Адваграф: подробная информация

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства АДВАГРАФ® (ADVAGRAF®)

Состав:

действующее вещество: такролимус:

1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), желатин, натрия лаурилсульфат; печатная краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, оксид железа красный (Е 172), гипролоза.

Лекарственная форма. Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись «0,5 mg», на желто-оранжевом корпусе капсулы — «647». Содержимое капсул — порошок белого цвета;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись «1 mg», на желто-оранжевом корпусе капсулы — «677». Содержимое капсул — порошок белого цвета;

капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на желто-оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись «3 mg», на желто-оранжевом корпусе капсулы — «637». Содержимое капсул — порошок белого цвета;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серо-красной крышке капсулы нанесена красная надпись «5 mg», на желто-оранжевом корпусе капсулы — «687». Содержимое капсул — порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессант. Ингибитор кальциневрина.

Код АТХ L04AD02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальцинейрин, обеспечивая кальцийзависимую блокировку путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию отдельного ряда лимфокиновых генов.

Такролимус — высокоактивный иммуносупрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус достоверно снижал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф® (капсулы пролонгированного действия) — препарат в лекарственной форме, обеспечивающей длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения Cmax составляет приблизительно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6–43 %). Биодоступность такролимуса при приёме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20–25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приёме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приёме Адваграфа**®** отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет оценить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме составляет ~ 20:1. Значительная часть такролимуса плазмы (> 98,8 %) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Объём распределения в равновесном состоянии, рассчитанный по концентрациям в плазме крови, составляет приблизительно 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови — в среднем 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после трансплантации печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя его клиренс. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса продолжительный и варьирует. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и цитохрома P450-3A5 (CYP3A5). Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты характеризовались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения 14С-меченного такролимуса основная часть радиоактивности обнаруживалась в кале. Приблизительно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале приблизительно 1 % такролимуса определялось в неизменённом виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизируется; основным путём элиминации была жёлчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также имеются данные о метаболизме CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте — в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств или растительных препаратов, обладающих установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4, может соответственно повысить или снизить концентрацию такролимуса в крови. Аналогичным образом прекращение приема таких лекарственных средств или растительных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на его уровень в крови.

Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 в основном является результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие подавления метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.

Крайне рекомендуется внимательно контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантологии, тщательно отслеживать функцию трансплантата, а также удлинение интервала QT (по ЭКГ), функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность при одновременном применении веществ, способных влиять на CYP3A4; при необходимости — прервать или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Аналогично, следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, перечислены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между ЛС и отдельными веществами не преследуют цели быть исчерпывающими или всесторонними; поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому параллельно с такролимусом, с целью получения информации о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять при рассмотрении возможности параллельного применения.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Класс или название

ЛС /вещества

Эффект лекарственного взаимодействия

Рекомендации по параллельному применению

Грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»).

Избегайте употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока.

Циклоспорин.

Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел

«Особенности применения»).

Средства, обладающие нефротоксическим или нейротоксическим действием:

аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВС, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет.

Может усиливать нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса.

Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, наблюдать за функцией почек и другими нежелательными эффектами и, при необходимости, скорректировать дозу такролимуса.

Мощные ингибиторы CYP3A4:

противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический энхансер кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Выраженное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицином.

Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьёзных побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении с комбинациями, содержащими ритонавир, экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз.

Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса, а также временное прекращение его применения.

Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после окончания одновременного применения.

Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, рассмотрите возможность пропуска дозы такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Возобновите приём такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как дозы такролимуса, так и/или частоты приёма следует подбирать индивидуально и корректировать по мере необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать в течение (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после окончания применения ингибитора CYP3A4. После завершения применения соответствующую дозу и частоту приёма такролимуса следует подбирать с учётом концентрации такролимуса в крови. Следите за функцией почек, удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими возможными побочными эффектами.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4:

противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/гразопревир и гликапревир/пирбентрасвир, противовирусное средство (против ЦМВ) летермовир, а также ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты

Schisandra sphenanthera.

Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Может наблюдаться быстрое повышение уровня такролимуса.

Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых дней одновременного применения. При необходимости уменьшите дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следите за функцией почек, удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими возможными побочными эффектами.

В исследованиях in vitro было показано, что следующие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенидон, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен.

Следите за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, уменьшите дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следите за функцией почек, удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими возможными побочными эффектами.

Мощные индукторы CYP3A4:

рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum).

Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальный эффект по концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после окончания лечения.

Рекомендуется избегать одновременного применения. Если это невозможно, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и корректировать по мере необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать (начиная с первых дней) и повторно оценивать во время и после окончания приёма индуктора CYP3A4. После прекращения применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Внимательно следите за функцией трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4:

метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксацилин.

Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»).

Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивайте дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Внимательно следите за функцией трансплантата.

Каннабидиол

(ингибитор P-gp).

Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса.

Такролимус и каннабидиол следует применять с осторожностью, внимательно наблюдая за побочными эффектами. Следите за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Каспофунгин

Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтверждён.

Контролируйте минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости увеличивайте дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следите за функцией трансплантата.

Средства, которые, как известно, имеют высокое сродство к белкам плазмы, например, НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства.

Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, которые имеют высокое сродство к белкам плазмы.

Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и магния-алюминия гидроксид.

Может повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT).

Контролируйте минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшайте дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Внимательно следите за функцией почек, удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими нежелательными эффектами.

Поддерживающие дозы кортикостероидов.

Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»).

Внимательно следите за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона.

Может влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения.

Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса.

Противовирусная терапия прямого действия (DAA).

Может влиять на фармакокинетику такролимуса вследствие изменений функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови.

Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректируйте дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может повысить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усугубить уже имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приёма высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус — известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется, когда он вводится одновременно с такролимусом. Кроме того, возможен синергический эффект / дополнительное нефротоксическое действие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что он может вызывать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при выборе методов контрацепции. В настоящее время недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус потенциально может снизить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипиринa.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переходе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус, у которого такой эффект отсутствует, поскольку это может привести к изменению воздействия микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты.

При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным проведение мониторинга терапевтического эффекта микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особливості застосування.

Повідомлялися випадки помилок при застосуванні лікарського засобу, зокрема при випадковому, ненавмисному або неконтрольованому заміщенні лікарських форм такролімусу з негайним вивільненням або пролонгованої форми. Це може призвести до розвитку серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком недостатньої або надмірної дії такролімусу. Пацієнти повинні отримувати лише одну лікарську форму такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміна лікарських форм або режимів дозування повинна відбуватися виключно під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Адваграф**®** не рекомендується для застосування дітям через обмежені дані щодо безпеки та/або ефективності його застосування для цієї категорії пацієнтів.

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо застосування Адваграфу**®** пролонгованої дії при відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами.

На даний момент немає клінічних даних щодо застосування Адваграфу**®** з метою профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця.

У ранній посттрансплантаційний період необхідно регулярно моніторити такі параметри: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глюкози в крові натще, концентрацію електролітів (особливо калію), показники функції печінки та нирок, гематологічні показники, коагулограму, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

Речовини з потенціалом взаємодії

Інгібітори або індуктори CYP3A4 слід застосовувати разом з такролімусом лише після консультації з фахівцем з трансплантації через можливість лікарської взаємодії, що може призвести до серйозних побічних реакцій, включаючи відторгнення або токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 може підвищити рівень такролімусу в крові, що може призвести до серйозних побічних реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтервалу QT. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин або джозаміцин) з такролімусом. Якщо застосування таких препаратів неможливо уникнути, необхідно контролювати рівень такролімусу в крові з перших днів їх спільного застосування під наглядом фахівця з трансплантації, щоб при потребі відкоригувати дозу такролімусу для підтримання стабільної експозиції. Також слід ретельно контролювати функцію нирок, ЕКГ (включаючи інтервал QT) та загальний клінічний стан пацієнта.

Корекція дози повинна ґрунтуватися на індивідуальній клінічній ситуації кожного пацієнта. Може знадобитися негайне зниження дози на початку лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аналогічно, припинення прийому інгібіторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до субтерапевтичних рівнів такролімусу в крові, тому така ситуація вимагає ретельного моніторингу та нагляду фахівця з трансплантації.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові, потенційно збільшуючи ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін) з такролімусом. Якщо цього неможливо уникнути, слід часто контролювати рівень такролімусу в крові з перших днів їх спільного застосування під наглядом фахівця з трансплантації, щоб при потребі відкоригувати дозу такролімусу для підтримання стабільної експозиції. Також слід ретельно контролювати функцію трансплантата (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аналогічно, припинення прийому індукторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до надтерапевтичних рівнів такролімусу в крові, і тому вимагає ретельного моніторингу та нагляду фахівця з трансплантації.

Р-глікопротеїн

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні такролімусу з препаратами, що інгібують Р-глікопротеїн, оскільки можливе підвищення рівня такролімусу. Необхідно ретельно контролювати рівень такролімусу в цільній крові та клінічний стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні препарати

При застосуванні Адваграфу**®** слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові та зменшення терапевтичного ефекту Адваграфу**®**.

Інші взаємодії

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу, а також застосовувати такролімус з обережністю пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію, або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, що мають відому нефротоксичну або нейротоксичну дію, може підвищувати ризик розвитку нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть впливати на імунну відповідь на вакцинацію, тому вакцинація може бути менш ефективною під час лікування такролімусом. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Нефротоксичність

У пацієнтів після трансплантації такролімус може призвести до порушення функції нирок. Гостра ниркова недостатність без втручання може прогресувати до хронічної ниркової недостатності. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням функції нирок, оскільки може знадобитися зниження дози такролімусу. Ризик нефротоксичності може підвищуватися при одночасному застосуванні такролімусу з препаратами, пов’язаними з нефротоксичністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування такролімусу з препаратами, що мають нефротоксичну дію. Якщо цього неможливо уникнути, слід ретельно контролювати рівень такролімусу в крові та функцію нирок, а також розглянути можливість зниження дози у разі розвитку нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки перфорації шлунково-кишкового тракту. Перфорація є серйозним ускладненням, що може загрожувати життю. При підозрі на перфорацію необхідно негайно розпочати адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно коливатися; при виникненні діареї необхідний ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Рідко, але спостерігалися випадки гіпертрофії шлуночків або міжшлуночкової перегородки серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатію, у пацієнтів, які приймали Програф, і тому вони можливі при лікуванні Адваграфом**®. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотною і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищували максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів ризику належать: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам із високим ризиком, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно проводити ехокардіографію та ЕКГ-контроль. При виявленні аномалій слід розглянути можливість зниження дози Адваграфу®** або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності при застосуванні пацієнтам із факторами ризику подовження інтервалу QT, зокрема при наявності спадкового або індивідуального подовження інтервалу QT, застійної серцевої недостатності, брадикардії, порушень рівня електролітів. Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів із діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT, набутим подовженням інтервалу QT, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, зокрема при порушеннях рівня електролітів або відомому підвищенні їх рівня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують такролімус, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна–Барр (EBV) (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку ПТЛЗ підвищується при одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (наприклад, базиліксимаб, даклізумаб). Також повідомлялося про підвищений ризик лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням Адваграфу**®** цій групі пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. Під час лікування рекомендується регулярний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивний результат EBV-ПЛР може зберігатися місяцями і сам по собі не є діагнозом ПТЛЗ або лімфоми.

Як і при застосуванні інших потужних імуносупресивних препаратів, ризик розвитку вторинних злоякісних новоутворень залишається невідомим (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, через потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем із високим фактором захисту.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, зокрема Адваграф**®**, підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких як інфекція ЦМВ, нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Також підвищений ризик розвитку інфекційних вірусних гепатитів (наприклад, реактивація гепатитів В та С та/або нове інфікування, а також гепатиту Е, який може перейти в хронічну форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним рівнем імуносупресії і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, включаючи відторгнення трансплантата. Це слід враховувати лікарям при диференціальній діагностиці у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи при неврологічних симптомах. Профілактика та лікування повинні відповідати чинним клінічним настановам.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА) (включаючи гемолітико-уремічний синдром (ГУС) і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП))

Діагноз ТМА, включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) і гемолітико-уремічний синдром (ГУС), який іноді призводить до ниркової недостатності або летального результату, слід розглядати у пацієнтів із гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, втомою, коливаннями неврологічних проявів, порушенням функції нирок і лихоманкою. При діагностуванні ТМА необхідно негайне лікування, а за рішенням лікаря слід розглянути можливість припинення застосування такролімусу.

