Алзанцер изитаб

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЗАНЦЕР ИЗИТАБ (ALZANCER EASYTAB)

Состав:

действующее вещество: гидрохлорид донепезила;

1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит гидрохлорида донепезила 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: поливинилпирролидон Kollidon CL, натрия метабисульфит (Е 223), диоксид кремния коллоидный безводный, аспартам (Е 951), поливинилпирролидон Kollidon CL-F, натрия стеарилфумарат, стеарат магния, смесь Pharmaburst C1*, смесь Prosolv SMCC HD 90**;

*смесь Pharmaburst C1: маннит (Е 421), сорбит (Е 420), кроссповидон, диоксид кремния коллоидный водный;

**смесь Prosolv SMCC HD 90: целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергируемые в полости рта.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, диспергируемые в полости рта, по 5 мг: круглые таблетки белого цвета, с тиснением «ALZ» с одной стороны и «5» — с другой;

таблетки, диспергируемые в полости рта, по 10 мг: круглые таблетки белого цвета, с тиснением «ALZ» с одной стороны и «10» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТС N06DA02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гидрохлорид доценепезила является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы — основного типа холинэстеразы в головном мозге. In vitro было показано, что способность гидрохлорида доценепезила ингибировать активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность ингибировать активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС).

Деменция при болезни Альцгеймера

У пациентов с болезнью Альцгеймера, участвовавших в клинических исследованиях, приём гидрохлорида доценепезила в дозе 5 мг или 10 мг один раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводил к угнетению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в клеточной мембране эритроцитов) на 63,6 % и 77,3 % соответственно. Было показано, что ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием гидрохлорида доценепезила коррелирует с изменениями показателей по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая является чувствительной шкалой, позволяющей оценить некоторые аспекты когнитивной функции. Способность гидрохлорида доценепезила изменять течение основных невропатологических синдромов не изучалась. Поэтому невозможно оценить влияние доценепезила на прогрессирование этого заболевания.

Эффективность лечения доценепезилом изучали в четырёх плацебо-контролируемых исследованиях — двух исследованиях продолжительностью 6 месяцев и двух исследованиях продолжительностью 1 год.

В 6-месячном клиническом исследовании анализ эффективности лечения доценепезилом проводили на основании объединения трёх критериев: баллы по шкале ADAS-Cog (показатель когнитивной функции), баллы по шкале оценки состояния пациента врачом или лицами, осуществляющими уход за пациентом (шкала CIBIC+, показатель общей функции) и баллы по подшкале оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять социальные обязанности, домашнюю работу, любимые занятия и самообслуживание).

Пациентов, у которых наблюдалась реакция на лечение, считали пациентами, соответствующими критериям, приведённым в списке ниже.

Реакция: улучшение результата по шкале ADAS-Cog как минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата по шкале CIBIC+, отсутствие ухудшения результата по подшкале оценки повседневной активности при клинических признаках деменции.

* p<0,05;

** p<0,01.

Донепезил вызывал зависимое от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в течение 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с этим фармакодинамическая активность практически не изменяются в течение суток.

Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение

К белкам плазмы крови связывается приблизительно 95 % донепезила гидрохлорида. Степень связывания с белками плазмы крови активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма детально не изучалось. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых добровольцев-мужчин было показано, что через 240 часов после однократного введения 5 мг 14С-меченого донепезила гидрохлорида приблизительно 28 % метки оставалось не восстановленным. Это свидетельствует о том, что донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме более 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Донепезил гидрохлорид может как выделяться в неизмененном виде с мочой, так и подвергаться метаболическому распаду в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450 с образованием нескольких метаболитов, среди которых не все метаболиты были идентифицированы. После однократного введения 5 мг 14С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная как процент от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезилом гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, проявляющий такую же активность, что и донепезил гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметилдонепезила (3 %). Приблизительно 57 % от общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % — в виде неизмененного донепезила) и 14,5 % — в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, указывающих на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось.

Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения приблизительно 70 часов.

Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови больных людей хорошо согласовывалась с концентрацией в плазме крови молодых здоровых добровольцев.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax — на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение болезни Альцгеймера лёгкой или средней степени тяжести.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гидрохлориду донопезила, производным пиперидина или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид донопезила и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у людей. Метаболизм гидрохлорида донопезила не изменяется при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что метаболизм донопезила осуществляется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени — 2D6. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно) ингибируют метаболизм донопезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донопезила. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донопезила приблизительно на 30 %.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию донопезила. Поскольку величина ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью. Гидрохлорид донопезила обладает потенциалом лекарственного взаимодействия с препаратами, обладающими антихолинергическим действием. Также существует вероятность взаимного усиления действия при одновременном применении донопезила с такими лекарственными средствами, как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, способные влиять на проводимость сердца.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении донопезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении донопезила с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже приведены примеры таких средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Применение доцепезила у пациентов с тяжелой болезнью Альцгеймера, с другими типами деменции и другими формами нарушения памяти (например, возрастное снижение когнитивной функции) не изучалось.

Анестезия

Как ингибитор холинэстеразы, гидрохлорид доцепезила способен усиливать миорелаксацию, вызванную сукцинилхолином, во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность подобных нарушений имеет особое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде).

Сообщалось о головокружении и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность развития сердечной блокады или длительных пауз в синусовом ритме. Известно, что в пострегистрационный период сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам, у которых ранее наблюдалось удлинение интервала QTc или известно семейный анамнез по удлинению интервала QTc, пациентам, принимающим препараты, влияющие на интервал QTc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, у которых есть риск развития язвы, например, за пациентами с язвенной болезнью в анамнезе или пациентами, получающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях доцепезила по сравнению с плацебо не было выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Заболевания мочеполовой системы

Холиномиметики могут вызывать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не наблюдался в клинических исследованиях доцепезила.

Неврологические состояния

Считается, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС — потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня сывороточной креатинфосфокиназы, о котором сообщалось очень редко в связи с применением доцепезила, особенно у пациентов, одновременно получающих нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или состояния с необъяснимой высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение необходимо прекратить.

Нарушения функции легких

Поскольку ингибиторы холинэстеразы обладают холиномиметической активностью, их следует с осторожностью назначать пациентам с астмой или с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелая печеночная недостаточность

Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией

Было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных случаев составила 2/198 (1 %) при применении гидрохлорида доцепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4 %) при применении гидрохлорида доцепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5 %) при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных случаев составила 4/208 (1,9 %) при применении гидрохлорида доцепезила в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) при применении гидрохлорида доцепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных случаев составила 11/648 (1,7 %) при применении гидрохлорида доцепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединенной группе применения гидрохлорида доцепезила (1,7 %) количественно была выше, чем в группе применения плацебо (1,1 %), однако эта разница не была статистически значимой. Большинство летальных случаев у пациентов, принимавших гидрохлорид доцепезила или плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которые можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих событий между группами применения гидрохлорида доцепезила и плацебо не отмечалось.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n=4146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n=6888), частота летальных случаев в группах применения плацебо количественно превышала частоту в группах применения гидрохлорида доцепезила.

Аспартам

Лекарственное средство содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина. Может быть вредным для людей с фенилкетонурией.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Достоверные данные по применению доцепезила у беременных женщин отсутствуют.

Известно, что в экспериментах на животных тератогенного эффекта не отмечалось, однако наблюдались признаки токсичности в пери- и постнатальный период. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.

Доцепезил не рекомендуется применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период лактации.

Известно, что доцепезил выделяется в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли гидрохлорид доцепезила в грудное молоко у человека; исследования у кормящих женщин не проводились. Следовательно, женщинам, принимающим доцепезил, следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доцепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, доцепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и мышечные судороги, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих доцепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты, в том числе пожилые пациенты

Лечение следует начинать с дозы 5 мг в сутки (прием 1 раз в сутки). Дозу 5 мг в сутки необходимо соблюдать не менее одного месяца, чтобы обеспечить максимально ранний клинический ответ на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации гидрохлорида доценепзила. После клинической оценки лечения препаратом в дозе 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу доценепзила можно увеличить до 10 мг в сутки (прием 1 раз в сутки).

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, в клинических исследованиях не изучались.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Заболевание должно быть диагностировано в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Терапию доценепзилом можно начинать только в том случае, если имеется лицо, которое ухаживает за больным и будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом.

Поддерживающее лечение можно продолжать, пока пациент получает терапевтическую пользу. Таким образом, терапевтическую эффективность доценепзила необходимо регулярно оценивать. Если признаков терапевтического эффекта больше не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прекращении препарата. Индивидуальный ответ на доценепзил предсказать невозможно.

При отмене лечения постепенно уменьшается благоприятный эффект доценепзила.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку клиренс гидрохлорида доценепзила не изменяется при этом состоянии.

Из-за возможного увеличения экспозиции при лёгкой или умеренной печеночной недостаточности увеличение дозы следует проводить с учётом индивидуальной переносимости препарата. Данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Способ применения.

Препарат следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. Таблетку следует положить на язык и дать ей раствориться перед проглатыванием с водой или без воды, в зависимости от предпочтений пациента.

При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приема лекарственного средства утром.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность применения препарата детям не изучалась.

Передозировка.

Известно, что летальная однократная пероральная доза гидрохлорида доценепзила для мышей и крыс составляет в среднем 45 и 32 мг/кг соответственно, что приблизительно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (10 мг/сутки). У животных наблюдались дозозависимые признаки холинергической стимуляции, включавшие снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры кожных покровов.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенной потливостью, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Как и при любом отравлении, следует применять общие поддерживающие меры. В качестве антидота при передозировке доценепзила можно использовать третичные антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуется внутривенное введение сульфата атропина с титрованием до достижения эффекта: начальная доза — от 1 до 2 мг внутривенно с последующим дозированием в зависимости от клинического ответа. Сообщалось о нетипичных реакциях со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат. Неизвестно, могут ли гидрохлорид доценепзила и/или его метаболиты выводиться с помощью диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные с частотой выше уровня единичных случаев, по органам и системам и по частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

*При обследовании пациентов с обмороками или судорогами следует рассматривать возможность сердечной блокады или продолжительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

**Сообщалось о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

****О рабдомиолизе сообщали независимо от наличия заболеваний центральной нервной системы и при наличии тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Сангаклар, просп. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.