Адвейт

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДВЕЙТ (ADVATE)

Состав:

Действующее вещество: coagulation factor VIII (октоког альфа);

1 флакон содержит:

250 МЕ* рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII (рДНК)**, октоког альфа, после растворения составляет приблизительно 50 МЕ/мл рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII, октоког альфа;

500 МЕ* рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII (рДНК)**, октоког альфа, после растворения составляет приблизительно 100 МЕ/мл рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII, октоког альфа;

1000 МЕ* рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII (рДНК)**, октоког альфа, после растворения составляет приблизительно 200 МЕ/мл рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII, октоког альфа;

1500 МЕ* рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII (рДНК)**, октоког альфа, после растворения составляет приблизительно 300 МЕ/мл рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII, октоког альфа;

2000 МЕ* рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII (рДНК)**, октоког альфа, после растворения составляет приблизительно 400 МЕ/мл рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII, октоког альфа;

3000 МЕ* рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII (рДНК)**, октоког альфа, после растворения составляет приблизительно 600 МЕ/мл рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII, октоког альфа;

Вспомогательные вещества: трегалоза, гистидин, трис(гидроксиметил)аминометан, хлорид натрия, хлорид кальция, глутатион (восстановленный), полисорбат 80, маннитол.

* Активность (в международных единицах) определяется с использованием хромогенного количественного теста по сравнению с внутренним стандартом, соответствующим стандарту ВОЗ. Удельная активность составляет приблизительно 4000–10000 МЕ/мг белка.

** Фактор свёртывания крови человека VIII производится методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием клеток яичника китайского хомяка. На этапах посева клеточной культуры, очистки и окончательного приготовления рецептуры не добавляются (экзогенные) белки человеческого или животного происхождения.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: рыхлый порошок белого или почти белого цвета; после восстановления — прозрачный, бесцветный раствор, свободный от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа. Кровь и кроветворные органы. Антигеморрагические средства. Витамин К и другие гемостатические средства. Факторы свёртывания крови. Фактор свёртывания крови VIII.

Код АТХ В02В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комплекс фактора VIII/фактора Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда) с различными физиологическими функциями. АДВЕЙТ содержит рекомбинантный коагуляционный фактор человека VIII (октоког альфа) — гликопротеин, биологически эквивалентный гликопротеину фактора VIII в плазме человека.

Октоког альфа — это гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с приблизительной молекулярной массой 280 кДа. При внутривенном введении пациенту с гемофилией октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда в кровеносной системе пациента. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется фибриновый сгусток. Гемофилия А — это связанное с полом наследственное заболевание свёртывания крови, обусловленное снижением активности фактора VIII, что приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, возникающим спонтанно или вследствие случайной или хирургической травмы. Уровень фактора VIII в плазме повышается за счёт заместительной терапии, что позволяет временно компенсировать дефицит фактора VIII и уменьшить склонность к кровотечениям.

Имеются данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) у пациентов с ингибиторами к фактору VIII. В подисследовании 060103 с участием детей, ранее не получавших лечения, процедуры ИИТ были задокументированы у 11 таких пациентов. Проведён ретроспективный анализ 30 педиатрических пациентов, проходивших ИИТ (в исследовании 060703). В неинтервенционном проспективном регистре (PASS-INT-004) задокументирована ИИТ у 44 пациентов детского и взрослого возраста, из которых 36 завершили терапию ИИТ. Данные показывают, что иммунная толерантность может быть достигнута.

В исследовании 060201 у 53 пациентов, ранее получавших лечение, сравнивали две долгосрочные профилактические схемы терапии: индивидуальный фармакокинетический режим дозирования (от 20 до 80 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами 72 ± 6 часов, n = 23) и стандартный профилактический режим дозирования (от 20 до 40 МЕ/кг каждые 48 ± 6 часов, n = 30). Режим фармакокинетического дозирования (по определённой формуле) направлен на поддержание минимального уровня фактора VIII ≥ 1 % в течение интервала между дозами 72 часа. Данные этого исследования указывают на то, что оба режима профилактического дозирования сопоставимы по эффективности в отношении снижения частоты кровотечений.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата АДВЕЙТ во всех подгруппах педиатрических пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора VIII): «Индукция иммунной толерантности (ИИТ) у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора VIII), вырабатывающих ингибиторы к фактору VIII» и «Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора VIII)» (см. раздел «Способ применения и дозы» для информации о применении у пациентов детского возраста).

Фармакокинетика.

Все фармакокинетические исследования препарата АДВЕЙТ проводились с участием ранее леченных пациентов с тяжёлой и умеренно тяжёлой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII ≤ 2 %). Анализ образцов плазмы проводился в центральной лаборатории с использованием одноэтапного анализа.