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR) у ссавців (наприклад, сиролімусом, еверолімусом) може підвищувати ризик розвитку тромботичної мікроангіопатії (включаючи гемолітичний уремічний синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру).

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Повідомлялося про розвиток синдрому оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES) у пацієнтів, які отримували такролімус. Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, виникають симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми або порушення зору, слід провести відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При підтвердження синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, забезпечити адекватний контроль артеріального тиску та судом. Більшість пацієнтів повністю одужують після відповідного лікування.

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися про порушення з боку органів зору, що іноді прогресували до втрати зору. У деяких випадках розглядалося питання про перехід на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або виникнення дефекту поля зору; у таких випадках рекомендується негайне обстеження, включаючи консультацію офтальмолога за необхідності.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були наявні фактори ризику ІЕА, такі як інфекція парвовірусом В19, наявність основного захворювання або одночасне застосування лікарських засобів, пов’язаних з ІЕА.

Особливі популяції

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси та пацієнтам із підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA) обмежений.

Пацієнтам із тяжкими ураженнями печінки може знадобитися зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Допоміжні речовини

Капсули Адваграфу**®** містять лактозу (капсула 0,5 мг — 51,09 мг лактози, капсула 1 мг — 102,17 мг лактози, капсула 3 мг — 306,52 мг лактози, капсула 5 мг — 510,9 мг лактози відповідно), тому препарат не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбцією глюкозо-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для маркування капсул Адваграфу**®, містить незначну кількість (сліди) соєвого лецитину (0,48 % від загального складу друкарської фарби). Пацієнтам із гіперчутливістю до арахісу або сої слід зважити потенційну користь від застосування Адваграфу®** на тлі можливого ризику та тяжкості реакцій гіперчутливості.

Одна капсула Адваграфу**®** (0,5 мг, 1 мг, 3 мг та 5 мг) містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто практично «без натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування у людей свідчать, що такролімус проникає через плаценту у жінок. Обмежені дані про реципієнтів після пересадки органів свідчать про відсутність підвищеного ризику побічних ефектів на перебіг та наслідки вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними препаратами. Однак повідомлялися випадки спонтанного аборту. На даний момент відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок може застосовуватися лише у випадках, коли немає безпечнішої альтернативи та коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. Для виявлення можливих побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких приймали такролімус під час вагітності (особливо функцію нирок). Існує ризик передчасних пологів (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, хоча більшість новонароджених мали нормальну масу тіла для гестаційного віку), а також ризик гіперкаліємії у новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, зазвичай нормалізується самостійно.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус викликав ознаки ембріофетальної токсичності при застосуванні в дозах, що асоціюються з токсичністю для матері.

Фертильність.

У щурів спостерігався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, зокрема зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливості.

Період годування груддю

Дані свідчать, що такролімус проникає в грудне молоко. Оскільки неможливо виключити небажаний вплив такролімусу на новонародженого, жінкам, які приймають Адваграф**®**, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може спричиняти порушення зору та неврологічні розлади, особливо при поєднанні Адваграфу**®** з алкоголем.

Дослідження впливу такролімусу (Адваграфу**®**) на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами не проводилися.

Способ применения и дозы.

Адваграф**®** – пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия Адваграфом**®** требует тщательного контроля со стороны медицинского персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать препарат и вносить изменения в проводимую иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантированными органами.

Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического наблюдения.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению частоты побочных реакций, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию, вследствие клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Способ применения

Рекомендуемые начальные дозы, приведённые ниже, являются ориентировочными.

