Alopurinol Sandoz®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALOPURINOL SANDOZ® (ALLOPURINOLSANDOZ®)

Composición:

Principio activo: alopurinol;

1 tableta contiene alopurinol 100 mg o 300 mg;

Excipientes: celulosa en polvo, povidona, macrogol 4000, crospovidona, talco, estearato de magnesio, celulosa microcristalina.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 100 mg: tabletas blancas, redondas, biconvexas, con una línea de fractura en un lado;

Tabletas de 300 mg: tabletas blancas o casi blancas, ovaladas, biconvexas, con líneas de fractura en ambos lados y superficie intacta.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El alopurinol y su metabolito principal, el oxipurinol, interfieren con la síntesis del ácido úrico y poseen propiedades urinostáticas basadas principalmente en su capacidad de inhibir la enzima xantina oxidasa, que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de la xantina a ácido úrico, lo que conduce a una reducción de la concentración de ácido úrico y favorece la disolución de los uratos.

Farmacocinética.

El alopurinol se absorbe rápidamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, el alopurinol se detecta en el plasma sanguíneo entre 30 y 60 minutos después. La biodisponibilidad del fármaco oscila entre el 67 % y el 90 %.

Las concentraciones máximas de alopurinol y de su metabolito oxipurinol en plasma se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas y entre 3 y 5 horas tras la ingestión, respectivamente. El alopurinol apenas se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es de aproximadamente 1,3 l/kg.

El alopurinol se oxida rápidamente (el periodo de semivida en plasma es de 1-2 horas) mediante la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa, transformándose en oxipurinol, que también es un potente inhibidor de la xantina oxidasa, aunque el periodo de semivida de este metabolito puede prolongarse entre 13 y 30 horas. Debido al largo periodo de semivida del oxipurinol, durante las primeras fases del tratamiento puede producirse su acumulación progresiva hasta alcanzar una concentración en equilibrio en plasma. En pacientes con función renal normal, la concentración media de oxipurinol en plasma suele ser de 5-10 mg/l tras la administración de una dosis única de 300 mg de alopurinol.

El alopurinol se elimina principalmente por vía renal, siendo menos del 10 % la fracción excretada sin cambios. Aproximadamente el 20 % del alopurinol se elimina por heces. El oxipurinol se excreta sin cambios en la orina tras la reabsorción tubular.

La alteración de la función renal provoca un alargamiento del periodo de semivida del oxipurinol; por ello, los pacientes con insuficiencia renal deben seguir las recomendaciones sobre la dosificación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de enfermedades provocadas por el aumento de los niveles de ácido úrico en sangre y la formación de cálculos de uratos/oxalatos (por ejemplo, gota, nefropatía úrica aguda y enfermedad urolítica por uratos), así como tratamiento de neoplasias malignas que potencialmente provocan el empeoramiento de todas las formas de hiperuricemia, especialmente en diversos hemoblastosis (leucemia aguda, leucemia mieloide crónica, linfosarcoma), y nefropatía por uratos surgida como consecuencia del tratamiento de la leucemia.

Deficiencia enzimática congénita, especialmente el síndrome de Lesch-Nyhan (déficit parcial o total de la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa) o déficit de adenina-fosforribosiltransferasa.

Tratamiento de enfermedades provocadas por la actividad insuficiente de la adenina-fosforribosiltransferasa y la formación de cálculos renales de 2,8-dihidroxiadenina.

Tratamiento de enfermedades provocadas por la formación de cálculos mixtos de oxalato cálcico en los riñones en casos de hiperoxaluria que no se controlan mediante dieta.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al alopurinol o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

6-mercaptopurina y azatioprina. La azatioprina se metaboliza hasta 6-mercaptopurina, que es inactivada por la xantina oxidasa. Si se administran conjuntamente la 6-mercaptopurina o la azatioprina con alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, la inhibición de esta enzima prolonga su actividad. Las concentraciones de 6-mercaptopurina o azatioprina en el suero pueden alcanzar niveles tóxicos, con el desarrollo de pancitopenia y mielosupresión potencialmente mortales cuando se administran conjuntamente con alopurinol. Por tanto, debe evitarse la administración conjunta de alopurinol con 6-mercaptopurina o azatioprina. Si se considera clínicamente necesario el uso combinado con 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis debe reducirse hasta una cuarta parte (25%) de la dosis habitual de 6-mercaptopurina o azatioprina, y debe realizarse un control hematológico frecuente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debe aconsejarse a los pacientes que informen de cualquier signo o síntoma de supresión de la médula ósea (equimosis inexplicables o hemorragias, dolor de garganta, fiebre).

Vidarabina (arabinósido de adenina). Cuando se administra conjuntamente con alopurinol, se prolonga el período de semidesintegración de la vidarabina en plasma, por lo que esta combinación debe usarse con precaución para evitar posibles efectos tóxicos potenciados.

Salicilatos y medicamentos uricosúricos. La eficacia del alopurinol puede reducirse cuando se administra conjuntamente con medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico (sulfipirazona, probenecida, benzbromarona o salicilatos).

El oxipurinol, metabolito principal del alopurinol con actividad terapéutica independiente, se elimina por los riñones de forma similar a las sales de ácido úrico. Por tanto, los medicamentos uricosúricos como la probenecida o los salicilatos, en dosis altas, pueden acelerar la excreción del oxipurinol. Como consecuencia, puede producirse una reducción de la actividad terapéutica del alopurinol, aunque la relevancia clínica de este factor debe evaluarse en cada caso individual.

El alopurinol ralentiza la excreción de la probenecida.

Clorpropamida. En caso de alteración de la función renal, especialmente cuando se administra conjuntamente con alopurinol, puede prolongarse el efecto hipoglucemiante de la clorpropamida, lo que requiere una reducción de la dosis.

Anticoagulantes (derivados cumarínicos). Puede potenciarse el efecto de la warfarina y otros anticoagulantes derivados cumarínicos, por lo que se requiere un control más frecuente de la coagulación sanguínea, así como una posible reducción de la dosis de anticoagulantes.

Fenitoína. El alopurinol puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína, aunque la relevancia clínica de esta interacción no ha sido demostrada.

Teofilina, cafeína. En dosis altas, el alopurinol inhibe el metabolismo y aumenta la concentración plasmática de teofilina y cafeína. Al iniciar el tratamiento con alopurinol o al aumentar su dosis, debe controlarse el nivel de teofilina en plasma.

Ampicilina/amoxicilina. Cuando se administra conjuntamente alopurinol con ampicilina o amoxicilina, existe una mayor probabilidad de reacciones alérgicas cutáneas (exantema), por lo que a los pacientes que toman alopurinol se les debe recomendar el uso de otros antibióticos.

Citostáticos. Cuando se administra alopurinol junto con citostáticos (ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbacina, meclorretamina), se ha observado una supresión medular potenciada; por tanto, en estos pacientes se debe realizar un control frecuente de los parámetros sanguíneos.

Ciclosporina. Cuando se administra junto con alopurinol, puede aumentar la concentración de ciclosporina en plasma y su toxicidad.

Didanosina. No se recomienda la administración conjunta con alopurinol, ya que se ha observado un aumento casi doble de la Cmax y del AUC para la didanosina.

Captopril. La administración conjunta de alopurinol y captopril puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica.

Diuréticos.

La administración conjunta de alopurinol y furosemida puede aumentar la concentración de uratos y oxipurinol en plasma. Se han notificado un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al administrar alopurinol junto con diuréticos, especialmente con tiazidas, particularmente en caso de alteración de la función renal.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Se han notificado un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad al administrar alopurinol junto con inhibidores de la ECA, especialmente en caso de alteración de la función renal.

Hidróxido de aluminio.

El efecto del alopurinol puede reducirse cuando se administra conjuntamente con hidróxido de aluminio. Entre la administración de ambos medicamentos debe mantenerse un intervalo de al menos 3 horas.

Características de aplicación.

En caso de aparición de reacciones de hipersensibilidad (síndrome DRESS), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema maculopapular, se debe suspender inmediatamente el alopurinol y no volver a administrarlo. Los corticosteroides pueden ayudar a superar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad.

La presencia del alelo HLA-B*5801 (marcador genético) en pacientes tratados con alopurinol se asocia con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad. La frecuencia de este marcador genético varía considerablemente entre diferentes grupos étnicos (está presente en el 20 % de la población china han, en el 8-15 % de los tailandeses, en el 12 % de la población de Corea, en el 1-2 % de japoneses y personas de raza caucásica). Si se sabe que el paciente posee el alelo HLA-B*5801, la decisión de prescribir alopurinol solo debe considerarse cuando el beneficio esperado del tratamiento supere los posibles riesgos.

A estos pacientes se les debe informar sobre la necesidad de interrumpir el tratamiento ante la aparición de los primeros síntomas de un síndrome de hipersensibilidad.