В общей сложности 195 пациентов с тяжёлой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII < 1 %) предоставили фармакокинетические параметры, включённые в набор фармакокинетических анализов по протоколу. Категории этих анализов для младенцев (возрастом от 1 месяца до < 2 лет), детей младшего возраста (возрастом от 2 до < 5 лет), детей старшего возраста от 5 до < 12 лет, подростков (от 12 до < 18 лет) и взрослых (возрастом от 18 лет) использовались для обобщения фармакокинетических параметров, где возраст определялся как возраст на момент ФК-инфузии.

Таблица 1

а Рассчитывается как Cmax – базовый уровень фактора VIII, деленный на дозу в МЕ/кг, где Cmax представляет собой максимальное постинфузионное значение фактора VIII.

Безопасность и гемостатическая эффективность лекарственного средства АДВЕЙТ в педиатрической популяции аналогичны показателям у взрослых пациентов. Скорректированное восстановление и конечный период полувыведения (t½) были приблизительно на 20 % ниже у более молодых детей (до 6 лет), чем у взрослых, что может быть частично обусловлено известным увеличением объема плазмы на килограмм массы тела у более молодых пациентов.

На данный момент отсутствуют данные о фармакокинетике препарата АДВЕЙТ у пациентов, ранее не получавших лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённым дефицитом фактора VIII). Препарат АДВЕЙТ назначают пациентам всех возрастных групп.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав», а также к белкам мышей или хомяков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия для лекарственного средства АДВЕЙТ не проводились.

Особенности применения.

Проследование

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует регистрировать название и серийный номер введенного препарата.

Гиперчувствительность

При применении препарата АДВЕЙТ сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию. Препарат содержит белки мышей и хомяков в следовых количествах. При появлении симптомов повышенной чувствительности пациентам следует немедленно прекратить введение препарата и обратиться к врачу. Пациентов необходимо информировать о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, таких как крапивница, генерализованная крапивница, сжатие в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

В случае шока необходимо начать общие противошоковые мероприятия.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, которые выражаются в единицах Бетезда (ЕВ) на 1 мл плазмы с использованием модифицированного анализа. Риск образования ингибиторов зависит от тяжести заболевания, а также степени активности фактора VIII, и является максимальным в течение первых 20 дней лечения. В редких случаях ингибиторы могут образовываться после первых 100 дней лечения.

Наблюдались случаи рецидива развития ингибиторов (с низким титром) в период более чем 100 дней после перехода с одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у пациентов, ранее проходивших лечение, с анамнезом развития ингибиторов. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития ингибиторов после смены лекарственных средств.

Клиническая значимость образования ингибитора зависит от его титра. При этом ингибиторы с низким титром, которые существуют временно или остаются стабильно низкими, представляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром.

В целом все пациенты, получающие лечение фактором свёртывания VIII, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет образования ингибиторов с помощью клинического контроля и лабораторных тестов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме не достигаются или если кровотечение не контролируется с помощью соответствующей дозы, следует провести тестирование на наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибитора терапия фактором VIII может быть неэффективной, поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения. Лечение таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения гемофилии и образования ингибиторов фактора VIII.

Осложнения, связанные с катетеризацией

Если требуется центральный венозный доступ (СVAD), существует риск возникновения связанных с CVAD осложнений, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Факторы, связанные с вспомогательными веществами

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 10 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,5 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата АДВЕЙТ регистрировать название и серийный номер лекарственного средства для установления связи между состоянием пациента и серией лекарственного средства.

Дети

Предостережения и меры безопасности для детей не отличаются от таковых для взрослых.

Применение в период беременности и грудного вскармливания.

Исследования влияния фактора VIII на репродуктивную функцию у животных не проводились. Из-за низкой частоты заболевания гемофилией А у женщин отсутствует опыт применения фактора VIII во время беременности и грудного вскармливания. Поэтому фактор VIII следует применять во время беременности и грудного вскармливания только при чётких показаниях.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

АДВЕЙТ не оказывает влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии; также должны быть доступны средства для реанимации на случай возникновения анафилаксии.

Дозирование

Дозировка и продолжительность заместительной терапии зависят от уровня дефицита фактора VIII, локализации и масштабов кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц фактора VIII выражают в международных единицах (МЕ), которые соответствуют стандарту ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражают либо в процентах (по отношению к нормальной плазме человека), либо в МЕ (по отношению к международному стандарту фактора VIII в плазме крови).

