Alzancer Izitab

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALZANCER EASYTAB

Composición:

Principio activo: clorhidrato de donepezilo;

1 tableta orodispersable contiene 5 mg o 10 mg de clorhidrato de donepezilo;

Excipientes: polivinilpirrolidona Kollidon CL, metabisulfito de sodio (E 223), dióxido de silicio coloidal anhidro, aspartamo (E 951), polivinilpirrolidona Kollidon CL-F, fumarato sódico esteárico, estearato de magnesio, mezcla Pharmaburst C1*, mezcla Prosolv SMCC HD 90**;

*Mezcla Pharmaburst C1: manitol (E 421), sorbitol (E 420), crospovidona, dióxido de silicio coloidal hidratado;

**Mezcla Prosolv SMCC HD 90: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas orodispersables.

Características físicas y químicas principales:

Tabletas orodispersables de 5 mg: tabletas redondas, de color blanco, con impresión «ALZ» en un lado y «5» en el otro;

Tabletas orodispersables de 10 mg: tabletas redondas, de color blanco, con impresión «ALZ» en un lado y «10» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en demencias. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC: N06DA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor reversible y específico de la acetilcolinesterasa, que es el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. En condiciones in vitro, se ha demostrado que la capacidad del clorhidrato de donepezilo para inhibir la actividad de esta enzima es 1000 veces mayor que su capacidad para inhibir la butirilcolinesterasa, que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central (SNC).

Demencia en la enfermedad de Alzheimer

En pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaron en estudios clínicos, la administración de clorhidrato de donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg una vez al día, tras alcanzar la concentración en estado de equilibrio, produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa (determinada en la membrana celular de los eritrocitos) del 63,6 % y del 77,3 %, respectivamente. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa en eritrocitos mediante clorhidrato de donepezilo se correlaciona con los cambios en los resultados de la escala ADAS-cog (escala para evaluar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer), que es una escala sensible que permite evaluar algunos aspectos de la función cognitiva. No se ha estudiado la capacidad del clorhidrato de donepezilo para modificar el curso de los síndromes neuropatológicos subyacentes. Por lo tanto, no es posible evaluar el impacto del donepezilo sobre la progresión de esta enfermedad.

La eficacia del tratamiento con donepezilo se evaluó en cuatro estudios controlados con placebo: dos estudios de 6 meses de duración y dos estudios de 1 año de duración.

En un estudio clínico de 6 meses, se analizó la eficacia del tratamiento con donepezilo basándose en la combinación de tres criterios: la puntuación en la escala ADAS-cog (índice de función cognitiva), la puntuación en la escala de evaluación del estado del paciente por parte del médico o de los cuidadores (escala CIBIC+, índice de función general) y la puntuación en la subescala de evaluación de la actividad diaria en presencia de signos clínicos de demencia (índice de capacidad para realizar tareas sociales, tareas del hogar, actividades preferidas y autocuidado).

Se considerará que un paciente ha respondido al tratamiento si cumple los criterios que se indican a continuación.

Respuesta: mejora en la puntuación de la escala ADAS-cog en al menos 4 puntos, ausencia de empeoramiento en la puntuación de la escala CIBIC+ y ausencia de empeoramiento en la puntuación de la subescala de evaluación de la actividad diaria en presencia de signos clínicos de demencia.

* p<0,05;

** p<0,01.

Donepezilo provocó un aumento estadísticamente significativo, dependiente de la dosis, en la proporción relativa de pacientes que presentaron respuesta al tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 3-4 horas. La concentración en plasma y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis. El periodo de semieliminación terminal es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida una vez al día conduce a un progresivo alcance de la concentración en estado de equilibrio. Esta concentración en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente en un plazo de 3 semanas tras el inicio del tratamiento. Tras alcanzar el estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo y la actividad farmacodinámica asociada prácticamente no varían a lo largo del día.

La comida no influye en la absorción del clorhidrato de donepezilo.

Dis tribución

Aproximadamente el 95 % del clorhidrato de donepezilo se une a las proteínas del plasma sanguíneo. El grado de unión a las proteínas del plasma del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo no se conoce. No se ha estudiado en detalle la distribución del clorhidrato de donepezilo en diversos tejidos del organismo. Sin embargo, en un estudio de balance de masa realizado con hombres sanos voluntarios, se demostró que 240 horas después de una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, aproximadamente el 28 % de la marca no se había recuperado. Esto indica que el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.

Metabolismo/excreción

El clorhidrato de donepezilo puede excretarse sin cambios en la orina o bien sufrir un metabolismo hepático mediante isoenzimas del sistema del citocromo P450, formando varios metabolitos, algunos de los cuales no han sido identificados. Tras una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, se debió principalmente al clorhidrato de donepezilo intacto (30 %), 6-O-desmetildonepezilo (11 %, el único metabolito identificado que presenta actividad similar a la del clorhidrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9 %), 5-O-desmetildonepezilo (7 %) y el conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3 %). Aproximadamente el 57 % de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina (17 % en forma de donepezilo sin cambios) y el 14,5 % en las heces, lo que indica que las vías principales de eliminación son la biotransformación y la excreción urinaria. No se observaron signos de recirculación del clorhidrato de donepezilo y/o de cualquiera de sus metabolitos en el sistema enterohepático.

La disminución de la concentración de donepezilo en plasma ocurre con un periodo de semieliminación de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el historial de tabaquismo no ejercieron un efecto clínicamente relevante sobre la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma. La farmacocinética del donepezilo no se ha estudiado formalmente en voluntarios sanos de edad avanzada ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo, la concentración media en plasma de pacientes enfermos concordó bien con la concentración en plasma de voluntarios sanos jóvenes.

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, la concentración en estado de equilibrio de donepezilo aumentó, con un incremento del 48 % en la AUC y un aumento medio del 39 % en la Cmax (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de intensidad leve o moderada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al clorhidrato de donepezilo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en humanos. El metabolismo del clorhidrato de donepezilo no se ve alterado al administrarse simultáneamente con digoxina o cimetidina. Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo del donepezilo se lleva a cabo mediante la participación del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y, en menor grado, del CYP2D6. Los estudios de interacción medicamentosa in vitro mostraron que la ketoconazol y la quinidina (inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, respectivamente) inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, así como inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio con voluntarios sanos, la ketoconazol aumentó la concentración media de donepezilo aproximadamente en un 30 %.

Los inductores enzimáticos, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, podrían reducir la concentración de donepezilo. Dado que la magnitud del efecto inhibidor o inductor es desconocida, dichas combinaciones de medicamentos deben utilizarse con precaución. El clorhidrato de donepezilo tiene potencial para interactuar con medicamentos que ejercen acción anticolinérgica. Asimismo, existe la posibilidad de un efecto mutuo potenciado cuando se administra conjuntamente con donepezilo medicamentos como la succinilcolina, otros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos o betabloqueantes capaces de afectar la conducción cardíaca.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda precaución al administrar donepezilo simultáneamente con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, pudiendo ser necesario el monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:

• antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina);
• antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
• algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• otros medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
• algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).

Características de uso.

El uso de donepezilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia o con otros tipos de trastornos de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo relacionado con la edad) no ha sido estudiado.

Anestesia

Como inhibidor de la colinesterasa, el clorhidrato de donepezilo puede potenciar la miorrelajación producida por la succinilcolina durante la anestesia.

Alteraciones cardiovasculares

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Esta posibilidad es especialmente importante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otras alteraciones de la conducción supraventricular (por ejemplo, bloqueo sinoauricular o auriculoventricular).

Se han notificado mareos y convulsiones. Al evaluar a estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de aparición de bloqueo cardíaco o largas pausas en el ritmo sinusal. Se sabe que, en el período poscomercialización, se han notificado alargamiento del intervalo QTc y torsade de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QTc o con antecedentes familiares conocidos de alargamiento del intervalo QTc, pacientes que toman medicamentos que afectan el intervalo QTc, pacientes con enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca no compensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias) o con alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario un monitoreo clínico (ECG).

Alteraciones gastrointestinales

Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o pacientes que reciben antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de úlceras pépticas o hemorragias gastrointestinales en comparación con placebo.

