vascular

Se realizaron tres estudios clínicos de 6 meses de duración con pacientes que cumplían los criterios NINDS-AIREN para demencia vascular probable o posible. Los criterios NINDS-AIREN fueron diseñados para identificar pacientes cuya demencia pudiera deberse exclusivamente a causas vasculares y para excluir pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, la frecuencia de muertes fue de 2/198 (1 %) con clorhidrato de donepezilo 5 mg, 5/206 (2,4 %) con clorhidrato de donepezilo 10 mg y 7/199 (3,5 %) con placebo. En el segundo estudio, la frecuencia de muertes fue de 4/208 (1,9 %) con clorhidrato de donepezilo 5 mg, 3/215 (1,4 %) con clorhidrato de donepezilo 10 mg y 1/193 (0,5 %) con placebo. En el tercer estudio, la frecuencia de muertes fue de 11/648 (1,7 %) con clorhidrato de donepezilo 5 mg y 0/326 (0 %) con placebo. En los tres estudios combinados, la frecuencia de muertes en el grupo conjunto de tratamiento con clorhidrato de donepezilo (1,7 %) fue numéricamente mayor que en el grupo de placebo (1,1 %), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en pacientes que recibieron clorhidrato de donepezilo o placebo se debieron a diversas causas vasculares, esperables en personas de edad avanzada con enfermedad vascular preexistente. Al analizar todos los eventos vasculares graves, tanto no fatales como fatales, no se observó diferencia en la frecuencia entre los grupos tratados con clorhidrato de donepezilo y placebo.

En todos los estudios realizados en la enfermedad de Alzheimer (n = 4146), así como en el análisis combinado de estos estudios con otros estudios sobre demencia, incluyendo los de demencia vascular (total n = 6888), la frecuencia de muertes en los grupos tratados con placebo fue numéricamente mayor que en los grupos tratados con clorhidrato de donepezilo.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

El SNM es un estado potencialmente mortal caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y aumento de los niveles séricos de creatinfosfocinasa, que se ha notificado muy raramente en relación con el uso de donepezilo, especialmente en pacientes que reciben neurolépticos concomitantemente. Otros signos pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que sugieran SNM o estados con fiebre elevada de causa desconocida sin otros signos clínicos de SNM, el tratamiento debe interrumpirse.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos fiables sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas.

Donepezilo no debe usarse durante el embarazo.

Lactancia.

No se sabe si el clorhidrato de donepezilo se excreta en la leche materna humana; no se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por tanto, las mujeres que toman donepezilo deben interrumpir la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Donepezilo tiene un efecto mínimo o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. La demencia tipo Alzheimer puede provocar una disminución de la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Además, donepezilo puede causar fatiga, mareo y calambres musculares, principalmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. La capacidad de los pacientes que toman donepezilo para conducir vehículos o manejar maquinaria compleja debe evaluarse por un médico según el procedimiento establecido.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos y pacientes de edad avanzada.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg/día (una toma al día). Alzepil debe administrarse por vía oral, por la noche, justo antes de acostarse. En caso de trastornos del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (ver sección «Reacciones adversas»), se debe considerar la posibilidad de administrar el medicamento Alzepil por la mañana. Se debe mantener la dosis de 5 mg/día durante al menos un mes, con el fin de obtener la respuesta clínica más temprana posible tras la evaluación y alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio del clorhidrato de donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg/día durante un mes, la dosis de donepezilo puede aumentarse hasta 10 mg/día (una toma al día).

La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Las dosis superiores a 10 mg/día no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

El tratamiento debe iniciarse y proseguirse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el diagnóstico de demencia tipo Alzheimer y en el tratamiento de estos pacientes. La enfermedad debe diagnosticarse de acuerdo con las recomendaciones generalmente aceptadas (por ejemplo, DSM IV o CIE-10 – Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª revisión).

La terapia con donepezilo solo debe iniciarse cuando exista una persona cuidadora que supervise de forma continua la toma de las tabletas por parte del paciente.

El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico. Por lo tanto, el beneficio clínico del donepezilo debe evaluarse periódicamente. Si ya no se observan evidencias de efecto terapéutico, se debe considerar la posibilidad de suspender el medicamento. No es posible predecir la respuesta individual al donepezilo.

Tras la suspensión del tratamiento, se produce una disminución progresiva del efecto beneficioso del donepezilo.

Alteraciones de la función renal y hepática

En pacientes con alteración de la función renal puede seguirse el mismo esquema de dosificación, ya que la depuración del clorhidrato de donepezilo no se modifica en esta condición.

Debido al posible aumento de la exposición en caso de insuficiencia hepática leve o moderada, el aumento de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual al fármaco. No existen datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños. Alzepil no se recomienda en niños menores de 18 años, ya que la seguridad del medicamento no ha sido estudiada en esta población.

Sobredosis.

La sobredosis de inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede presentarse debilidad muscular progresiva que, en caso de afectación de los músculos respiratorios, podría tener consecuencias letales.

Como en cualquier caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte generales. Como antídoto en caso de sobredosis de donepezilo, pueden emplearse agentes anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina con titulación hasta alcanzar el efecto deseado: la dosis inicial es de 1 a 2 mg por vía intravenosa, seguida de dosis adicionales según la respuesta clínica. Se han notificado reacciones atípicas en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca con el uso de colinomiméticos junto con agentes anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato. No se sabe si el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (diálisis hemática, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, espasmos musculares, fatiga incrementada, náuseas, vómitos e insomnio.

En personas con intolerancia individual a alguno de los componentes del medicamento, pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad.

Las reacciones adversas notificadas con una frecuencia superior a la de casos aislados se indican a continuación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Al examinar pacientes por síncope o convulsiones, se debe considerar la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales prolongadas (ver sección «Precauciones de uso»).

**Se han notificado casos de alucinaciones, agitación y comportamiento agresivo, que desaparecieron tras la reducción de la dosis o la suspensión del medicamento.

***En casos de disfunción hepática que no se explique por causas evidentes, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con donepezilo.

****Se han notificado casos de rabdomiólisis, tanto independientemente como asociados al síndrome neuroléptico maligno, y con estrecha relación temporal respecto al inicio del tratamiento con donepezilo o al aumento de la dosis.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del mismo. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14 comprimidos recubiertos con película por blíster; 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Empresa Farmacéutica ZAO EGIS.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Bekényföldi, 118-120, 1165 Budapest, Hungría.