1 международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

Лечение «по необходимости»

Расчет необходимой дозы фактора VIII проводится на основе эмпирически установленной зависимости: 1 МЕ фактора VIII на килограмм массы тела повышает активность фактора VIII на 2 МЕ/дл плазмы. Необходимая доза определяется по формуле:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора VIII (%) × 0,5

В случае развития последующих эпизодов кровотечения активность фактора VIII не должна опускаться ниже определенного уровня активности плазмы (в % от нормального уровня или МЕ/дл) в соответствующий период. Ниже приведенную таблицу 2 можно использовать в качестве руководства по выбору дозы при кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Таблица 2

Доза и частота введения должны подбираться в соответствии с клинической ситуацией в каждом конкретном случае. При определённых обстоятельствах (например, наличие ингибитора с низким титром) может потребоваться большая доза, чем рассчитано по формуле.

В ходе лечения целесообразно определять уровни активности фактора VIII в плазме крови и использовать их значения при определении необходимой дозы и частоты повторных инъекций. При проведении крупных хирургических вмешательств точный контроль заместительной терапии с помощью количественного теста активности фактора VIII в плазме крови является обязательным. Разные пациенты могут иметь различную реакцию на фактор VIII, достигая разных уровней восстановления in vivo и демонстрируя различную интенсивность полувыведения.

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А обычные дозы составляют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалом введения от 2 до 3 дней.

Способ применения

АДВЕЙТ следует вводить внутривенно. При введении препарата лицом, не являющимся медицинским работником, требуется соответствующая подготовка.

Скорость введения должна определяться таким образом, чтобы была комфортной для пациента и не превышала 10 мл/мин.

После восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным, свободным от посторонних примесей и иметь рН от 6,7 до 7,3.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением

АДВЕЙТ следует вводить внутривенно после восстановления препарата.

Необходимо провести визуальную проверку восстановленного раствора на наличие посторонних частиц и/или изменение цвета.

После восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений. Не используйте растворы, которые мутные или содержат включения.

• Для введения следует использовать шприц с замком типа Люэр.
• Использовать в течение трёх часов после восстановления.
• Восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Восстановление с помощью устройства БАКСДЖЕКТ II

• Для восстановления используют только стерильную воду для инъекций и устройство для разведения, входящее в комплект.
• Не используйте, если устройство БАКСДЖЕКТ II, его система стерильного барьера или упаковка повреждены или имеют признаки порчи.
• Необходимо соблюдать правила асептики.
  1. Если препарат хранился в холодильнике, извлеките оба флакона — с порошком АДВЕЙТ и с растворителем — из холодильника и оставьте их для нагревания до комнатной температуры (около 15–25 °С).
  2. Тщательно вымойте руки тёплой водой с мылом.
  3. Снимите колпачки с флаконов с порошком и растворителем.
  4. Обработайте пробки с помощью спиртовых салфеток. Поставьте флаконы на ровную чистую поверхность.
  5. Откройте упаковку с устройством БАКСДЖЕКТ II, сняв бумажную крышку, не касаясь устройства внутри (рис. а). Не извлекайте устройство из упаковки. Не используйте, если устройство БАКСДЖЕКТ II, его стерильная барьерная система или упаковка повреждены или имеют признаки порчи.
  6. Переверните упаковку и вставьте прозрачный пластиковый штырь в пробку флакона с растворителем. Возьмите упаковку за край и снимите её с устройства БАКСДЖЕКТ II (рис. б). Не снимайте синюю крышку с устройства БАКСДЖЕКТ II.
  7. Для разведения используют только стерильную воду для инъекций и устройство для разведения, входящее в упаковку. Переверните систему с устройством БАКСДЖЕКТ II, присоединённым к флакону с растворителем, так, чтобы флакон оказался над устройством. Вставьте белый пластиковый штырь в пробку флакона с препаратом АДВЕЙТ. Вакуум переместит растворитель во флакон с препаратом АДВЕЙТ (рис. в).
  8. Аккуратно перемешайте до полного растворения препарата. Убедитесь, что АДВЕЙТ полностью растворился, иначе не весь восстановленный раствор пройдёт через фильтр устройства. Препарат быстро растворяется (обычно менее чем за 1 минуту). После восстановления раствор должен быть чистым, прозрачным и свободным от посторонних примесей.

Рис. а Рис. б Рис. в

Введение

Соблюдайте правила асептики.

Лекарственные средства для парентерального применения следует проверять на наличие посторонних частиц непосредственно перед использованием, если это позволяет раствор и флакон. Следует использовать только прозрачный и бесцветный раствор.

