INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AFINITOR (AFINITOR®)

Skład:

substancja czynna: everolimus;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg everolimusu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, crospowidon, hydroksypropylometyloceluloza, monohydrat laktozy, stearynian magnezu, butylohydroksytoluen (E 321).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki owalne, od białego do lekko żółtawego koloru, z zaokrąglonymi brzegami, bez rowka, o gładkiej powierzchni;

2,5 mg: tabletki z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „LCL” po drugiej;

5 mg: tabletki z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „5” po drugiej;

10 mg: tabletki z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „UHE” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory kinazy mTOR (kinazy jako celu rapamycyny u ssaków). Everolimus. Kod ATC: L01E G02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Everolimus to selektywny inhibitor mTOR (target of rapamycin u ssaków). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest zwiększona w przypadku rozwoju wielu rodzajów nowotworów u ludzi.

Everolimus wiąże się z białkiem wewnątrzkomórkowym FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu mTOR-1 (mTORC1). Hamowanie szlaku sygnalizacyjnego mTORC1 przeszkadza w translacji i syntezie białek poprzez obniżenie aktywności rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz czynnika elongacji eukariotycznej białka wiążącego 4E (4EBP-1), które regulują białka zaangażowane w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę. Uważa się, że S6K1 fosforyluje domenę 1 funkcji aktywującej receptor estradiolu, odpowiedzialną za aktywację receptorów niezależną od ligandu. Everolimus obniża poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. U pacjentów z TSC leczenie everolimusem prowadzi do wzrostu stężenia VEGF-A oraz spadku stężenia VEGF-D. Everolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych; obniża glikolizę w guzach stałych in vitro oraz in vivo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

U pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi maksymalne stężenia everolimusu (Cmax) osiągane są po medianie czasu wynoszącej 1 godzinę po codziennym podawaniu 5 lub 10 mg everolimusu na czczo lub po lekkim, niskotłuszczowym posiłku. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Everolimus należy do substratów oraz umiarkowanych inhibitorów PgP.

Wpływ pokarmu.

U zdrowych ochotników pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu obniżał ekspozycję systemową 10 mg Afinitora (mierzoną jako AUC) o 22%, a Cmax – o 54%. Niskotłuszczowy posiłek obniżał AUC o 32%, a Cmax – o 42%.

Jednakże pokarm nie miał wyraźnego wpływu na profil „stężenie – czas” w fazie popoświatowej.

Bioavailability względna / bioekwiwalencja.

W badaniu bioavailability względnej wartość AUC0-inf po przyjęciu tabletek everolimusu w dawce 5 × 1 mg w postaci zawiesiny wodnej była równoważna wartości odpowiedniej po przyjęciu nienaruszonych tabletek everolimusu w dawce 5 × 1 mg. Wartość Cmax po przyjęciu tabletek everolimusu w dawce 5 × 1 mg w postaci zawiesiny wynosiła 72% wartości po przyjęciu nienaruszonych tabletek everolimusu w dawce 5 × 1 mg.

Rozkład.

Stosunek krew/plazma dla everolimusu, zależny od stężenia w zakresie od 5 do 5000 ng/ml, wynosi od 17 do 73%. Ilość everolimusu zawartego w osoczu stanowi około 20% całkowitego stężenia w krwi obserwowanego u chorych na nowotwór, którzy przyjmują Afinitor w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z postępującymi guzami stałymi Vd wynosił 191 l dla widocznych części centralnych i 517 l dla widocznych części obwodowych.

Metabolizm.

Everolimus jest substratem CYP3A4 oraz PgP. Po doustnym podaniu everolimus jest głównym krążącym składnikiem we krwi człowieka. We krwi człowieka wykryto sześć głównych metabolitów everolimusu, w tym trzy monohydroksylowane metabolity, dwa produkty hydroksylowane z otwartym pierścieniem oraz koniugat fosfotydylocholinowy everolimusu. Te metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Aktywność tych metabolitów była prawie 100-krotnie mniejsza niż aktywność everolimusu. W związku z tym everolimus odgrywa główną rolę w ogólnej aktywności farmakologicznej.

Eliminacja.

Średnia wartość CL/F everolimusu po dziennej dawce 10 mg u pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi wynosiła 24,5 l/godz. Średni okres półtrwania eliminacji everolimusu wynosi około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań eliminacji z udziałem pacjentów onkologicznych, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych u pacjentów po przeszczepieniu. Po podaniu jednorazowej dawki everolimusu znakowanego izotopem radioaktywnym wraz z cyklosporyną, 80% radioaktywności wydalone zostało z kałem, a 5% – z moczem. Substancji pierwotnej nie wykryto w kale ani w moczu.

Farmakokinetyka stanu stacjonarnego.

Po podawaniu everolimusu u pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi wartość AUC0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dziennych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 2 tygodni. Wartości Cmax były proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Wartość tmax obserwowano po 1–2 godzinach od podania dawki. Wartości AUC0-τ oraz minimalne stężenie przed podaniem dawki istotnie korelowały.

Grupy specjalne pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę everolimusu oceniano w dwóch badaniach jednorazowych doustnych dawek Afinitora z udziałem 8 i 34 dorosłych osób z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby.

W pierwszym badaniu średnia wartość AUC everolimusu u 8 osób z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) była dwukrotnie wyższa niż u 8 osób z prawidłową funkcją wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 osób z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby ekspozycja na lek (czyli AUC0-inf) u pacjentów z lekkimi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) oraz ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami funkcji wątroby była odpowiednio 1,6, 3,3 i 3,6 razy wyższa niż u zdrowych ochotników.

Wyniki modelowania farmakokinetyki leku po wielokrotnym podawaniu wskazują na zalecanie dawkowania leku pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w zależności od ich statusu według klasyfikacji Childa-Pugha.

Ze względu na wyniki dwóch badań, pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się korektę dawki.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny (25–178 ml/min) na wartość CL/F everolimusu. Zaburzenia funkcji nerek po przeszczepieniu (zakres klirensu kreatyniny 11–107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę everolimusu u pacjentów po przeszczepieniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W ocenie farmakokinetycznej chorych z nowotworami nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (27–85 lat) na klirens everolimusu po doustnym podaniu.

Przynależność etniczna.

Klirens everolimusu po doustnym podaniu (CL/F) jest taki sam u pacjentów rasy mongoloidalnej i europejskiej o takiej samej funkcji wątroby. Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej, klirens po doustnym podaniu (CL/F) u pacjentów rasy negroidalnej po przeszczepieniu jest średnio o 20% wyższy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie w połączeniu z ekszemestanem postępującego raka piersi receptorów hormonowych pozytywnych, HER2-negatywnych u kobiet w okresie postmenopauzalnym, u których nie występują szybko postępujące choroby narządów wewnętrznych, jeśli poprzednia terapia niesteroidowymi inhibitorami aromatazy doprowadziła do nawrotu lub postępu choroby.
Leczenie nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z postępującą chorobą.
Leczenie pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego lub płuc. Lek Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych (stopień 1 lub stopień 2) nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc u dorosłych z postępującą chorobą.
Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerki, u których choroba postępuje mimo lub po terapii VEGF (skierowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyń).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ewerolimus jest substancją CYP3A4, a także substancją i umiarkowanym inhibitorem PgP. Dlatego substancje działające na CYP3A4 i/lub PgP mogą wpływać na wchłanianie oraz dalsze wydalanie ewerolimusu. In vitro ewerolimus jest inhibitorem konkurencyjnym CYP3A4 oraz inhibitorem mieszanym CYP2D6.

Znane i potencjalne interakcje z niektórymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 oraz PgP podano w tabeli 1.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu.

Substancje hamujące CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi, spowalniając metabolizm lub efliks ewerolimusu z komórek jelit.

Induktory CYP3A4 i PgP obniżające stężenie ewerolimusu.

Substancje indukujące CYP3A4 lub PgP mogą obniżać stężenie ewerolimusu we krwi, przyspieszając metabolizm lub efliks ewerolimusu z komórek jelit.

Tabela 1

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus.

Substancja czynna według rodzaju interakcji	Interakcja – zmiana AUC/Cmax ewerolimusu Współczynnik wartości średnich geometrycznych (obserwowany zakres)		Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	Wartość AUC zwiększyła się 15,3-krotnie (zakres 11,2–22,5). Wartość Cmax zwiększyła się 4,1-krotnie (zakres 2,6–7).		Jednoczesne stosowanie Afinitoru i silnych inhibitorów jest niezalecane.
Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol	Nie badano. Możliwy silny wzrost stężenia ewerolimusu.
Telitromycyna, klarytromycyna
Neprazodon
Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indydawir, nelfinawir
Średnie inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna		Wartość AUC zwiększyła się 4,4-krotnie (zakres 2–12,6). Wartość Cmax zwiększyła się 2-krotnie (zakres 0,9–3,5).	Jeśli nie można uniknąć stosowania średnich inhibitorów CYP3A4 lub PgP, należy zachować ostrożność. Jeśli pacjent wymaga jednoczesnego stosowania średniego inhibitora CYP3A4 lub PgP, można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę. Jednakże brakuje danych klinicznych dotyczących takiej korekty dawki. Ze względu na międzyosobniczą zmienność zalecana korekta dawki może nie być optymalna dla wszystkich pacjentów, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych. Jeśli stosowanie średniego inhibitora zostaje przerwane, należy wziąć pod uwagę, że okres eliminacji leku z organizmu wynosi co najmniej 2–3 dni (średni czas eliminacji dla większości stosowanych średnich inhibitorów), i dopiero po tym okresie można ponownie stosować Afinitor w dawce, którą pacjent przyjmował przed rozpoczęciem terapii towarzyszącej.
Imatynib		Wartość AUC zwiększyła się 3,7-krotnie. Wartość Cmax zwiększyła się 2,2-krotnie.
Werapamil		Wartość AUC zwiększyła się 3,5-krotnie (zakres 2,2–6,3). Wartość Cmax zwiększyła się 2,3-krotnie (zakres 1,3–3,8).
Cyklosporyna do stosowania doustnego		Wartość AUC zwiększyła się 2,7-krotnie (zakres 1,5–4,7). Wartość Cmax zwiększyła się 1,8-krotnie (zakres 1,3–2,6).
Kanabidol (inhibitor PgP)		Wartość AUC zwiększyła się 2,5-krotnie. Wartość Cmax zwiększyła się 2,5-krotnie.
Flukonazol		Nie badano. Możliwy wzrost stężenia ewerolimusu.
Dyltiazem
Dronedarone		Nie badano. Możliwy wzrost stężenia ewerolimusu.
Amprinawir, fosamprinawir		Nie badano. Możliwy wzrost stężenia ewerolimusu.
Sok grejpfrutowy lub inne produkty spożywcze wpływające na CYP3A4/PgP		Nie badano. Możliwy wzrost stężenia ewerolimusu (efekt może być różny).	Należy unikać tej kombinacji.
Silne i średnie induktory CYP3A4
Ryfampicyna		Wartość AUC zmniejszyła się o 3 % (zakres 0–80 %). Wartość Cmax zmniejszyła się o 58 % (zakres 10–70 %).	Nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4. Jeśli pacjent wymaga jednoczesnego stosowania silnego induktora CYP3A4, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki leku z 10 mg na dobę do 20 mg na dobę, stopniowo zwiększając dawkę o 5 mg w 4. i 8. dniu od rozpoczęcia stosowania induktora. Zakłada się, że taka dawka leku koryguje wartość AUC do zakresu obserwowanego bez stosowania induktorów. Jednakże brakuje danych klinicznych dotyczących takiej korekty dawki. Jeśli stosowanie induktora zostaje przerwane, należy wziąć pod uwagę, że okres eliminacji leku z organizmu wynosi 3–5 dni (wystarczający czas, aby stymulacja enzymów znacznie ustała), i dopiero po tym okresie można ponownie stosować lek w dawce, która była stosowana przed rozpoczęciem jednoczesnego leczenia.
Deksametazon		Nie badano. Możliwe obniżenie stężenia.
Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)		Nie badano. Możliwe obniżenie stężenia.
Efawirenz, nevirapyna		Nie badano. Możliwe obniżenie stężenia.
Waleriana (Hypericum perforatum)		Nie badano. Możliwe znaczne obniżenie stężenia.	Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować leków zawierających walerianę.

Leki, na stężenie których w osoczu może wpływać ewerolimus.

Na podstawie wyników badań in vitro mało prawdopodobne jest, że stężenia systemowe osiągane po doustnym, codziennym podawaniu leku w dawce 10 mg spowodują hamowanie PgP, CYP3A4 oraz CYP2D6. Jednakże nie można wykluczyć hamowania CYP3A4 oraz PgP w jelitach. Badanie interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu, czułego sondy substratowej CYP3A, z ewerolimusem prowadziło do wzrostu Cmax midazolamu o 25 % oraz AUC(0–inf) o 30 %. Ten efekt najprawdopodobniej wynika z hamowania CYP3A4 w jelitach przez ewerolimus. W związku z tym ewerolimus może wpływać na biodostępność leków stosowanych jednocześnie, które są substratami CYP3A4 i/lub PgP. Jednakże nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane systemowo.

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i depotu oktreotydu zwiększyło Cmin oktreotydu, przy średnim geometrycznym stosunku (ewerolimus/placebo) wynoszącym 1,47. Nie udało się ustalić klinicznie istotnego wpływu na skuteczność odpowiedzi na ewerolimus u pacjentów z postępującymi guzami neuroendokrynnymi.

Współprowadzenie ewerolimusu i eksemestanu zwiększało Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45 % i 64 %. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się między dwiema grupami leczenia. Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z eksemestanem u pacjentek z postępującym rakiem piersi z receptorami hormonów pozytywnymi, które otrzymywały kombinację leków. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie stężeń eksemestanu będzie miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).

Pacjenci stosujący jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipril) mają zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Szczepienia.

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmieniona, dlatego skuteczność szczepień może być obniżona podczas leczenia Afinitor. Podczas leczenia Afinitor należy unikać szczepień szczepionkami żywymi. Przykłady szczepionek żywych: wakcyna dożylna przeciw grypie, szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce, szczepionka doustna przeciwko polio, BCG (Bacillus Calmette–Guérin), szczepionka przeciw żółtej gorączce, ospy wietrznej oraz szczepionki tyfoidalne TY21a.

Leczenie promieniowaniem.

Zgłaszano nasilenie toksycznego wpływu leczenia promieniowaniem u pacjentów stosujących ewerolimus (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Особliwości stosowania.

Nieinfekcyjny zapalenie płuc.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym Afinitor. Nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroby interpoczyne płuc) obserwowano u pacjentów leczonych Afinitor, w szczególności u pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerek (RKN). Niektóre przypadki były ciężkie, rzadko obserwowano skutki śmiertelne. U pacjentów z niemotywowanymi objawami oddechowymi oraz takimi objawami jak hipoksja, wypływ do jamy opłucnowej, kaszel lub duszność, u których odpowiednie badania wykluczyły przyczyny infekcyjne, nowotworowe lub inne nielecznicze, możliwe jest wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc. U pacjentów z RKN, NEN oraz z hormonowo-receptorowo-dodatnim rakiem piersi należy wykluczyć z różnicowego rozpoznania nieinfekcyjnego zapalenia płuc infekcje oportunisticzne, takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacjentom zaleca się natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nowych objawów oddechowych lub nasilenia istniejących.

Pacjenci, u których na zdjęciach rentgenowskich stwierdzono zmiany wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc, a którzy mają niewielkie objawy lub nie mają ich wcale, mogą kontynuować stosowanie Afinitor bez korekty dawki. W przypadku wystąpienia umiarkowanych (stopień 2) lub ciężkich (stopień 3) objawów może być wskazane stosowanie kortykosteroidów do ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów wymagających stosowania kortykosteroidów w celu leczenia nieinfekcyjnego zapalenia płuc może być wskazane zapobieganie zapaleniu płuc spowodowanemu PJP/PCP.

Infekcje.

Afinitor ma właściwości immunosupresyjne i może sprzyjać rozwojowi infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pasożytniczych, w tym infekcji spowodowanych mikroorganizmami oportunisticznymi. U pacjentów leczonych Afinitor obserwowano rozwój infekcji lokalnych i ogólnoustrojowych, w tym zapalenia płuc, innych infekcji bakteryjnych, inwazyjnych infekcji grzybiczych, takich jak aspergiloza, kandydoza lub zapalenie płuc spowodowane PJP/PCP, oraz infekcji wirusowych, w tym reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych infekcji były ciężkie (np. prowadzące do sepsy, w tym szoku septycznego, niewydolności oddechowej lub wątrobowej), a czasem kończyły się śmiercią.

Lekarze i pacjenci powinni pamiętać o zwiększonym ryzyku rozwoju infekcji podczas stosowania Afinitor. Pacjentom z infekcjami należy podać odpowiednią terapię, a infekcje te powinny całkowicie ustąpić przed rozpoczęciem leczenia Afinitor. Podczas stosowania Afinitor należy uważnie obserwować możliwość pojawienia się objawów i oznak infekcji. W przypadku rozpoznania choroby infekcyjnej należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie oraz rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie Afinitor.

W przypadku rozpoznania inwazyjnej, ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej Afinitor należy natychmiast odstawić, a pacjentowi podać odpowiednią terapię przeciwgrzybiczą.

Zgłaszano przypadki zapalenia płuc spowodowanego PJP/PCP, czasem zakończone śmiercią, u pacjentów stosujących ewerolimus. Rozwój PJP/PCP może być związany z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Może być konieczne zapobieganie PJP/PCP w przypadku jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości, które objawiały się m.in. anafilaksją, dusznością, zaczerwienieniem, rumieniem, bólem w klatce piersiowej lub obrzękiem naczynioruchowym (np. obrzękiem dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego).

Stosowanie łącznie z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).

Pacjenci przyjmujący równolegle inhibitor ACE (np. ramipryl) mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (objawiającego się obrzękiem dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem oddychania lub bez niego).

Zapalenie jamy ustnej.

Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jest najczęstszym objawem niepożądany u pacjentów leczonych lekiem Afinitor (ewerolimus) i ekszestanem. Zapalenie jamy ustnej pojawia się głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Badanie otwarte z udziałem kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi, leczonych Afinitor (ewerolimus) i ekszestanem, wykazało, że bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny stosowany jako płukanka przez pierwsze 8 tygodni leczenia może zmniejszać częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. W związku z tym leczenie zapalenia jamy ustnej może obejmować leki miejscowe stosowane profilaktycznie (u dorosłych) i/lub terapeutycznie, takie jak bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny w formie płukanki. Jednakże nie należy stosować środków zawierających alkohol, wodór przeutleniony, jod czy pochodne tymianku, ponieważ mogą one nasilać przebieg choroby. Zaleca się kontrolę i leczenie infekcji grzybiczych, szczególnie u pacjentów przyjmujących leki steroidowe. Środków przeciwgrzybiczych nie stosuje się do momentu potwierdzenia rozpoznania infekcji grzybiczej.

Przypadki niewydolności nerek.

Obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone śmiercią, u pacjentów stosujących Afinitor. Należy monitorować funkcję nerek u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą dalszym stopniu pogarszać funkcję nerek.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Funkcja nerek.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielki. Przed rozpoczęciem terapii Afinitor oraz okresowo później należy monitorować funkcję nerek, w tym pomiar azotu mocznika we krwi (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.

Poziom glukozy we krwi.

W badaniach klinicznych zgłaszano rozwój hiperglikemii. Przed rozpoczęciem terapii Afinitor oraz okresowo później należy monitorować stężenie glukozy we krwi na czczo. Częstsze monitorowanie zaleca się, jeśli Afinitor stosuje się równolegle z innymi lekami, które mogą powodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, pacjent powinien osiągnąć optymalną kontrolę glikemii przed rozpoczęciem stosowania Afinitor.

Poziom lipidów we krwi.

Zarejestrowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Przed rozpoczęciem terapii Afinitor oraz okresowo później zaleca się kontrolę poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi oraz ich regulację odpowiednią terapią lekową.

Wskaźniki krwi.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano obniżenie stężenia hemoglobiny, limfocytów, neutrofili i płytek krwi. Przed rozpoczęciem terapii Afinitor oraz okresowo później zaleca się monitorowanie ogólnego badania krwi.

Guzy karcynoidalne.

Podczas randomizowanego, podwójnie ślepego, wieloośrodkowego badania z udziałem pacjentów z guzami karcynoidalnymi Afinitor w połączeniu z oktreatydem-depo (Sandostatin® LAR®) porównywano z placebo w połączeniu z oktreatydem-depo. Wyniki badania nie spełniły pierwotnego punktu końcowego skuteczności leku (przeżycie bez postępu choroby), a pośredni analizie przeżycia ogólnego liczbowo sprzyjał grupie placebo plus oktreatyd-depo. Dlatego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Afinitor u pacjentów z guzami karcynoidalnymi nie zostały potwierdzone.

Prognozujące czynniki rozwoju nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc.

U pacjentów z nieczynnymi nowotworami neuroendokrynny przewodu pokarmowego lub płuc i dobrymi prognostycznymi czynnikami podstawowymi, takimi jak przyległość jako miejsce lokalizacji guza pierwotnego i normalne wartości chromograniny A lub brak zaangażowania szpiku kostnego, należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii lekiem Afinitor. Ograniczone dowody korzyści oceny przeżycia bez postępu choroby uzyskano w podgrupie pacjentów z przylegością jako miejscem lokalizacji guza pierwotnego.

Interakcje.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami i induktorami CYP3A4 oraz/lub pompą wypływową P-glikoproteiny (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora lub induktora CYP3A4 i/lub PgP, należy uważnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Dawkę Afinitor koryguje się na podstawie przewidywanego AUC.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP prowadzi do istotnego wzrostu stężenia ewerolimusu w osoczu. Do tej pory nie ma wystarczającej ilości danych dotyczących schematu dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne leczenie Afinitor i silnymi inhibitorami CYP3A4 nie jest zalecane.

Należy ostrożnie stosować Afinitor w połączeniu z substratami CYP3A4 do doustnego stosowania, które mają wąski indeks terapeutyczny, ze względu na możliwość interakcji między tymi lekami. Jeśli Afinitor stosuje się z substratami CYP3A4 do doustnego stosowania o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryda, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu lub karbamazepina), należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk opisanych w instrukcji dotyczącej substratów CYP3A4 do doustnego stosowania.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Ekspozycja na ewerolimus wzrastała u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) Afinitor zaleca się stosować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przewyższa ryzyko.

Do tej pory nie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa, które pozwoliłyby zalecić korektę dawki w celu uniknięcia niepożądanych reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Szczepienia.

Podczas leczenia Afinitor nie stosuje się szczepień żywymi szczepionkami.

Laktoza.

Nie należy przepisywać tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedostateczność laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Powikłania gojenia ran.

Zaburzenia gojenia ran są charakterystyczne dla tej klasy leków, jak pochodne rapamycyny, w tym Afinitor. Dlatego Afinitor należy stosować z ostrożnością w okresie przedoperacyjnym.

Powikłania radioterapii.

Zgłaszano poważne i ciężkie reakcje promieniowe (w tym promieniowe zapalenie przełyku, promieniowe zapalenie płuc i promieniowe uszkodzenie skóry), w tym przypadki śmiertelne, w przypadku stosowania ewerolimusu podczas radioterapii lub niedługo po niej. Dlatego konieczne jest ostrzeżenie przed nasileniem toksyczności radioterapii u pacjentów stosujących ewerolimus w bliskim czasowym związku z radioterapią.

Zgłaszano również zespół promieniowego oparzenia u pacjentów przyjmujących ewerolimus i wcześniej poddanych radioterapii. W przypadku wystąpienia zespołu promieniowego oparzenia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas stosowania ewerolimusu oraz przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustną, wstrzykiwaną lub implantowaną hormonalną metodę kontroli urodzinowości bez estrogenów, środki antykoncepcyjne oparte na progesteronie, histerektomię, zastrzyki w jajowodach, całkowite powstrzymanie się od stosunków seksualnych, metody barierowe, wkłady wewnątrzmaciczne oraz/lub żeńską/męską sterylizację). U pacjentów płci męskiej nie ma przeciwwskazań do planowania ojcostwa.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym embriotoksyczność i fetotoksyczność. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Ewerolimus nie jest zalecany w czasie ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy ewerolimus przenika do mleka kobiet. Jednak badania działania ewerolimusu i/lub jego metabolitów na zwierzęta wykazały, że te substancje przenikają do mleka karmiących szczurów. Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Niepłodność.

Brak danych dotyczących możliwości wpływu ewerolimusu na bezpłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano amenoreę (wtórną amenoreę i inne zaburzenia cyklu menstruacyjnego) oraz związane z nią zaburzenia stosunku hormonu люteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie danych badań przedklinicznych ustalono, że istnieje ryzyko zaburzenia płodności u mężczyzn i kobiet stosujących ewerolimus.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Afinitor ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Jeśli podczas leczenia Afinitor pacjenci odczuwają zmęczenie, powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie Afinitor powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii przeciwnowotworowej, w celu zapewnienia niezbędnego monitorowania klinicznego podczas stosowania leku.

Dawka.

Zalecana dawka Afinitor wynosi 10 mg raz dziennie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak obserwuje się efekt kliniczny, lub aż do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki nie należy podawać dawki uzupełniającej, lecz należy przyjąć następną zaplanowaną dawkę w regularnym czasie.

Korekta dawki w związku z wystąpieniem działań niepożądanych.

W celu wyeliminowania ciężkich działań niepożądanych oraz/lub w przypadku podejrzenia nietolerancji może być konieczna zmiana dawkowania. Dawkę Afinitor można zmniejszyć lub tymczasowo przerwać podawanie leku. W przypadku działań niepożądanych stopnia 1 zazwyczaj nie ma potrzeby korekty dawki. W razie potrzeby zmniejszenia dawki zaleca się dawkę 5 mg dziennie, ale nie mniej.

W tabeli 2 przedstawiono streszczenie zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, wstrzymania lub przerwania stosowania leku Afinitor w wyniku działań niepożądanych. Podano również ogólne zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami. Ostateczna decyzja lekarza klinicznego określa strategię postępowania w przypadku każdego pacjenta na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 2

Korekta dawki leku Afinitor oraz zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami w związku z działaniami niepożądanymi.

Niepożądane działanie	Stopień ciężkości1	Korekta dawki leku Afinitor i zalecenia dotyczące postępowania u pacjentów
Nieinfekcyjny zapalenie płuc	2 stopień	Wziąć pod uwagę możliwość zawieszenia leczenia do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wznowić stosowanie leku Afinitor w dawce 5 mg na dobę. Przestać leczyć w przypadku braku ustąpięcia objawów w ciągu 4 tygodni.
	3 stopień	Zawiesić leczenie lekiem Afinitor do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wziąć pod uwagę możliwość ponownego włączenia leku Afinitor w dawce 5 mg na dobę. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności 3 stopnia rozważyć możliwość zakończenia leczenia.
	4 stopień	Przestać stosować lek Afinitor.
Stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej	2 stopień	Chwilowe zawieszenie stosowania leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wznowić stosowanie leku Afinitor w tej samej dawce. W przypadku ponownego wystąpienia objawów stomatytu 2 stopnia zawiesić stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wznowić stosowanie leku Afinitor w dawce 5 mg na dobę.
	3 stopień	Chwilowe zawieszenie stosowania leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wznowić stosowanie leku Afinitor w dawce 5 mg na dobę.
	4 stopień	Przestać stosować lek Afinitor.
Inne objawy toksyczności niehematologicznej (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych)	2 stopień	W przypadku umiarkowanych objawów toksyczności korekta dawki nie jest wymagana. Jeśli objawy toksyczności nasilają się, należy chwilowo zawiesić stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wznowić stosowanie leku Afinitor w tej samej dawce. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności 2 stopnia zawiesić stosowanie leku Afinitor do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wznowić stosowanie leku w dawce 5 mg na dobę.
	3 stopień	Chwilowe zawieszenie stosowania leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia. Wziąć pod uwagę możliwość ponownego włączenia leku Afinitor w dawce 5 mg na dobę. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności 3 stopnia rozważyć możliwość zakończenia leczenia.
	4 stopień	Przestać stosować lek Afinitor.
Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia)	2 stopień	Korekta dawki nie jest wymagana.
	3 stopień	Chwilowe zawieszenie stosowania leku. Wznowić stosowanie leku Afinitor w dawce 5 mg na dobę.
	4 stopień	Przestać stosować lek Afinitor.
Trombocytopenia	2 stopień (< 75, ≥ 50 × 109/l)	Chwilowo przerwać stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia (≥ 75 × 109/l). Wznawiać stosowanie leku w tej samej dawce.
Trombocytopenia	3 i 4 stopień (< 50 × 109/l)	Chwilowo przerwać stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 1 stopnia (≥ 75 × 109/l). Wznowić stosowanie leku w dawce 5 mg na dobę.
Neutropenia	2 stopień (≥ 1 × 109/l)	Korekta dawki nie jest wymagana.
	3 stopień (< 1, ≥ 0,5 × 109/l)	Chwilowo przerwać stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 2 stopnia (≥ 1 × 109/l). Wznowić stosowanie leku w tej samej dawce.
	4 stopień (< 0,5 × 109/l)	Chwilowo przerwać stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 2 stopnia (≥ 1 × 109/l). Wznowić stosowanie leku w dawce 5 mg na dobę.
Febrylne zapalenie płuc	3 stopień	Chwilowo przerwać stosowanie leku do ustąpienia objawów do poziomu ≤ 2 stopnia (≥ 1,25 × 109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić stosowanie leku w dawce 5 mg na dobę.
Febrylne zapalenie płuc	4 stopień	Przestać stosować lek Afinitor.
1Stopnie ciężkości odpowiadają Ogólnej Terminologii Kryteriów Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE) wersja 3.0 Narodowego Instytutu Raka USA (US NCI).

Osobne grupy populacyjne.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Upośledzenie funkcji nerek.

Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Upośledzenie funkcji wątroby.

Lekkie upośledzenie funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa–Pugha): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.
Umiarkowane upośledzenie funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa–Pugha): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
Ciężkie upośledzenie funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha): lek Afinitor należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa nad ryzykiem. W takim przypadku dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg na dobę.

Należy dostosować dawkę w przypadku zmiany stopnia upośledzenia funkcji wątroby (według skali Childa–Pugha) u pacjenta w trakcie leczenia.

Sposób stosowania.

Afinitor należy stosować doustnie raz dziennie o tej samej porze, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tabletki należy połknąć całe, popijając szklanką wody. Nie wolno żuć ani rozdrabniać tabletek.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Afinitor u dzieci (do 18. roku życia). Obecnie brakuje danych.

Przedawkowanie.

Doświadczenie w zakresie przedawkowania u ludzi jest bardzo ograniczone. U dorosłych pacjentów pojedyncze dawki do 70 mg prowadziły do profilu ostrej tolerancji. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne działania wspierające.

Efekty uboczne.

Pacjenci z RCC, NET i hormono-zależnym rakiem piersi.

Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych dotyczących 2879 pacjentów, którzy otrzymywali Afinitor wskazany w przypadku RCC, NET oraz hormono-zależnego raka piersi, w ramach 11 badań klinicznych, w tym 5 randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań fazy III oraz 6 otwartych badań fazy I i fazy II.

Zgodnie z połączonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa, najczęściej występujące niepożądane reakcje (częstość występowania ≥ 1/10) to były (w kolejności malejącej): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, infekcje, nudności, spadek apetytu, anemia, zaburzenia smaku, zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, osłabienie, świąd, spadek masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel oraz ból głowy.

Najczęściej występujące niepożądane reakcje o ciężkości stopnia 3–4 (częstość ≥ 1/100 i < 1/10) to były: zapalenie jamy ustnej, anemia, hiperglikemia, infekcje, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, trombocytopenia, neutropenia, duszność, proteinuria, limfopenia, krwawienie, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, podwyższenie stężenia asparianminotransferazy (AST), podwyższenie stężenia alaninaminotransferazy (ALT) oraz cukrzyca. Stopnie ciężkości określono zgodnie z CTCAE wersja 3.0 oraz 4.03.

Tabela 3 zawiera dane obejmujące efekty uboczne odnotowane z najwyższą częstością w trakcie badań klinicznych u pacjentów przyjmujących ewerolimus w dawce 10 mg na dobę w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo. Tabela 5 zawiera dane obejmujące efekty uboczne według liczby przypadków na podstawie połączonych danych pacjentów przyjmujących ewerolimus w ramach trzech badań TSC (w tym dwóch podwójnie ślepych oraz jednego otwartego badania uzupełniającego). W tabelach 4 i 5 efekty uboczne przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich nasilenia.

Tabela 3

Infekcje i inwazje
Bardzo często	Infekcjea*
Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego
Bardzo często	Anemia
Często	Trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia
Niekorzystnie	Pancytopenia
Rzadko	Prawdziwa aplazja czerwonych komórek
Zaburzenia ze strony układu odpornościowego
Niekorzystnie	Nadwrażliwość
Zaburzenia metaboliczne i odżywiania
Bardzo często	Obniżony apetyt, hiperglikemia, hipercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Zaburzenia ze strony układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia węchu i smaku, ból głowy
Niekorzystnie	Agresja
Zaburzenia ze strony narządu wzroku
Często	Opuchlizna powiek
Niekorzystnie	Choroby spojówek
Zaburzenia ze strony serca
Niekorzystnie	Niewydolność serca
Zaburzenia ze strony układu naczyniowego
Często	Krwawienia^b, nadciśnienie tętnicze, obrzęk limfatyczny^g
Niekorzystnie	Ciepłe fale, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy opłucnowej
Bardzo często	Plwocina z krwią^c, epistaksja, kaszel
Często	Oddychanie trudne
Niekorzystnie	Krwawienie z płuc, zakrzepica płucna
Rzadko	Ostre niewydolności oddechowe zespołu napięcia
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
Bardzo często	Stomatytis^d, biegunka, nudności
Często	Wymioty, uczucie suchości w ustach, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej i gardle, niestrawność, zaburzenia połykania
Zaburzenia ze strony wątroby
Często	Podwyższenie poziomu alaninotransferazy i asparaginianotransferazy
Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych
Bardzo często	Wysypka, świąd
Często	Susza skóra, uszkodzenia paznokci, łagodna łysienie, trądzik, zaczerwienienie, onychoklazja, zespół czerwonego dłoniowo-podeszwowego, eksfoliacja skóry, uszkodzenia skóry
Rzadko	Angioobrzęk*
Zaburzenia ze strony układu kostnego i tkanki łącznej
Często	Ból stawów
Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych
Często	Proteinuria, podwyższenie poziomu kreatyniny, niewydolność nerek
Niekorzystnie	Zwiększona częstotliwość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*
Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych
Często	Nieregularne miesiączkowanie^e
Niekorzystnie	Amenorrea^e*
Zaburzenia ogólne
Bardzo często	Utomienie, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często	Przeziębienie
Niekorzystnie	Ból klatki piersiowej niekardiologiczny, zaburzenia gojenia ran
Badania
Bardzo często	Redukcja masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne
Częstotliwość nieznana^f	Zespół oparzenia promieniowego
*Zob. także podrozdział „Opis poszczególnych niepożądanych reakcji”. aObejmuje (często) zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych; (niekorzystnie) zapalenie oskrzeli, opryszcz pospolita, sepsę, ropień oraz pojedyncze przypadki infekcji oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, zapalenie płuc PJP/PCP wywołane przez Pneumocystis jirovecii oraz zapalenie wątroby typu B (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego. bObejmuje różne przypadki krwawień z różnych miejsc, które nie są wymienione osobno. cObejmuje (bardzo często) zapalenie płuc, (często) choroby śródmiąższowe płuc, infiltraty płucne oraz (rzadko) krwawienia aloweolarne, toksyczność płuc i alweolit. dObejmuje (bardzo często) stomatytę, (często) aftową stomatytę, powstawanie owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej i języka oraz (niekorzystnie) ból dziąseł, glosyt, glosodynię. eCzęstotliwość oparta jest na liczbie kobiet w wieku od 10 do 55 lat, które zostały uwzględnione w danych uogólnionych. fInformacja o niepożądanej reakcji została uzyskana w badaniach po rejestracji. g Informacja o niepożądanej reakcji została uzyskana z raportów po rejestracji. Częstotliwość została określona na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji.

Zastosowanie everolimusu w trakcie badań klinicznych prowadziło do ciężkich przypadków reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym zakończonych śmiercią. Reaktywacja infekcji jest zjawiskiem oczekiwanym w okresie immunosupresji.

W trakcie badań klinicznych oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami niewydolności nerek (w tym zakończonymi śmiercią), białkomoczem oraz podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń w okresie po rejestracji, stosowanie everolimusu wiązano z wystąpieniem amenorii (amenorii wtórnej oraz innych zaburzeń cyklu menstruacyjnego).

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń w okresie nadzoru po wprowadzeniu na rynek, stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami zapalenia płuc PJP/PCP, czasem zakończonymi śmiercią.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń w okresie po rejestracji, wystąpiły przypadki obrzęku naczynioruchowego, zarówno przy współwystępowaniu z inhibitorami ACE, jak i bez nich.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W połączonej populacji oceny bezpieczeństwa 37% pacjentów przyjmujących Afinitor miało wiek ≥ 65 lat. Częstość występowania niepożądanych reakcji prowadzących do zaprzestania stosowania leku była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (20% vs 13%). Najczęstsze niepożądane reakcje prowadzące do zaprzestania stosowania leku to zapalenie płuc (w tym choroba płuc międzywistowatych), stomatytis, zmęczenie i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych niepożądanych reakcji poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma Stein AG.
Sandoz S.r.l.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria.
ul. Livezeni 7A, 540472 Târgu Mureș, okręg Mureș, Rumunia.