Аллеста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЛЛЕСТА® (ALLESTA®)

Состав:

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или 40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кислота лимонная, моногидрат; кислота аскорбиновая; магния стеарат; бутилгидрокситолуол (Е 321); крахмал прежелатинизированный; повидон; опадрай II розовый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки красно-розового цвета с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарила-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает как нормальный, так и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом посредством рецепторов с высокой аффинностью к ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием симвастатина может включать как снижение концентрации ХС-ЛПОНП, так и стимуляцию рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и увеличению катаболизма холестерина ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и снижает концентрацию триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП к ХС-ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту — мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых. Фармакокинетические данные у детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширному первичному печёночному метаболизму. Поступление в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Было установлено, что биодоступность бета-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократных и многократных доз симвастатина показала, что при многократном применении накопления препарата не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наиболее значимыми метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приёма человеком пероральной дозы радиоактивно меченого симвастатина за 96 часов 60 % препарата выделялось с калом и 13 % — с мочой. Количество, выделенное с калом, представляет собой абсорбированный препарат, экскретируемый с желчью, а также неабсорбированный препарат. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составляет 1,9 часа. С мочой в форме ингибиторов выводится в среднем лишь 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля с.521Т>C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка OATP1B1. Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространённый генотип (ТТ). Аллель С встречается в европейской популяции с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеидов низкой плотности) или в случае, если такие методы лечения нецелесообразны.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение риска смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваемости у пациентов с клинически выраженной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и на фоне другой кардиопротективной терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к симвастатину или к любому компоненту препарата.
• Острые заболевания печени или неясное устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Совместный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телиромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицитстат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Совместный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
• При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии противопоказано применение симвастатина в дозах более 40 мг у пациентов, получающих ломитапид (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов действия лекарственных средств могут способствовать потенциальной взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и растительные препараты, которые ингибируют определённые ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут повышать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и приводить к увеличению риска миопатии/рабдомиолиза.

Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению всех одновременно принимаемых лекарственных средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или влиянии на ферменты или транспортеры, а также о возможной необходимости коррекции дозы и режима применения.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие с липидснижающими лекарственными средствами, которые при монотерапии могут вызывать миопатию

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при совместном применении препарата с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Недостаточно данных фармаконадзора и фармакокинетических данных по другим фибратам. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с совместным применением симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥1 г в сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Ниже в таблице приведены рекомендации по назначению препаратов при взаимодействии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, связанное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза за счёт увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при лечении симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон, а также лекарственные средства, содержащие кобицитстат. Одновременный приём итраконазола приводит к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказано сочетание с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, как и сочетание с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно прекратить, необходимо приостановить лечение симвастатином на время приёма этих препаратов и рассмотреть возможность применения альтернативного статина. С осторожностью следует назначать симвастатин в сочетании с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Флуконазол

Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме циклоспорина со симвастатином, поэтому применение лекарственного средства с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично за счёт ингибирования CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме даназола со симвастатином, поэтому применение лекарственного средства с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт ингибирования глюкуронидации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном приёме системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный приём этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба механизма) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидовой кислоты, лечение симвастатином следует прекратить на время её приёма (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приёме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приёме верапамила со симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный приём с верапамилом привёл к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.

• Дилтиазем

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приёме дилтиазема со симвастатином в дозе 80 мг (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования одновременный приём препарата с дилтиаземом привёл к 2,7-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с дилтиаземом.

• Амлодипин

Пациенты, принимающие амлодипин одновременно со симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования одновременный приём с амлодипином привёл к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.

Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибиторный эффект на CYP3A4, одновременно со симвастатином, особенно в высоких дозах, могут иметь повышенный риск развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1

Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Одновременное назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может привести к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии.

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный однократный приём 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Даптомицин

Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при одновременном приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из них может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Пациентам, принимающим даптомицин, следует временно приостановить применение симвастатина.

Сок грейпфрута

Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности лекарственного средства. Употребление 240 мл сока грейпфрута утром и применение симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин

Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приёме колхицина и симвастатина пациентами с почечной недостаточностью. Рекомендуется частый тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, проходящих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулёза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты снизилась на 93 % при одновременном приёме рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг в сутки умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение (МНО), увеличилось с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и пациентов соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время необходимо определять до начала лечения симвастатином, а также достаточно часто — в начале терапии, чтобы убедиться, что не произошло значительного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, далее этот показатель проверяют с интервалами, обычно рекомендованными для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты.

При изменении дозировки или прекращении приёма симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или слабостью и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко отмечались летальные случаи. Риск развития миопатии возрастает при высоком уровне ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, из которых 24747 (около 60 %) были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, были исключены некоторые лекарственные средства, применявшиеся одновременно, потенциально вступающие во взаимодействие.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средний период наблюдения — 6,7 года), частота миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки. Около половины случаев миопатии было зарегистрировано в течение первого года лечения. Частота возникновения миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью в отношении снижения ХС-ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут терапевтический эффект при применении более низких доз, а также в случае, когда ожидается, что польза превышает потенциальный риск. Пациентам, принимающим симвастатин в дозе 80 мг и нуждающимся в назначении препарата, взаимодействующего со симвастатином, следует применять более низкую дозу симвастатина или назначить альтернативный препарат из группы статинов с меньшим потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», а также разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла приблизительно 0,05 % у пациентов-некитайцев (n=7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатского происхождения, назначая им минимальную дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков

При снижении функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникать в результате ингибирования взаимодействующими средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (с.521Т>C).

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличение системной экспозиции симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом приблизительно 1 %.

Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (обозначаемых как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) следует провести повторный анализ через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, необходимо предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли в мышцах неясного происхождения, болезненности или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с предрасполагающими факторами для развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышечной системы;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;
• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если ранее у пациента наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, применение других лекарственных средств этого класса следует начинать с осторожностью.

При значительном начальном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) начинать лечение не следует.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов у пациента во время приема статина следует проверить уровень креатинкиназы. Если выявлено, что этот уровень при отсутствии интенсивной физической нагрузки значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы менее чем в 5 раз превышает ВГН, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают после прекращения приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся к норме, можно рассмотреть возможность возобновления приема того же статина или альтернативного препарата из группы статинов в минимальной дозе и под тщательным контролем.

Миопатия чаще наблюдается у пациентов, которым дозу увеличивали до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако такой мониторинг не всегда способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до проведения запланированной обширной хирургической операции, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Соответственно, в отношении ингибиторов CYP3A4 применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (или рассмотреть вариант применения альтернативного препарата из группы статинов). Также следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью применять фенофибрат со симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может вызвать развитие миопатии.

Симвастатин не принимать одновременно с фузидиевой кислотой или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиевой кислоты. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых системное применение фузидиевой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидиевой кислотой. Пациенту необходимо порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Лечение статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиевой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более чем 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, проявляющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно со симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC приблизительно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза симвастатина 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, с элбасвиром и гразопревиром) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидомодифицирующих дозах (≥1 г в сутки); отдельное применение каждого из этих препаратов может вызвать развитие миопатии.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с ниацином (никотиновой кислотой) в липидомодифицирующих дозах (≥1 г в сутки) или с другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальную пользу и риски, а также внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления таких проявлений и симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составляла приблизительно 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным лекарственным средством с модифицированным высвобождением никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, не рекомендуется назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты). Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов может быть схожим с таковым при приеме ниацина.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может возрастать при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

У нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). Уровни трансаминаз обычно медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендуется проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в течение лечения. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует провести дополнительный анализ перед повышением дозы, затем через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых повышается уровень сывороточных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и в дальнейшем проводить их чаще.

Если уровень трансаминаз продолжает повышаться, особенно в 3 раза по сравнению с ВГН и является стойким, симвастатин следует отменить. Следует учитывать, что уровень аланинаминотрансферазы может изменяться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

Редко сообщалось о случаях развития летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не установлена, не следует возобновлять прием препарата.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось о умеренном (менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний превышает этот риск, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Имеются основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) в соответствии с действующими рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

В случае отсутствия какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные до настоящего времени данные не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Миастения

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства АЛЛЕСТА®.

Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения пациентов в возрасте от 65 лет, получавших его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась в отношении снижения уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов, проявлявшихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать его.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Симвастатин противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Не проводилось никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных. Редко сообщалось о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении приблизительно 200 беременных, принимавших симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместре беременности, было установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдение такого количества беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить увеличение частоты врожденных аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с исходной частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у детей пациенток, принимавших симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или при подозрении на беременность. Лечение симвастатином следует приостановить на весь срок беременности или до подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период лактации

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций у женщин, принимающих симвастатин, следует отказаться от грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симвастатин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период пострегистрационных исследований редко поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозировки препарата – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, при необходимости, следует проводить с интервалами не менее чем 4 недели до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, у которых не были достигнуты необходимые результаты при применении более низких доз, а также в случае, когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг в сутки, принимать однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза симвастатина – 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять в качестве дополнения к другому липидснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычно доза симвастатина пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки, принимать однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор дозы, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Препарат следует принимать не позднее чем за 2 часа до или не ранее чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир, суточная доза препарата не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка при почечной недостаточности

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение детям (10–17 лет)

Детям (мальчики в возрастной стадии Таннера II и старше и девочки, у которых уже имеется менструальный цикл не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по лечению в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами не менее 4 недель.

Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность применения симвастатина детям в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков в возрастной стадии Таннера II и старше и девочек, у которых менструальный цикл имеется не менее одного года. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение доз свыше 40 мг не изучалось в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Девочек следует проконсультировать по поводу существующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.

Симвастатин не изучался у пациентов младше 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка.

На данный момент известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций указана следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Психические нарушения

Очень редко: бессонница.

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Частота неизвестна: миастения гравис.

Со стороны органов зрения

Редко: помутнение зрения, ухудшение зрения.

Частота неизвестна: офтальмомиастения.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: сыпь, зуд, алопеция.

Очень редко: лихеноидные реакции.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

*В ходе клинических исследований миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (1,0 % против 0,02 % соответственно).

Очень редко: разрыв мышц.

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом, иммунно-опосредованная некротическая миопатия**.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

Редко: астения.

Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, включающем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Редко: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая симвастатин, отмечалось повышение уровня HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови натощак.

Иногда поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были незначительными и обратимыми после прекращения приема статина.

**Очень редко наблюдались случаи ИОНМ — иммунно-опосредованной некротической миопатии, аутоиммунного заболевания мышц, связанного с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение приема статина; признаками некротизирующей миопатии при биопсии мышц без выраженного воспаления; улучшением при применении иммуносупрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

При приеме некоторых статинов сообщалось о следующих дополнительных побочных явлениях:

• нарушения сна, включая ночные кошмары;
• сексуальная дисфункция;
• сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, анамнез артериальной гипертензии).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики с половой стадией по Таннеру II и старше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо. Долгосрочное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг

По 10 или 14 таблеток в блистере; по 3 блистера (по 10 таблеток в блистере) или по 2 блистера (по 14 таблеток в блистере) в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

По 15 или 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЙД АД Скопье.

ALKALOID AD Skopje.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.