Allesta®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ALLESTA® (ALLESTA®)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg o 20 mg o 40 mg di simvastatina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; acido citrico monoidrato; acido ascorbico; magnesio stearato; butilidrossitoluene (E 321); amido pregelatinizzato; povidone; Opadry II rosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore rosso-rosato con una linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ipolipemizzanti, monocomponente. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dopo somministrazione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato formando il corrispondente derivato beta-idrossiacido, dotato di elevata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaryl-CoA reduttasi), enzima che catalizza la trasformazione della HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e più significativa della biosintesi del colesterolo. È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (col-C-LDL). Le lipoproteine a bassa densità (LDL) derivano dalle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL) e vengono principalmente catabolizzate dai recettori ad alta affinità per le LDL. Il meccanismo dell'effetto riduttore delle LDL della simvastatina può coinvolgere sia una riduzione della concentrazione di col-VLDL sia una stimolazione dei recettori LDL, portando a una ridotta produzione e a un aumentato catabolismo del colesterolo LDL. Anche il livello di apolipoproteina B risulta significativamente ridotto durante il trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta in modo significativo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (col-HDL) e riduce i livelli plasmatici di trigliceridi. Come risultato di questi cambiamenti, si riduce il rapporto tra colesterolo totale e col-HDL e tra col-LDL e col-HDL.

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che si idrolizza facilmente, trasformandosi in vivo nell'acido beta-idrossico, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa. Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento. Nell'uomo, la simvastatina viene ben assorbita e subisce un esteso metabolismo epatico al primo passaggio. L'eliminazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato rappresenta il sito principale d'azione della forma attiva. È stato osservato che la disponibilità dell'acido beta-idrossico alla circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose somministrata. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione della simvastatina. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento. La farmacocinetica delle dosi singole e multiple di simvastatina ha dimostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione. Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo alle proteine plasmatiche è > 95%.

Eliminazione. La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono l'acido beta-idrossico e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di una dose di simvastatina radioattiva all'uomo, entro 96 ore il 60% del radiofarmaco marcato viene escreto nelle feci e il 13% nell'urina. La quantità riscontrata nelle feci rappresenta il farmaco assorbito escreto con la bile, oltre al farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossico, la sua emivita media di eliminazione è di circa 1,9 ore. Mediamente, solo lo 0,3% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di inibitori attivi.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

Polimorfismo SLCO1B1

Nei portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'area media sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) del principale metabolita attivo – l'acido simvastatinico – è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC) rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C è presente nella popolazione europea con una frequenza del 18%, mentre il genotipo omozigote CC viene riscontrato con una frequenza dell'1,5%. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all'acido simvastatinico, che può aumentare il rischio di sviluppare rabdomiolisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista come terapia aggiuntiva alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine di bassa densità) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione del rischio di mortalità nei pazienti con malattie cardiovascolari e di morbilità nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o con diabete mellito, indipendentemente dal livello normale o elevato di colesterolo, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardioprotettive.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Malattia epatica in fase acuta o aumento persistente di origine sconosciuta dei livelli sierici delle transaminasi.
• Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e durante l’allattamento»).
• Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, nonché medicinali contenenti cobicistat (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).
• Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo.
• Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che ricevono lomitapide, è controindicato l’uso di simvastatina in dosi superiori a 40 mg (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Più meccanismi d’azione di un farmaco possono contribuire a un’eventuale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Farmaci e prodotti a base di erbe che inibiscono certe attività enzimatiche (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (ad esempio OATP1B1) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell’acido simvastatinico, aumentando così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali assunti contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni riguardo al loro potenziale di interazione con la simvastatina e/o riguardo a eventuali modifiche degli enzimi o trasportatori coinvolti, nonché per eventuali aggiustamenti posologici e modalità di impiego.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazione farmacodinamica

Interazione con medicinali ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’assunzione concomitante del medicinale con fibrati. Inoltre, esiste un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere il paragrafo sottostante «Interazione farmacocinetica» e i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Con l’assunzione concomitante di simvastatina e fenofibrato, non vi è evidenza che il rischio di miopatia superi la somma dei singoli rischi di ciascun farmaco. Non vi sono dati sufficienti di farmacovigilanza e farmacocinetici sugli altri fibrati. In alcuni casi, episodi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di simvastatina con dosi modificanti i lipidi (≥1 g al giorno) di niacina (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Interazione farmacocinetica

Nella tabella sottostante sono riassunte le raccomandazioni per la prescrizione dei farmaci coinvolti nell’interazione (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazione con altri medicinali associata a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Interazioni con altri medicinali che influenzano la simvastatina

Interazione con inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione plasmatica dell'inibitore dell'attività dell'HMG-CoA reduttasi durante il trattamento con simvastatina. Tra questi inibitori rientrano itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone, nonché medicinali contenenti cobicitastat. L'assunzione concomitante di itraconazolo determina un aumento superiore a 10 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido). La telitromicina determina un aumento di 11 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico.

È controindicata la combinazione con itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, nonché con medicinali contenenti cobicitastat, così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedi sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile sospendere il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), è necessario interrompere temporaneamente la terapia con simvastatina durante l'assunzione di tali farmaci e valutare l'uso di una statina alternativa. La simvastatina deve essere somministrata con cautela in combinazione con altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Fluconazolo

Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi associati all'assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto, l'uso combinato di questo medicinale con ciclosporina è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene il meccanismo d'azione non sia completamente chiaro, si è dimostrato che la ciclosporina aumenta l'AUC degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC della simvastatina si verifica principalmente a causa dell'inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di danazolo e simvastatina; pertanto, l'uso combinato di questo medicinale con danazolo è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta l'AUC dell'acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della glucuronizzazione e/o della proteina OATP1B1 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L'uso concomitante con gemfibrozil è controindicato.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare durante l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. L'assunzione contemporanea di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se si ritiene necessario utilizzare acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata dell'assunzione di acido fusidico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Amiodarone

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno per i pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con amiodarone.

Inibitori dei canali del calcio

• Verapamil

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di verapamil e simvastatina alle dosi di 40 mg o 80 mg (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante con verapamil ha causato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, principalmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno per i pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con verapamil.

• Diltiazem

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di diltiazem e simvastatina alla dose di 80 mg (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante del medicinale con diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, principalmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno per i pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con diltiazem.

• Amlodipina

I pazienti che assumono amlodipina contemporaneamente alla simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante con amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno per i pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con amlodipina.

Lomitapide. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che ricevono contemporaneamente lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4

I pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali classificati come inibitori moderati del CYP3A4 e simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, possono avere un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori del trasportatore OATP1B1

L'acido simvastatinico è un substrato del trasportatore OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali noti come inibitori del trasportatore OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione plasmatica dell'acido simvastatinico e un aumento del rischio di sviluppare miopatia.

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

L'uso concomitante con inibitori del BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione plasmatica della simvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Niacina (acido nicotinico)

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all'assunzione concomitante di simvastatina con dosi lipidomodificanti (≥1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con 20 mg di simvastatina ha causato un aumento moderato dell'AUC di simvastatina e dell'acido simvastatinico e del valore Cmax dell'acido simvastatinico nel plasma.

Daptomicina

Casi di miopatia e/o rabdomiolisi sono stati osservati con l'assunzione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si raccomanda cautela nell'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi quando somministrato singolarmente. Nei pazienti che assumono daptomicina, si raccomanda la sospensione temporanea dell'uso di simvastatina.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce l'attività del citocromo P450 3A4. L'assunzione contemporanea di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) e simvastatina ha causato un aumento di sette volte dell'attività del farmaco. L'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera ha causato comunque un aumento dell'effetto di 1,9 volte. Pertanto, durante il trattamento con simvastatina, si raccomanda di evitare l'assunzione di succo di pompelmo.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti con insufficienza renale che assumevano colchicina e simvastatina contemporaneamente. Si raccomanda un monitoraggio clinico frequente e accurato nei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, nel trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l'AUC dell'acido simvastatinico è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non si prevede che la simvastatina influenzi la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l'altro su pazienti con ipercolesterolemia, la simvastatina alle dosi di 20-40 mg al giorno ha aumentato moderatamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, misurato come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore iniziale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente nei volontari sani e nei pazienti. In casi molto rari sono stati osservati aumenti dell'INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento con simvastatina e frequentemente all'inizio della terapia, per assicurarsi che non si verifichi alcun effetto significativo sul tempo di protrombina. Se il tempo di protrombina raggiunge un livello stabile, successivamente deve essere controllato con intervalli generalmente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici.

È inoltre necessario monitorare il tempo di protrombina in caso di modifica della dose o sospensione della simvastatina. La terapia con simvastatina non è associata a sanguinamenti o variazioni del tempo di protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Caratteristiche d'uso.

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, caratterizzata da dolore muscolare, dolorabilità o debolezza e da un aumento dell'attività della creatinchinasi superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia talvolta può evolvere in rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta indotta da mioglobinuria; sono stati riportati casi molto rari di esiti letali. Il rischio di sviluppare miopatia aumenta a causa di un'elevata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi nel plasma (incremento dei livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatinico), che può essere parzialmente correlato all'interazione con farmaci che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come per l'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nei dati clinici disponibili, in cui 41413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, la frequenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi farmaci concomitanti potenzialmente interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico assumevano simvastatina alla dose di 80 mg al giorno (periodo medio di osservazione di 6,7 anni), la frequenza di miopatia è stata di circa l'1,0% rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano simvastatina a 20 mg al giorno. Circa metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. La frequenza di insorgenza di miopatia in ciascun anno successivo di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che assumono simvastatina a 80 mg, il rischio di sviluppare miopatia è maggiore rispetto ad altri statini con effetto simile sulla riduzione del colesterolo LDL. Pertanto, simvastatina a 80 mg deve essere utilizzata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con elevato rischio di complicanze cardiovascolari, in cui non è stato raggiunto l'effetto terapeutico con dosi più basse, o quando si prevede che il beneficio superi il rischio potenziale. Nei pazienti che assumono simvastatina a 80 mg e che necessitano di un farmaco interagente, si deve considerare l'uso di una dose inferiore di simvastatina o l'impiego di uno statino alternativo con minor potenziale di interazione (vedere sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazione con altri medicinali», nonché i paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio cardiovascolare assumevano simvastatina a 40 mg al giorno (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), la frequenza di sviluppo di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n=5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata esclusivamente da cinesi, si raccomanda cautela nell'uso di simvastatina nei pazienti di origine asiatica, prescrivendo la dose più bassa possibile.

Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto

Una funzionalità ridotta delle proteine epatiche di trasporto del gruppo OATP può aumentare l'esposizione sistemica all'acido simvastatinico e il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Una funzionalità ridotta può derivare dall'inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

Nei pazienti portatori dell'allele SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un'esposizione sistemica aumentata all'acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di sviluppare miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è in generale di circa l'1%.

I risultati dello studio SEARCH mostrano che nei portatori omozigoti dell'allele C (indicati come CC) che assumono simvastatina a 80 mg, il rischio di sviluppare miopatia entro un anno è del 15%, mentre nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è dell'1,5%.

L'incidenza corrispondente nei pazienti con il genotipo più comune è dello 0,3% (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Tale genotipizzazione specifica non è diffusa nella pratica clinica. Ove possibile, prima di prescrivere simvastatina a 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di considerare la genotipizzazione per l'allele C nell'ambito della valutazione del rapporto beneficio/rischio, evitando dosi elevate nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene al test genetico non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi all'inizio (più di 5 volte il LSN), si deve effettuare un'analisi di conferma dopo 5-7 giorni.

Prima dell'inizio del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, nonché quelli a cui è stata aumentata la dose di simvastatina, devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza muscolare.

Si raccomanda cautela nei pazienti con fattori favorenti lo sviluppo di rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore iniziale appropriato, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento nelle seguenti situazioni:

• età avanzata (età ≥ 65 anni);
• sesso femminile;
• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di tossicità muscolare con statine o fibrati;
• abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza un paziente ha avuto alterazioni del sistema muscolare durante il trattamento con fibrati o statine, l'uso di altri farmaci di questa classe deve essere iniziato con cautela.

Non si deve iniziare il trattamento se il livello iniziale di creatinchinasi è significativamente elevato (più di 5 volte il LSN).

Durante il trattamento

In caso di dolore, debolezza o crampi muscolari durante l'assunzione di una statina, si deve verificare il livello di creatinchinasi. Se si riscontra un aumento significativo di questo livello in assenza di intenso sforzo fisico (più di 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se il livello di creatinchinasi è inferiore a 5 volte il LSN, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere interrotto. Molto raramente, durante o dopo il trattamento con statine, sono stati osservati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM), associata all'uso di statine. L'IMNM clinicamente si caratterizza per debolezza persistente dei muscoli prossimali e aumento del livello di creatinchinasi nel siero, che non si risolve dopo l'interruzione della statina (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Se i sintomi scompaiono e il livello di creatinchinasi ritorna alla norma, si può considerare la ripresa del trattamento con la stessa statina o con una statina alternativa alla dose più bassa e sotto stretto controllo.

La miopatia si verifica più frequentemente nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg. Si raccomanda di effettuare determinazioni periodiche del livello di creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a individuare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, questo monitoraggio non sempre riesce a prevenire lo sviluppo di miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di un intervento chirurgico programmato di grande entità, nonché dopo interventi medici o chirurgici.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazione con altri medicinali (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l'uso contemporaneo di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L'uso concomitante di questi farmaci è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l'uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certe dosi di simvastatina (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Il rischio di sviluppare miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con iperlipidemia familiare omozigote (HoFH), questo rischio aumenta con l'uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

Di conseguenza, analogamente agli inibitori del CYP3A4, l'uso di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile sospendere il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con tali farmaci (oppure si deve considerare l'uso di uno statino alternativo). Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4 meno potenti, come fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare l'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina.

L'uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di fenofibrato con simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci, in monoterapia, può causare miopatia.

Non assumere simvastatina contemporaneamente all'acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione dell'acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si deve raccomandare al paziente di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. Il trattamento con statina può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un trattamento concomitante con simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Si deve evitare l'uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. Nei pazienti con HoFH è controindicato l'uso concomitante di lomitapide e simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti che assumono altri farmaci con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 concomitante a simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, possono avere un rischio aumentato di sviluppare miopatia. Quando si assume simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario aggiustare la dose di simvastatina. Per alcuni inibitori moderati del CYP3A4, come il diltiazem, si raccomanda una dose massima di simvastatina di 20 mg (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno). L'uso concomitante con inibitori del BCRP (ad esempio elbasvir o grazoprevir) può portare a un aumento della concentrazione di simvastatina nel plasma e a un rischio maggiore di sviluppare miopatia. Pertanto, in base alla dose prescritta degli inibitori del BCRP, può essere necessario aggiustare la dose di simvastatina. L'uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all'assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e niacina (acido nicotinico) a dosi lipidomodificanti (≥1 g al giorno); l'uso separato di ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), in pazienti con alto rischio cardiovascolare e con livelli di colesterolo LDL ben controllati con simvastatina 40 mg al giorno con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un beneficio aggiuntivo cardiovascolare aggiungendo dosi lipidomodificanti (≥1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano l'opzione di una terapia combinata di simvastatina con niacina (acido nicotinico) a dosi lipidomodificanti (≥1 g al giorno) o con altri farmaci contenenti niacina, devono attentamente valutare il beneficio e il rischio potenziali e monitorare attentamente i pazienti per sintomi come dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e con l'aumento della dose di uno qualsiasi di questi farmaci.

Nello studio, la frequenza di sviluppo di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto all'1,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg insieme a un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata esclusivamente da cinesi, poiché la frequenza di sviluppo di miopatia nei pazienti cinesi è maggiore rispetto ai pazienti non cinesi, non si raccomanda l'uso concomitante di simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) nei pazienti di origine asiatica. L'acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l'acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici muscolari potrebbe essere simile a quello della niacina.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato

In alcuni adulti che assumevano simvastatina, si è osservato un aumento persistente dei livelli di transaminasi sieriche (più di 3 volte il LSN). I livelli di transaminasi di solito ritornavano gradualmente ai valori iniziali dopo la sospensione temporanea o la cessazione della simvastatina.

Si raccomanda di controllare i parametri di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e, se clinicamente indicato, durante il trattamento. Nei pazienti a cui si prevede di aumentare la dose di simvastatina a 80 mg al giorno, si deve effettuare un ulteriore controllo prima dell'aumento della dose, poi a 3 mesi dall'aumento a 80 mg al giorno e successivamente periodicamente (ad esempio ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con aumento dei livelli sierici di transaminasi. In questi pazienti, si devono ripetere immediatamente i test di funzionalità epatica e successivamente effettuarli con maggiore frequenza.

Se i livelli di transaminasi continuano ad aumentare, in particolare se superano di 3 volte il LSN e sono persistenti, si deve interrompere la simvastatina. Si deve considerare che i livelli di alanina aminotransferasi possono variare in base allo stato del sistema muscolare, quindi un aumento di alanina aminotransferasi e creatinchinasi può indicare miopatia (vedere sopra «Miopatia/rabdomiolisi»).

Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. Se durante il trattamento con simvastatina si verifica un danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'eziologia alternativa, non si deve riprendere l'assunzione del farmaco.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol.

Durante il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (meno di 3 volte il LSN) dell'attività delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni si manifestano presto dopo l'inizio del trattamento, spesso sono transitorie, non sono associate a sintomi e non richiedono l'interruzione della terapia.

Diabete mellito

Alcune evidenze indicano che le statine come classe aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di sviluppare diabete mellito possono causare un aumento della glicemia che richiede trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio della riduzione del rischio cardiovascolare con le statine supera questo rischio, pertanto ciò non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine. È indicato un monitoraggio clinico e biochimico periodico della glicemia nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) in conformità con le raccomandazioni vigenti.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con l'assunzione di alcune statine, inclusa simvastatina, specialmente durante terapie prolungate (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (aumentata affaticabilità, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statina deve essere interrotto.

Esame oculistico

In assenza di trattamento farmacologico, l'aumento dell'area di opacizzazione del cristallino è considerato un effetto del processo di invecchiamento. I dati disponibili finora non indicano un effetto dannoso della simvastatina sul cristallino umano.

Miastenia

In singoli casi sono stati riportati casi di miastenia grave o miastenia oculare indotta «de novo» o aggravata da statine (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione del medicinale Allessta®.

Sono stati riportati recidive con il riutilizzo dello stesso o di un'altra statina.

Uso nei pazienti anziani

L'efficacia della simvastatina nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni, che l'hanno assunta durante studi clinici controllati, è stata valutata in termini di riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL ed è risultata paragonabile a quella della popolazione generale. Non è stato osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati clinicamente o di laboratorio.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Non è stata stabilita la sicurezza del farmaco in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza. Sono stati riportati raramente malformazioni congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, l'analisi dei dati ottenuti dal follow-up di circa 200 gravidanze in cui le donne hanno assunto simvastatina o altri inibitori simili della HMG-CoA reduttasi nel primo trimestre di gravidanza ha mostrato che la frequenza di malformazioni congenite era paragonabile a quella della popolazione generale. L'osservazione di questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento della frequenza di malformazioni congenite di 2,5 volte o più rispetto alla frequenza iniziale nella popolazione generale. Sebbene non ci siano prove che la frequenza di malformazioni congenite nei figli di pazienti che hanno assunto simvastatina o altri inibitori simili della HMG-CoA reduttasi differisca da quella della popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e in genere l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere prescritta alle donne in gravidanza, né a quelle che cercano di rimanere incinte o in cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non si conferma che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Poiché un numero significativo di farmaci passa nel latte materno e a causa del rischio elevato di reazioni avverse gravi in donne che assumono simvastatina, si deve evitare l'allattamento al seno (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati da studi clinici sull'effetto della simvastatina sulla fertilità umana. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La simvastatina non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante il periodo post-marketing sono stati raramente riportati casi di capogiri.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose del farmaco varia da 5 a 80 mg, per via orale, una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 80 mg, da assumere una volta al giorno alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, nei quali non sono stati ottenuti risultati soddisfacenti con dosi inferiori, e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari»).

Ipertensione colesterolemica

Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita per tutta la durata del trattamento con simvastatina. La dose iniziale è generalmente di 10-20 mg al giorno, da assumere una volta sola alla sera. Per i pazienti che necessitano di una riduzione significativa (>45%) dei livelli di colesterolo-LDL, la dose iniziale può essere di 20-40 mg una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto sopra.

Ipertensione familiare omozigote

La dose iniziale raccomandata di simvastatina è di 40 mg al giorno, una volta sola alla sera. La simvastatina deve essere utilizzata come complemento ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Per i pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari»).

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di simvastatina per i pazienti con alto rischio di malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20-40 mg al giorno, da assumere una volta sola alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto sopra.

Terapia concomitante

La simvastatina è efficace sia come monoterapia che in combinazione con sequestranti degli acidi biliari. Il farmaco deve essere assunto non più tardi di 2 ore prima o non prima di 4 ore dopo l’assunzione di sequestranti degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e fibrati, eccetto il gemfibrozil (vedi sezione «Controindicazioni»), o fenofibrato, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno. Per i pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, o medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, la dose giornaliera del farmaco non deve superare i 20 mg (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari»).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario modificare il dosaggio.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), si deve valutare attentamente l’opportunità di prescrivere il farmaco alla dose di 10 mg al giorno e, se tale dosaggio è considerato necessario, il farmaco deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose.

Uso nei bambini (10-17 anni)

Nei bambini (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. Prima dell’inizio del trattamento con simvastatina, ai bambini deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento.

Le dosi raccomandate sono comprese tra 10 e 40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere scelta individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alle raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari»). La titolazione della dose deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dosi superiori a 40 mg al giorno nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L’efficacia a lungo termine del trattamento con simvastatina nell’infanzia nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata dimostrata.

L’esperienza con l’uso della simvastatina nei bambini prepuberi è limitata.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale. Il profilo di reazioni avverse nei pazienti trattati con simvastatina è stato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. L’uso di dosi superiori a 40 mg non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. In questo studio non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità e dosaggio di somministrazione» e «Reazioni avverse»).

Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi disponibili durante il trattamento con simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o nell’allattamento»). Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale sono sconosciuti.

La simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi e nelle ragazze che non hanno ancora avuto le mestruazioni.

Sovradosaggio.

Attualmente sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia.

Frequenza non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Molto raro: disturbi della memoria.

Frequenza non nota: miastenia grave.

Patologie dell'occhio

Raro: offuscamento della vista, peggioramento della vista.

Frequenza non nota: miastenia oculare.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie gastrointestinali

Raro: stitichezza, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Molto raro: reazioni lichenoide.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (incluso miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), mialgia, crampi muscolari.

*Negli studi clinici, la miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano simvastatina alla dose di 80 mg al giorno rispetto a quelli che assumevano 20 mg al giorno (1,0 % contro 0,02 % rispettivamente).

Molto raro: rottura muscolare.

Frequenza non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunologia**.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

Frequenza non nota: disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

Raramente sono stati segnalati casi di sindrome da ipersensibilità, che includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio

Raro: aumento dei livelli sierici delle transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamiltranspeptidasi) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti sul fegato»); aumento dei livelli della fosfatasi alcalina; aumento dei livelli sierici della creatinchinasi (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Durante l’assunzione di statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati aumenti dell’HbA1c e dei livelli di glucosio nel siero a digiuno.

Sono stati segnalati raramente disturbi della funzione cognitiva (ad esempio perdita di memoria, dimenticanza, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all’uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati lievi e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statine.

**Sono stati osservati molto raramente casi di IMNM (miopatia necrotizzante mediata da immunologia), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli sierici della creatinchinasi, nonostante l’interruzione della terapia con statine; per segni di miopatia necrotizzante all’esame istologico del muscolo senza significativo processo infiammatorio; e per miglioramento con l’uso di agenti immunosoppressori (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso. Miopatia/rabdomiolisi»).

Durante l’assunzione di alcune statine sono stati segnalati ulteriori effetti indesiderati:

• disturbi del sonno, inclusi incubi notturni;
• disfunzione sessuale;
• diabete mellito: la frequenza di insorgenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Bambini e adolescenti (10–17 anni)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali regolari) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. L’effetto a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non è noto. Non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedi sezione «Modalità e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità.

2 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Compresse rivestite con film, 10 mg

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse rivestite con film, 20 mg

10 o 14 compresse in un blister; 3 blister (10 compresse per blister) oppure 2 blister (14 compresse per blister) in una confezione di cartone.

Compresse rivestite con film, 40 mg

15 o 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

Indirizzo dell’azienda produttrice e sede operativa.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.