В ранний послеоперационный период Адваграф**®** обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировку Адваграфа**®** следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также с учётом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в разделе «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после трансплантации почки и печени de novo показатель AUC0-24 такролимуса для лекарственного средства Адваграф**®** в 1-й день был на 30 % и 50 % ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы лекарственного средства в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения (Програф). На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинаковой для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с трансплантацией почки и трансплантацией печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом**®** в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа**®** может потребоваться несколько дней.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Пероральную терапию Адваграфом**®** следует начинать с суточной дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, которую применяют за один приём утром. Приём препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации.

Дозу Адваграфа**®** обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Адваграфом**®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей коррекции дозы Адваграфа®**.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Пероральную терапию Адваграфом**®** следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Приём препарата начинать через 12–18 часов после трансплантации.

Перевод пациентов с лечения препаратом Програф на Адваграф®

Если пациентов после аллотрансплантации, которые принимали Програф**®** (капсулы) в поддерживающей дозе дважды в сутки, необходимо перевести на приём Адваграфа**®** 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф**®** следует применять утром.

У стабильных пациентов, переведённых с капсул Програф (дважды в день) на Адваграф**®** (1 раз в день) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0-24) для Адваграфа**®** была приблизительно на 10 % ниже, чем для Прографа**®. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC 0-24) для Адваграфа®** такое же, как для Прографа**®. При переходе с капсул Прографа®** на капсулы Адваграфа**®** следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Адваграфом**®** необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможен вклад на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжёлые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться снижение дозы Адваграфа**®**.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

При переходе с других иммунодепрессантов на применение Адваграфа**®** лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почки и печени соответственно.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца

Для взрослых пациентов, переведённых на Адваграф**®**, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сут утром.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов
Клинический опыт применения Адваграфа**®** для лечения пациентов после трансплантации лёгких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Лекарственное средство Програф**®** следует назначать для лечения пациентов после трансплантации лёгких в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сут, пациентам после трансплантации поджелудочной железы – в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сут и после трансплантации кишечника – в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сут.

Терапевтический мониторинг лекарственного препарата

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учётом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов (Адваграф**®** и Програф**®**) практически одинакова.

В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после начала приёма Адваграфа**®** перед следующим приёмом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, – периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с Прографа**®** на Адваграф**®**, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяются после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунносупрессантов установить точно сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у > 10 % пациентов) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, артериальная гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммунносупрессантами, у пациентов часто наблюдается повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунносупрессанты, включая Адваграф**®**, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с вирусом BK, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с вирусом JC.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая ассоциированные с вирусом Эпштейна–Барр (EBV) лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромботическая микроангиопатия.

Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.
Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: нарушения со стороны нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения

Часто: нарушения глаз, помутнение зрения, светобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.

Частота неизвестна: зрительная нейропатия.
Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушения слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, наджелудочковые аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение.

Редко: перикардит.

Очень редко: аритмия типа Torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул.
Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка.

Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны печеночной и билиарной системы

Очень часто: нарушения функции печени.

Часто: расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: веноокклюзионные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, фоточувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушения показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический ц cystит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.
Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды.

Редко: падение, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Исследования

Очень часто: изменения показателей функции печени.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось о случаях ошибок в лечении, включая случайную, непреднамеренную или неконтролируемую замену препаратов такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль, как правило, двусторонняя, симметричная, интенсивная, восходящая боль в нижних конечностях и может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях требовался переход на альтернативную иммуносупрессию.

Особые меры предосторожности по утилизации и другому обращению

С учетом иммунносупрессивного действия такролимуса следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковках ЛС. При возникновении такого контакта — промойте кожу и промойте пораженный глаз или глаза.

Срок годности.

3 года.

После вскрытия алюминиевого пакета — 1 год.

Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг. По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля.

По 1 пакету из алюминиевой фольги в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Астеллас Ирланд Ко. Лтд / Astellas Ireland Co. Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Киллорглин, Ко. Керри, V93 FC86, Ирландия / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland.

Заявитель. Астеллас Фарма Европ Б.В. / Astellas Pharma Europe B.V.

Местонахождение заявителя.

Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненка, 13, корп. 7-В, оф. 41.