No se recomienda utilizar alopurinol si el nivel de ácido úrico en el plasma sanguíneo es inferior a 535 µmol/l (9 mg/100 ml), especialmente si se siguen las recomendaciones dietéticas y no hay afectación renal. Evitar el consumo de alimentos ricos en purinas (por ejemplo, vísceras: riñones, cerebro, hígado, corazón y lengua; caldos de carne y alcohol, especialmente cerveza).

Si aparecen reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, eccema), el uso de alopurinol debe suspenderse inmediatamente.

En caso de alteración de la función renal o hepática, o antecedentes previos de trastornos de la hematopoyesis, se requiere una vigilancia médica especialmente cuidadosa. Para pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, deben tenerse en cuenta las recomendaciones correspondientes sobre la dosis. Los pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca que reciben inhibidores de la ECA o diuréticos deben usar alopurinol con especial precaución.

Durante el tratamiento de la gota y la enfermedad por cálculos renales, el volumen de orina excretada debe ser de al menos 2 litros por día.

Para prevenir el aumento de la concentración de ácido úrico en el suero sanguíneo o en la orina, que puede ocurrir durante la radioterapia o la quimioterapia de neoplasias, así como en el síndrome de Lesch-Nyhan, además del uso de alopurinol, se debe ingerir una gran cantidad de líquidos para mantener un diuresis adecuado. Además, para mejorar la excreción del ácido úrico, puede realizarse una alcalinización de la orina, lo que favorece la disolución de los uratos/ácido úrico.

Si ya existe nefropatía por uratos u otras alteraciones patológicas que han causado disfunción renal, la dosis debe ajustarse según los parámetros de función renal.

No se debe iniciar el tratamiento con alopurinol durante los episodios agudos de gota hasta que estos hayan desaparecido completamente. Al comienzo del tratamiento con alopurinol, los ataques agudos de gota pueden empeorar debido a la movilización de grandes cantidades de ácido úrico. Por ello, durante las primeras 4 semanas de tratamiento, es necesario el uso concomitante de analgésicos o colchicina.

En presencia de cálculos grandes de ácido úrico en la pelvis renal, no puede descartarse que durante el tratamiento con alopurinol parte de los cálculos pueda disolverse y desplazarse hacia la vejiga, lo que podría causar posteriormente una obstrucción del uréter.

Durante la terapia prolongada con alopurinol, se han observado alteraciones de la función tiroidea (5,8 % de los pacientes), específicamente un aumento en los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (>5,5 µUI/ml). Es necesaria precaución al usar alopurinol en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Debe evitarse la administración concomitante de alopurinol con 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que se han notificado casos letales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos suficientes sobre el uso de alopurinol durante el embarazo. Dado que el alopurinol afecta el metabolismo de las purinas y el riesgo potencial en humanos es desconocido, no se recomienda su uso durante el embarazo.

El alopurinol atraviesa la leche materna, por lo tanto, el medicamento no debe tomarse durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Hasta determinar la respuesta individual al alopurinol, se debe tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria debido al posible desarrollo de mareo, somnolencia y ataxia.

Vía de administración y dosis.

Adultos. El alopurinol debe administrarse en dosis bajas (100 mg al día) para reducir el riesgo de reacciones adversas. La dosis solo puede aumentarse si la concentración de uratos en suero no es satisfactoria. Debe tenerse especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función renal.

Se recomiendan los siguientes regímenes de dosificación:

• en casos leves: de 100 mg a 200 mg al día;
• en casos moderadamente graves: de 300 mg a 600 mg al día;
• en casos graves: de 700 mg a 900 mg al día.

Al calcular la dosis del fármaco según el peso corporal del paciente, se recomienda una dosis de 2–10 mg/kg de peso corporal al día.

Niños. En niños a partir de 15 años, la dosis diaria de alopurinol es de 10–20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria máxima es de 400 mg. Rara vez se prescribe alopurinol a niños, excepto en estados malignos (especialmente leucemias) y en ciertos trastornos enzimáticos, como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Pacientes de edad avanzada. Debido a la falta de datos específicos sobre el uso de alopurinol en esta categoría de pacientes, se recomienda utilizar las dosis terapéuticas más bajas justificadas. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el alopurinol y sus metabolitos se eliminan por los riñones, en caso de alteración de su función puede producirse una sobredosificación si la dosis no se ajusta adecuadamente.

En la insuficiencia renal grave, la dosis diaria máxima es de 100 mg. Puede administrarse una dosis única de 100 mg con un intervalo superior a 24 horas (cada 2–3 días).

Si es necesario aumentar la dosis, debe controlarse el nivel sérico de oxipurinol, que no debe superar los 15,2 µg/ml.

Durante la hemodiálisis, administrar 300–400 mg de alopurinol tras cada sesión (2–3 veces por semana).

Debe realizarse un monitoreo de la concentración de uratos en suero y del nivel de ácido úrico en orina en los intervalos indicados, con el fin de ajustar la dosis de alopurinol.

Pacientes con alteración de la función hepática.

A los pacientes con alteración de la función hepática debe administrárseles dosis más bajas. Al inicio del tratamiento se recomienda realizar controles periódicos de las pruebas funcionales hepáticas.

No deben administrarse a estos pacientes las tabletas de 300 mg debido al alto contenido del principio activo.

Las tabletas deben tomarse después de las comidas, sin masticar, acompañadas de abundante líquido.

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad de base. Para prevenir la formación de cálculos de oxalato y uratos, así como en la hiperuricemia primaria y la gota, en la mayoría de los casos es necesario un tratamiento prolongado. En la hiperuricemia secundaria, se recomienda un tratamiento de corta duración, según la duración del aumento del nivel de ácido úrico.

Niños.

Se puede administrar a niños a partir de 15 años.

Rara vez se prescribe alopurinol a niños, excepto en estados malignos (especialmente leucemias) y ciertos trastornos enzimáticos, como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Sobredosificación.

Síntomas. Tras la ingestión única de 20 g, en un paciente se observaron síntomas como náuseas, vómitos, diarrea y mareo. En otro paciente, la ingesta de 22,5 g de alopurinol no provocó efectos adversos. Tras el uso prolongado de 200–400 mg diarios de alopurinol en pacientes con alteración de la función renal se han descrito síntomas graves de intoxicación (reacciones cutáneas, fiebre, hepatitis, eosinofilia y empeoramiento de la insuficiencia renal). En caso de sobredosificación, la actividad de la xantina oxidasa se inhibe significativamente, aunque solo cuando se administra simultáneamente con 6-mercaptopurina y azatioprina, el efecto del fármaco se asocia con efectos adversos importantes.

En caso de sospecha de sobredosificación, especialmente si se ha tomado simultáneamente 6-mercaptopurina o azatioprina, puede realizarse lavado gástrico, provocar el vómito o administrar carbón activado y fosfato sódico, si no ha transcurrido más de 1 hora desde la ingestión del fármaco.

Tratamiento. El tratamiento es sintomático. Si es necesario, se puede realizar hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

La evaluación de los efectos adversos se basa en la información sobre su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Al comienzo del tratamiento con alopurinol pueden presentarse brotes reactivos de gota.

Las manifestaciones de reacciones adversas son más frecuentes en presencia de insuficiencia renal y/o hepática o durante la administración concomitante con ampicilina o amoxicilina.

Del sistema hematopoyético: poco frecuentes – daño grave de la médula ósea (trombocitopenia\textsuperscript{1}, agranulocitosis\textsuperscript{1}, anemia aplásica\textsuperscript{1}), especialmente en pacientes con insuficiencia renal; muy raros – alteraciones en los parámetros sanguíneos (leucopenia, leucocitosis, granulocitosis y eosinofilia), aplasia eritroide verdadera.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado\textsuperscript{2}, acompañadas de fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas (elevación reversible de transaminasas y fosfatasa alcalina); colangitis aguda y cálculos de xantina; muy raros – reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico, linfoma T angioinmunoblástico\textsuperscript{3}.

Del tracto gastrointestinal: poco frecuentes – náuseas\textsuperscript{4}, vómitos\textsuperscript{4}, diarrea; muy raros – hematemesis, esteatorrea, estomatitis, alteraciones en la defecación; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): diarrea.

Del hígado: poco frecuentes – alteraciones de la función hepática\textsuperscript{5} desde un aumento asintomático de los parámetros hepáticos hasta hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis granulomatosa)\textsuperscript{5}.

De la piel: muy raros – erupciones cutáneas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/necrólisis epidérmica tóxica (NET)\textsuperscript{6}; alopecia, foliculitis, angioedema de Quincke\textsuperscript{7}, decoloración del cabello, dermatitis; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raros – angina de pecho.

Del sistema nervioso: muy raros – ataxia, neuritis periférica, alteraciones del gusto, coma, cefalea, neuropatía, parálisis, vértigo, somnolencia, parestesia; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): meningitis aséptica.

Del sistema cardiovascular: muy raros – bradicardia, hipertensión arterial.

Alteraciones metabólicas: muy raros – diabetes mellitus, hiperlipidemia.

Del estado psíquico: muy raros – depresión.

Del sistema reproductivo: muy raros – ginecomastia, impotencia, infertilidad.

Del sistema urinario: muy raros – hematuria, uremia, azotemia.

De los órganos de la visión: muy raros – catarata, degeneración de la retina, alteraciones visuales.

Del sistema músculo-esquelético: muy raros – dolor muscular.

Alteraciones generales: muy raros – malestar general, astenia, edemas, pirexia\textsuperscript{8}.

De los órganos del oído: vértigo.

Estudios complementarios: aumento del nivel de TSH en sangre.

_______________________

\textsuperscript{1} Muy raramente se han notificado casos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, especialmente en personas con alteraciones de la función renal y/o hepática, lo que requiere una atención más cuidadosa en estos pacientes.

\textsuperscript{2} Las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (síndrome DRESS) con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, hepatomegalia eosinofílica y alteraciones de la función hepática, incluyendo destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos, pueden presentarse en diferentes combinaciones. También pueden verse afectados otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio y colon). Si se presentan estas reacciones, el alopurinol debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a administrarse. No debe volver a administrarse alopurinol tras la aparición de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo SSJ/NET. Para el tratamiento de las reacciones cutáneas de hipersensibilidad pueden utilizarse corticosteroides. En las reacciones de hipersensibilidad generalizadas suelen estar presentes alteraciones renales y/o hepáticas, especialmente en los casos fatales.

\textsuperscript{3} Muy raramente se ha notificado linfoma T angioinmunoblástico tras biopsia de linfadenopatía generalizada. Esta enfermedad mostró reversibilidad tras la suspensión del alopurinol.

\textsuperscript{4} En estudios clínicos iniciales se notificaron náuseas y vómitos durante el tratamiento con alopurinol. Este problema puede evitarse tomando el alopurinol después de las comidas.

\textsuperscript{5} Se han notificado casos de disfunción hepática sin la aparición de reacción generalizada de hipersensibilidad.

\textsuperscript{6} Las reacciones cutáneas son las más frecuentes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Estas reacciones pueden manifestarse como erupciones purpúricas, maculopapulares, escamosas o exfoliativas (SSJ/NET). El mayor riesgo de presentar SSJ/NET u otras reacciones graves de hipersensibilidad se encuentra en las primeras semanas de tratamiento. El diagnóstico precoz y la suspensión inmediata de cualquier fármaco sospechoso permiten evitar consecuencias más graves. Si se presentan estas reacciones, el alopurinol debe suspenderse inmediatamente. Tras la recuperación, si se reanuda el tratamiento con alopurinol, se recomienda comenzar con una dosis baja (por ejemplo, 50 mg/día) y aumentarla progresivamente. Se ha demostrado que el alelo HLA-B*5801 está asociado con el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad y SSJ/NET durante el tratamiento con alopurinol. Sin embargo, no se ha establecido el uso del genotipado como herramienta de cribado para la toma de decisiones sobre el tratamiento con alopurinol. Si durante el tratamiento con alopurinol reaparecen erupciones cutáneas, el fármaco debe suspenderse inmediatamente, ya que podría desarrollarse una hipersensibilidad más grave. Si no puede descartarse el desarrollo de SSJ/NET u otras reacciones graves de hipersensibilidad, no debe volver a administrarse alopurinol, ya que podría provocar reacciones graves o incluso fatales. El diagnóstico clínico de SSJ/NET sigue siendo fundamental para la toma de decisiones. Si se presentan estas reacciones durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el uso de alopurinol.

\textsuperscript{7} Se han notificado casos de angioedema con o sin signos y síntomas de reacción generalizada de hipersensibilidad.

\textsuperscript{8} Se han notificado casos de fiebre con o sin signos y síntomas de reacción generalizada de hipersensibilidad.

\textsuperscript{9} La detección de niveles elevados de TSH en estudios correspondientes no indica ningún efecto sobre el nivel de T4 libre, o bien este nivel de TSH indica hipotiroidismo subclínico.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 5 blísteres (10 × 5) por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Salutas Pharma GmbH, Alemania (producción en ciclo completo).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Alemania.

O bien

Fabricante.

Lek Pharmaceuticals d.d. (envasado primario y secundario, autorización de liberación del lote).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Trimo, 2D, 9220 Lenart, Eslovenia.