Enfermedades del sistema urinario

Los colinomiméticos pueden provocar alteraciones en la eliminación de orina de la vejiga, aunque este efecto no se ha observado en estudios clínicos con donepezilo.

Trastornos neurológicos

Se considera que los colinomimét游戏副本

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg al día (una toma diaria). Se debe mantener la dosis de 5 mg al día durante al menos un mes, con el fin de asegurar una respuesta clínica lo más temprana posible tras la evaluación y alcanzar la concentración de equilibrio del clorhidrato de donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg al día durante un mes, la dosis de donepezilo puede aumentarse hasta 10 mg al día (una toma diaria).

La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. No se han estudiado en ensayos clínicos dosis superiores a 10 mg al día.

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de estos pacientes. La enfermedad debe diagnosticarse de acuerdo con las recomendaciones generalmente aceptadas.

El tratamiento con donepezilo solo debe iniciarse si existe una persona cuidadora que supervise de forma continua la toma de las tabletas por parte del paciente.

El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico. Por tanto, el beneficio clínico del donepezilo debe evaluarse regularmente. Si ya no se observan pruebas de efecto terapéutico, debe considerarse la interrupción del tratamiento. No es posible predecir la respuesta individual al donepezilo.

Tras la interrupción del tratamiento, se observa una disminución progresiva del efecto beneficioso del donepezilo.

Alteraciones de la función renal y hepática

En pacientes con alteraciones de la función renal puede seguirse el mismo esquema posológico, ya que la depuración del clorhidrato de donepezilo no se modifica en esta condición.

Debido al posible aumento de la exposición en caso de insuficiencia hepática leve o moderada, el aumento de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual al fármaco. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse por vía oral por la noche, justo antes de acostarse. El comprimido debe colocarse sobre la lengua y dejarse que se disuelva antes de tragarlo con agua o sin agua, según la preferencia del paciente.

En caso de trastornos del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (ver sección «Reacciones adversas»), puede considerarse la posibilidad de tomar el medicamento por la mañana.

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 18 años, ya que no se ha estudiado la seguridad del medicamento en esta población.

Sobredosis.

Se sabe que la dosis oral única letal del clorhidrato de donepezilo en ratones y ratas es, en promedio, de 45 y 32 mg/kg, respectivamente, lo que supera aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada para humanos (10 mg/día). En animales, se observaron signos dependientes de la dosis de estimulación colinérgica, que incluyeron disminución de la actividad motora espontánea, posición decúbito prono, inestabilidad en la marcha, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis, fasciculaciones y disminución de la temperatura de la piel.

La sobredosis de inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede presentarse debilidad muscular progresiva que podría conducir a un desenlace letal si se afectan los músculos respiratorios.

Como en cualquier caso de sobredosis, deben aplicarse medidas generales de soporte. Como antídoto en caso de sobredosis de donepezilo, pueden utilizarse agentes anticolinérgicos terciarios como la atropina. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina con titulación hasta alcanzar el efecto deseado: dosis inicial de 1 a 2 mg por vía intravenosa, seguida de dosis adicionales según la respuesta clínica. Se han notificado reacciones atípicas en la presión arterial y frecuencia cardíaca con el uso de otros colinomiméticos junto con fármacos anticolinérgicos cuaternarios como la glicopirrolato. No se sabe si el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, espasmos musculares, fatiga incrementada, náuseas, vómitos e insomnio.

Las reacciones adversas registradas con una frecuencia superior al nivel de casos aislados se indican a continuación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy rara (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con base en los datos disponibles).

*En la evaluación de pacientes con síncope o convulsiones, se debe considerar la posibilidad de un bloqueo cardíaco o pausas sinusales prolongadas (ver sección «Precauciones de uso»).

**Se han notificado casos de alucinaciones, agitación y comportamiento agresivo, que desaparecieron tras la reducción de la dosis o la interrupción del medicamento.

***En casos de disfunción hepática que no se explique por causas evidentes, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con donepecilo.

****Se han notificado casos de rabdomiólisis, independientemente de la EPOC, y con una estrecha relación temporal respecto al inicio del tratamiento con donepecilo y al aumento de la dosis.

Vencimiento.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster. 4 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nobel Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Barrio Sankaklar, Avenida Eskí Akçakoca, n.º 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.