1. Снимите синюю крышку с БАКСДЖЕКТ II. Не набирайте воздух в шприц. Присоедините шприц к БАКСДЖЕКТ II.
2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен быть сверху). Наберите восстановленный раствор в шприц, медленно потянув поршень.
3. Отсоедините шприц.
4. Присоедините иглу-бабочку к шприцу. Введите внутривенно. Раствор следует вводить медленно, со скоростью, определяемой уровнем комфорта пациента, не превышая 10 мл в минуту. Необходимо определять частоту пульса до и во время введения препарата АДВЕЙТ. При значительном увеличении частоты пульса снижают скорость введения или временно приостанавливают инъекцию, что обычно достаточно для быстрого исчезновения симптомов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно после восстановления. Однако химическая и физическая стабильность лекарственного средства после вскрытия упаковки была продемонстрирована в течение 3 часов при температуре 25 °C.

В течение срока годности препарат может храниться при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение одного периода, не превышающего 6 месяцев. Окончание срока хранения 6 месяцев при комнатной температуре должно быть указано на упаковке лекарственного средства. Препарат нельзя возвращать на дальнейшее хранение в холодильник.

Дети

При лечении «по необходимости» дозирование у пациентов детского возраста (от 0 до 18 лет) не отличается от дозирования у взрослых пациентов. Пациентам в возрасте до 6 лет для профилактической терапии применяют 20–50 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела 3–4 раза в неделю.

Передозировка.

Сообщений о симптомах передозировки препарата не поступало.

Побочные реакции.

Клинические исследования лекарственного средства АДВЕЙТ включали 418 исследований однократного применения препарата АДВЕЙТ с проявлением 93 побочных реакций. Частые нежелательные побочные реакции включали развитие нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов), головную боль и лихорадку.

Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, сжатие в груди, покалывание, рвоту, хрипы) наблюдались редко, однако в некоторых случаях они прогрессировали до острой анафилаксии (включая шок).

При появлении антител к белку мыши и/или хомяка могут наблюдаться сопутствующие реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А, получающих фактор VIII, включая АДВЕЙТ, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы). Если такие ингибиторы образуются, клинический ответ на лечение будет недостаточным. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В таблице 3 ниже указаны побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в спонтанных сообщениях, по частоте возникновения. Таблица соответствует классификации систем органов MedDRA (СО и терминам предпочтительного использования).

Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3

Частота развития побочных реакций на лекарственное средство, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в спонтанных сообщениях

a Рассчитано на основе общего количества пациентов, получавших АДВЕЙТ (418).

b У одного пациента во время непрерывной инфузии препарата АДВЕЙТ после хирургической операции (на 10–14-й день после операции) возникло неожиданное снижение уровня фактора свёртывания VIII. В течение этого периода гемостаз стабильно поддерживался, а уровни фактора VIII в плазме крови и скорость выведения вернулись к нормальным значениям на 15-й день после операции. Количественные анализы на наличие ингибиторов фактора VIII после завершения непрерывной инфузии и после окончания исследования дали отрицательный результат.

c Пояснение по данной побочной реакции приведено в разделе ниже.

d Частота основана на данных исследований со всеми препаратами фактора свёртывания крови VIII, включавших пациентов с тяжёлой формой гемофилии А. ПОПЛ — пациенты, ранее получавшие лечение, ПБПЛ — пациенты, ранее не получавшие лечение.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции на остатки от производственного процесса

У 229 пациентов, получавших лечение, исследовали наличие антител к белкам клеток китайского хомяка (СНО): у 3 пациентов отмечалась статистически значимая тенденция к росту титров, у 4 пациентов наблюдались стойкие пики или переходный пиковый потенциал, и у 1 пациента были оба показателя одновременно, однако без каких-либо клинических симптомов. Из 229 пациентов, проверенных на антитела к мышиным IgG, у 10 отмечалась статистически значимая тенденция к росту, у 2 — стойкий пик или переходный пиковый потенциал, и у 1 пациента — оба показателя одновременно. У 4 пациентов при повторных применениях препарата сообщалось об отдельных случаях крапивницы, зуда, сыпи и незначительного повышения числа эозинофилов.

Гиперчувствительность

Аллергические реакции включают анафилаксию и проявляются головокружением, парестезией, сыпью, покраснением, отёком лица, крапивницей и зудом.

Дети

Помимо образования нейтрализующих антител (ингибиторов) у детей, ранее не получавших лечения, и осложнений, связанных с катетеризацией, различий в побочных реакциях, отмеченных в клинических исследованиях, не выявлено.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Растворитель (вода для инъекций) — 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать! Хранить во вскрытом виде в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Упаковка.

По 1 флакону порошка для раствора для инъекций (250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 1500 МЕ, 2000 МЕ или 3000 МЕ) в комплекте с 1 флаконом растворителя (5 мл воды для инъекций) и по 1 устройству для растворения БАКСДЖЕКТ II в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Баксалта Бельгия Мануфектуринг СА, Бельгия / Baxalta Belgium Manufacturing SA, Belgium.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бульвар Рене Бранкуа, 80, Лессин, 7860, Бельгия / Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium.