Алопуринол сандоз®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛОПУРИНОЛ САНДОЗ® (ALLOPURINOL SANDOZ®)

Состав:

действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола 100 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза порошкообразная, повидон, макрогол 4000, кроссповидон, тальк, стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг – белые круглые, двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны;

таблетки по 300 мг – белые или почти белые овальные, двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон и неосколочной поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аллопуринол и его основной метаболит оксипуринол нарушают синтез мочевой кислоты, обладают уростатическим действием, которое основано преимущественно на способности ингибировать фермент ксантиноксидазу, катализирующую окисление гипоксантинa до ксантинa и ксантинa до мочевой кислоты, что приводит к снижению концентрации мочевой кислоты и способствует растворению уратов.

Фармакокинетика.

Аллопуринол быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. После перорального применения аллопуринол обнаруживается в плазме крови через 30–60 минут. Биодоступность препарата составляет 67–90 %.

Пиковые концентрации аллопуринола и его метаболита оксипуринола в плазме крови достигаются соответственно через 1,5 часа и через 3–5 часов после приема. Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет приблизительно 1,3 л/кг.

Аллопуринол быстро (период полувыведения из плазмы крови составляет 1–2 часа) окисляется с помощью ксантиноксидазы и альдегидоксидазы до оксипуринола, который также является мощным ингибитором ксантиноксидазы, однако период полувыведения метаболита может составлять от 13 до 30 часов. С учётом длительного периода полувыведения оксипуринола в начале терапии может наблюдаться его постепенное накопление до достижения равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек средняя концентрация оксипуринола в плазме крови обычно составляет 5–10 мг/л после приёма однократной дозы 300 мг аллопуринола.

Аллопуринол выводится преимущественно почками, причём менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде. Около 20 % аллопуринола выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизменённом виде после канальцевой реабсорбции.

Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринола, поэтому пациентам с почечной недостаточностью необходимо соблюдать рекомендации по дозированию.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение заболеваний, вызванных повышением уровня мочевой кислоты в крови и образованием уратных/оксалатных камней (например, подагра, острая уратная нефропатия и уратный мочекаменный диатез), а также лечение злокачественных новообразований, потенциально приводящих к обострению всех форм гиперурикемии, в частности при различных гемобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме), уратной нефропатии, возникшей вследствие лечения лейкемии.

Врождённая ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша – Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) или дефицит аденін-фосфорибозилтрансферазы.

Лечение заболеваний, вызванных недостаточной активностью аденін-фосфорибозилтрансферазы и образованием 2,8-дигидроксиадениновых камней в почках.

Лечение заболеваний, вызванных образованием смешанных кальций-оксалатных камней в почках при гиперурикозурии, не поддающейся контролю с помощью диеты.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

6-меркаптопурин и азатиоприн. Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который инактивируется под действием ксантиноксидазы. При одновременном применении 6-меркаптопурина или азатиоприна с аллопуринолом, ингибитором ксантиноксидазы, ингибирование ксантиноксидазы приводит к удлинению их активности. Концентрации 6-меркаптопурина или азатиоприна в сыворотке крови могут достигать токсических уровней с развитием угрожающей жизни панцитопении и миелосупрессии при одновременном применении этих препаратов с аллопуринолом. Поэтому следует избегать одновременного применения аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном. Если одновременное применение с 6-меркаптопурином или азатиоприном считается клинически необходимым, дозу следует снизить до одной четверти (25%) от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна и обеспечить частый гематологический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых признаках или симптомах угнетения костного мозга (необъяснимые синяки или кровотечения, боль в горле, лихорадка).

Видарбин (аденин арабинозид). При одновременном применении аллопуринола с видарбином удлиняется период полувыведения последнего из плазмы крови, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью для предотвращения возможного усиления токсических эффектов.

Салицилаты и препараты, способствующие выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при совместном применении с препаратами, способными выводить мочевую кислоту (сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами).

Оксипуринол, основной метаболит аллопуринола, обладающий самостоятельной терапевтической активностью, выводится почками подобно солям мочевой кислоты. Соответственно, препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид или салицилаты в высоких дозах, могут ускорять экскрецию оксипуринола. В результате возможно снижение терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого фактора требует оценки в каждом отдельном случае.

Аллопуринол замедляет выведение пробенецида.

Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном применении с аллопуринолом, может удлиняться гипогликемический эффект хлорпропамида, что требует снижения дозы.

Антикоагулянты (производные кумарина). Может усиливаться действие варфарина и других антикоагулянтов — производных кумарина, поэтому необходим более частый контроль свёртываемости крови, а также снижение дозы антикоагулянтов.

Фенитоин. Аллопуринол может подавлять метаболизм фенитоина в печени, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказано.

Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибирует метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. При начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме крови.

Ампициллин/амоксициллин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксициллином возможно возникновение кожных аллергических реакций (экзантема), поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) наблюдалось усиленное угнетение функции костного мозга, поэтому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени.

Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность.

Диданозин. Не рекомендуется одновременное применение с аллопуринолом, поскольку наблюдалось почти двукратное увеличение Cmax и показателей AUC для диданозина.

Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприла может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек.

Диуретики.

Одновременное применение аллопуринола и фуросемида может повысить концентрацию уратов и оксипуринола в плазме крови. Сообщалось о повышенном риске развития гиперчувствительности при применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно при нарушении функции почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Сообщалось о повышенном риске развития гиперчувствительности при применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушении функции почек.

Гидроксид алюминия.

При одновременном применении с гидроксидом алюминия эффект аллопуринола может ослабляться. Между приёмом обоих лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 3 часов.

Особенности применения.

При появлении реакций гиперчувствительности (синдром DRESS), включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, макулопапулёзную экзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и больше не назначать. Кортикостероиды могут помочь в преодолении кожных реакций гиперчувствительности.

Наличие у пациентов, получающих аллопуринол, аллеля HLA-B*5801 (генетический маркер) ассоциируется с риском развития реакций гиперчувствительности. Частота наличия этого генетического маркера в различных этнических группах значительно различается (он присутствует у 20 % представителей основной этнической группы Китая — ханьцев, у 8–15 % тайцев, у 12 % населения Кореи, у 1–2 % японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент имеет аллель HLA-B*5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски.

Таким пациентам необходимо разъяснить необходимость прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности.

Аллопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл), при соблюдении диетических рекомендаций и отсутствии поражения почек. Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык; мясные бульоны и алкоголь, особенно пиво).

При возникновении реакций повышенной чувствительности (например, экземы) применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

При нарушении функции почек и печени или ранее выявленных нарушениях гемопоэза требуется особенно тщательное медицинское наблюдение. Пациентам с нарушением функции почек или печени необходимо учитывать соответствующие рекомендации по дозировке. Пациентам с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, получающим ингибиторы АПФ или диуретики, следует применять аллопуринол с особой осторожностью.

При лечении подагры и мочекаменной болезни объем выделяемой мочи должен быть не менее 2 л в сутки.

Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или моче, которое может возникать при лучевой терапии или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша – Нихана, помимо применения аллопуринола, следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты можно осуществлять подщелачивание мочи, что способствует растворению уратов/мочевой кислоты.

Если уратная нефропатия или другие патологические изменения уже привели к нарушению функции почек, дозу следует корректировать в соответствии с показателями функции почек.

При наличии приступов острой подагры начинать лечение аллопуринолом не следует до полного их исчезновения. В начале лечения аллопуринолом острые приступы подагры могут усиливаться вследствие мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение первых 4 недель лечения необходимо одновременное применение анальгетиков или колхицина.

При наличии в почечных лоханках крупных камней из мочевой кислоты нельзя исключать, что при лечении аллопуринолом часть камней может раствориться и попасть в мочевой пузырь, что в дальнейшем может привести к закупорке мочеточника.

При длительной терапии аллопуринолом у пациентов (5,8 %) наблюдались нарушения функции щитовидной железы, а именно увеличение количества тиреотропного гормона (ТТГ) (>5,5 мкМЕ/мл). Необходима осторожность при применении аллопуринола у пациентов с нарушением функции щитовидной железы.

Следует избегать одновременного применения аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном, поскольку имелись сообщения о летальных случаях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Недостаточно данных о применении аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пуринов, а потенциальный риск для человека неизвестен, применение аллопуринола в период беременности не рекомендуется.

Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До выяснения индивидуальной реакции на аллопуринол необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможного возникновения головокружения, сонливости и атаксии.

Способ применения и дозы.

Взрослые. Аллопуринол следует применять в низких дозах (100 мг в сутки), чтобы снизить риск развития побочных реакций. Повышать дозу можно только в случае, если концентрация уратов в сыворотке крови является неудовлетворительной. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек.

Рекомендуются следующие режимы дозирования:

при лёгких состояниях — от 100 мг до 200 мг в сутки;

при умеренно тяжёлых состояниях — от 300 мг до 600 мг в сутки;

при тяжёлых состояниях — от 700 мг до 900 мг в сутки.

При расчёте дозы препарата по массе тела пациента применять дозы 2–10 мг/кг массы тела в сутки.

Дети. Детям в возрасте от 15 лет суточная доза аллопуринола составляет 10–20 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза — 400 мг. Детям редко назначают аллопуринол, за исключением злокачественных состояний (особенно лейкозов) и некоторых ферментных нарушений, таких как синдром Леша–Нихана.

Пациенты пожилого возраста. В связи с отсутствием специальных данных о применении аллопуринола у данной категории пациентов рекомендуется использовать наименьшие терапевтически обоснованные дозы. Следует учитывать возможность нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, при нарушении их функции возможно передозирование, если доза не была подобрана надлежащим образом.

При тяжёлом нарушении функции почек максимальная суточная доза составляет 100 мг. Возможно применение однократной дозы по 100 мг с интервалом более суток (каждые 2–3 дня).

При необходимости повышения дозы следует контролировать сывороточный уровень оксипуринола, который не должен превышать 15,2 мкг/мл.

При гемодиализе после каждой сессии (2–3 раза в неделю) применять 300–400 мг аллопуринола.

Необходимо проводить мониторинг концентрации уратов в сыворотке крови и уровня мочевой кислоты в моче в указанные промежутки времени для коррекции дозы аллопуринола.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени следует назначать более низкие дозы. В начале лечения рекомендуется проводить периодический контроль показателей функциональных проб печени.

Таблетки по 300 мг не следует назначать этим пациентам из-за высокого содержания действующего вещества.

Таблетки следует принимать после еды, не разжёвывая, запивая большим количеством жидкости.

Длительность лечения зависит от течения основного заболевания. С целью профилактики образования оксалатных и уратных камней, а также при первичной гиперурикемии и подагре в большинстве случаев необходимо применение длительной терапии. При вторичной гиперурикемии рекомендуется проведение краткосрочного лечения в соответствии с продолжительностью повышения уровня мочевой кислоты.

Дети.

Применять детям в возрасте от 15 лет.

Детям редко назначают аллопуринол, за исключением злокачественных состояний (особенно лейкозов) и некоторых ферментных нарушений, таких как синдром Леша–Нихана.

Передозировка.

Симптомы. После приёма однократной дозы 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея и головокружение. У другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не вызвала нежелательных эффектов. При длительном приёме 200–400 мг аллопуринола в сутки у пациентов с нарушением функции почек описаны тяжёлые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности). При передозировке аллопуринолом значительно угнетается активность ксантиноксидазы, однако только при одновременном применении с 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается значительным побочным эффектом.

При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приёме 6-меркаптопурина и азатиоприна, можно промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь и фосфат натрия, если с момента приёма препарата прошло не более 1 часа.

Лечение. Терапия симптоматическая. При необходимости — гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции.

Оценка нежелательных эффектов основана на информации об их частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В начале лечения аллопуринолом могут возникать рецидивы подагры.

Побочные реакции чаще всего наблюдаются при наличии почечной и/или печеночной недостаточности или при одновременном применении с ампициллином или амоксициллином.

Со стороны системы крови: редко — тяжелое поражение костного мозга (тромбоцитопения¹, агранулоцитоз¹, апластическая анемия¹), особенно у пациентов с почечной недостаточностью; очень редко — изменения показателей крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз и эозинофилия), истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности замедленного типа², сопровождающиеся лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, отклонением от нормы показателей функциональных проб печени (обратимое повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы); острый холангит и ксантиновые камни; очень редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому³.

Со стороны пищеварительной системы: редко — тошнота⁴, рвота⁴, диарея; очень редко — гематемезис, стеаторея, стоматит, нарушения дефекации; частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным): диарея.

Со стороны печени: редко — нарушение функции печени⁵ от бессимптомного повышения показателей функции печени до гепатита (включая некроз печени и гранулематозный гепатит)⁵.

Со стороны кожи: очень редко — высыпания, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД)/токсический эпидермальный некролиз (ТЕН)⁶; алопеция, фурункулез, отек Квинке⁷, обесцвечивание волос, дерматит; частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным): ликеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — стенокардия.

Со стороны нервной системы: очень редко — атаксия, периферический неврит, нарушение вкусовых ощущений, кома, головная боль, нейропатия, паралич, головокружение, сонливость, парестезия; частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным): асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — брадикардия, артериальная гипертензия.

Метаболические нарушения: очень редко — сахарный диабет, гиперлипидемия.

Со стороны психики: очень редко — депрессия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — гинекомастия, импотенция, бесплодие.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — гематурия, уремия, азотемия.

Со стороны органов зрения: очень редко — катаракта, дегенерация сетчатки, нарушение зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — боль в мышцах.

Общие нарушения: очень редко — общее недомогание, астения, отеки, пириксия⁸.

Со стороны органов слуха: головокружение.

Лабораторные исследования: повышение уровня ТТГ в крови.

_______________________

¹ Очень редко сообщалось о развитии тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что требует более тщательного наблюдения за такими пациентами.

² Реакции гиперчувствительности замедленного типа (синдром DRESS) с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофильной гепатомегалией, нарушением функции печени, включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков, могут возникать в различных комбинациях. Также могут поражаться другие органы (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстая кишка). При возникновении таких реакций аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать повторно. При развитии реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЕН, повторное назначение аллопуринола недопустимо. Для купирования кожных реакций гиперчувствительности можно использовать кортикостероиды. При развитии генерализованных реакций гиперчувствительности обычно присутствуют почечные и/или печеночные нарушения, особенно в случаях летального исхода.

³ Очень редко сообщалось об ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме после биопсии генерализованной лимфаденопатии. Это заболевание оказалось обратимым после отмены аллопуринола.

⁴ В ранних клинических исследованиях сообщалось о тошноте и рвоте при лечении аллопуринолом. Избежать этой проблемы можно, принимая аллопуринол после еды.

⁵ Сообщалось о дисфункции печени без развития генерализованной реакции гиперчувствительности.

⁶ Кожные реакции являются наиболее распространенными и могут возникать в любое время во время лечения. Эти реакции могут проявляться в виде пурпуроподобной, макулопапулезной, сквамозной или эксфолиативной сыпи (ССД/ТЕН). Наибольший риск развития ССД/ТЕН или других серьезных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Ранняя диагностика и немедленное прекращение применения любого подозреваемого препарата позволяют избежать более серьезных последствий. При возникновении таких реакций аллопуринол следует немедленно отменить. После восстановления лечения желательно начинать с низкой дозы (например, 50 мг/сут) и постепенно ее увеличивать. Установлено, что аллель HLA-B*5801 ассоциирована с риском развития реакций гиперчувствительности и возникновения ССД/ТЕН при применении аллопуринола. Однако использование генотипирования в качестве скринингового метода для принятия решения о лечении аллопуринолом не установлено. Если при лечении аллопуринолом сыпь возникает повторно, препарат следует немедленно отменить, поскольку может развиться более тяжелая гиперчувствительность. При невозможности исключить развитие ССД/ТЕН или других серьезных реакций гиперчувствительности повторное применение аллопуринола не требуется, поскольку это может привести к серьезным или даже летальным реакциям. Клинический диагноз ССД/ТЕН остается основным при принятии решений. Если такие реакции возникают во время лечения, применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

⁷ Сообщалось о развитии ангионевротического отека с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности.

⁸ Сообщалось о развитии лихорадки с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности.

⁹ Обнаружение повышенного уровня ТТГ в соответствующих исследованиях не свидетельствует о каком-либо влиянии на уровень свободного Т4, или этот уровень ТТГ указывает на субклинический гипотиреоз.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 (10 × 5) блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ, Германия (производство по полному циклу).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-фон-Герике-Аллее 1, 39179 Барлебен, Германия.

Или

Производитель.

Лек Фармацевтическая компания д. д. (первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Тримлин, 2Д, 9220 Лендова, Словения.