Афинитор

Активное вещество по типу взаимодействия

Взаимодействие – изменение AUC/Cmax эверолимуса

Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)

Рекомендации по одновременному применению

Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP

Кетоконазол

Значение AUC увеличилось в
15,3 раза (диапазон 11,2–22,5).

Значение Cmax увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7).

Не рекомендуется одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов.

Итраконазол,

позаконазол,

вориконазол

Не изучалось. Возможное сильное

повышение

концентрации эверолимуса.

Телитромицин,

кларитромицин

Нефазодон

Ритонавир, атазанавир,

саквинавир, дарунавир,

индинавир, нелфинавир

Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP

Эритромицин

Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6).

Значение Cmax увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9–3,5).

Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать невозможно, следует проявлять осторожность.

Если пациенту требуется одновременное применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки.

Однако клинические данные по такому подбору дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата составляет не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства применяемых умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять препарат Афинитор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Иматиниб

Значение AUC увеличилось в 3,7 раза.

Значение Cmax увеличилось в 2,2 раза.

Верапамил

Значение A游戏副本

Препараты, на плазменную концентрацию которых может влиять эверолимус.

С учётом результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, достигаемые при ежедневном пероральном применении препарата в дозе 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключено ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследования взаимодействия у здоровых добровольцев показали, что совместное применение перорального мидазолама — чувствительного субстратного зонда CYP3A — с эверолимусом приводило к увеличению Cmax мидазолама на 25 %, AUC(0–inf) — на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено ингибированием кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию системно применяемых субстратов CYP3A4 ожидать не следует.

Одновременное применение эверолимуса и октреотида депо приводило к увеличению Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями выявлено не было.

Совместное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (через 4 недели) не различались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровней экземестана будет влиять на эффективность или безопасность.

Совместное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

У пациентов, одновременно применяющих ингибитор АПФ (например, рамиприл), повышен риск развития ангионевротического отёка.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому во время лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против жёлтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Лучевая терапия.

Сообщалось об усилении токсического действия лучевой терапии у пациентов, принимающих эверолимус (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является эффектом класса для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание лёгких) наблюдался у пациентов, получавших Афинитор, в частности у пациентов, получавших Афинитор по показанию — поздняя стадия почечно-клеточной карциномы (ПКК). Некоторые случаи были тяжёлыми, редко отмечались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами, такими как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, при отсутствии инфекционных, опухолевых или других немедицинских причин после соответствующих обследований, возможно развитие неинфекционного пневмонита. У пациентов с ПКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы при дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита необходимо исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых или усугубляющихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгенограммах выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, но имеющие минимальные симптомы или вообще их не имеющие, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. При умеренных (степень 2) или тяжёлых (степень 3) симптомах может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Пациентам, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразным проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP/PCP.

Инфекции.

Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллёз, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжёлыми (например, приводили к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда — летальными.

Врачи и пациенты должны помнить о повышенной вероятности развития инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначать соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время применения Афинитора необходимо внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов инфекций. При диагностике инфекционного заболевания следует немедленно назначить адекватное лечение, а также прервать применение или полностью отменить Афинитор.

При диагностике инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует немедленно отменить, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с одновременным применением кортикостероидов или других иммуносупрессантов. Может потребоваться профилактика PJP/PCP при необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммуносупрессантами.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отёк (например, отёк дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

У пациентов, одновременно принимающих ингибитор АПФ (например, рамиприл), повышен риск развития ангионевротического отёка (проявляется отёком дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него).

Стоматит.

Стоматит, включая язвы полости рта и мукозит, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Открытое исследование с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получавших лечение Афинитором (эверолимусом) и экземестаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту и тяжесть стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое применение лекарственных средств местного действия, таких как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод или производные шалфея, поскольку они могут усугубить течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные препараты. Протигрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из которых с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших Афинитор. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ещё больше ухудшить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и периодически в дальнейшем следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белка в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически в дальнейшем следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применяется одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афинитора.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). До начала терапии Афинитором и периодически в дальнейшем рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью соответствующей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Карциноидные опухоли.

В ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) сравнивался с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичной конечной точке эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости численно отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у пациентов с карциноидными опухолями не доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или лёгких и благоприятными прогностическими базовыми факторами, например, локализацией первичной опухоли в подвздошной кишке и нормальными значениями хромогранина A или отсутствием поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Афинитор. Ограниченные доказательства преимущества были получены в подгруппе пациентов с локализацией первичной опухоли в подвздошной кишке.

Взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или транспортером P-гликопротеина (PgP). Если избежать совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP невозможно, следует внимательно наблюдать за клиническим состоянием пациента. Дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемого AUC.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. На данный момент недостаточно данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

С осторожностью следует применять Афинитор в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющими узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применяется с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать на предмет появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применения.

Нарушение функции печени.

Экспозиция эверолимуса увеличивается у пациентов с лёгкими (класс А по Чайлду–Пью), умеренными (класс В по Чайлду–Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду–Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) Афинитор рекомендуется применять только в том случае, если возможная польза превышает риск.

На данный момент отсутствуют клинические данные об эффективности или безопасности, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения Афинитором не проводят вакцинацию живыми вакцинами.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует назначать этот лекарственный препарат.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушения заживления ран характерны для класса препаратов, таких как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в предоперационный период Афинитор следует применять с осторожностью.

Осложнения лучевой терапии.

Сообщалось о серьёзных и тяжёлых лучевых реакциях (в частности, лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая летальные случаи, при применении эверолимуса во время лучевой терапии или вскоре после неё. Поэтому необходимо соблюдать осторожность в отношении усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус в непосредственной временной близости к лучевой терапии.

Также сообщалось о синдроме лучевого ожога у пациентов, принимавших эверолимус и ранее получавших лучевую терапию. При возникновении синдрома лучевого ожога следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения эверолимусом.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный метод контроля рождаемости без эстрогенов, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Беременность.

Достаточных данных о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствует. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных показали, что эти вещества проникают в молоко кормящих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить детей грудью во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Фертильность.

Данные о возможном влиянии эверолимуса на мужскую и женскую бесплодие отсутствуют, однако у пациентов женского пола под действием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, принимающих эверолимус.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Афинитор оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты испытывают усталость, им следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Афинитор следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью обеспечения необходимого клинического мониторинга при применении лекарственного средства.

Доза.

Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг один раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или до возникновения непереносимых проявлений токсичности.

Если прием препарата был пропущен, дополнительную дозу принимать не следует, необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением побочных реакций.

При тяжелых побочных реакциях и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно уменьшить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени коррекция дозы, как правило, не требуется. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуется доза 5 мг в сутки, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или прекращению применения препарата Афинитор в связи с побочными реакциями. Также приведены общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

• Легкие нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
• Умеренные нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью): применение препарата Афинитор рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. В этом случае доза не должна превышать 2,5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы при изменении показателей функции печени (по шкале Чайлда–Пью) у пациента в ходе лечения.

Способ применения.

Афинитор следует принимать перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. На данный момент данные отсутствуют.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека крайне ограничен. У взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к переносимому профилю острой переносимости. При всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен на основании объединенных данных по 2879 пациентам, получавшим Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, из которых 5 были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 — открытыми исследованиями фазы I и фазы II.

Согласно объединенным данным о безопасности, наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомление, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушения вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями степени тяжести 3–4 (частота ≥ 1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомление, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по шкале CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Таблица 3 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с наибольшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, получавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Таблица 3

Описание отдельных нежелательных реакций.

Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к тяжелым случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса ассоциировалось со случаями почечной недостаточности (в том числе со смертельным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в постмаркетинговом наблюдении применение эверолимуса ассоциировалось со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда со смертельным исходом.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период отмечались случаи ангионевротического отека как при одновременном применении ингибиторов АПФ, так и без него.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациентов, принимавших Афинитор, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, утомление и одышка.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма Штайн АГ.
2. Сандоз С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.
2. Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния.