Advagraf®

I N S T R U K C J A dla stosowania leku Advagraf® (Advagraf®)

Skład:

substancja czynna: tacroli mus:

1 kapsułka zawiera tacroli musu (w postaci hydratu kryształowego) 0,5 mg lub 1 mg, lub 3 mg, lub 5 mg;

substancje pomocnicze: hipromeloza, etyloceluloza, laktoza jednowodna, stearynian magnezu; powłoka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelatyna, laurylosiarczan sodu; farba drukarska (Opacode S-1-15013): lak, lecytyna (sojowa), symetykon, tlenek żelaza czerwony (E 172), hiproloza.

Postać leku. Kapsułki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: kapsułki 0,5 mg: twarde żelatynowe kapsułki nr 5, na jasnożółtej czapce kapsułki znajduje się czerwony napis „0,5 mg”, na żółto-pomarańczowym korpusie kapsułki – „647”. Zawartość kapsułek – proszek białego koloru;

kapsułki 1 mg: twarde żelatynowe kapsułki nr 4, na białej czapce kapsułki znajduje się czerwony napis „1 mg”, na żółto-pomarańczowym korpusie kapsułki – „677”. Zawartość kapsułek – proszek białego koloru;

kapsułki 3 mg: twarde żelatynowe kapsułki nr 1, na żółto-pomarańczowej czapce kapsułki znajduje się czerwony napis „3 mg”, na żółto-pomarańczowym korpusie kapsułki – „637”. Zawartość kapsułek – proszek białego koloru;

kapsułki 5 mg: twarde żelatynowe kapsułki nr 0, na szaro-czerwonej czapce kapsułki znajduje się czerwony napis „5 mg”, na żółto-pomarańczowym korpusie kapsułki – „687”. Zawartość kapsułek – proszek białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresyjny. Inhibitor kalcyneryny.

Kod ATC L04A D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Na poziomie molekularnym efekty i wewnątrzkomórkowe nagromadzenie talimolimuszu są spowodowane wiązaniem się z białkiem cytoplazmatycznym (FKBP 12). Kompleks FKBP 12-talimolimuszu specyficznie i konkurencyjnie hamuje kalcyneurynę, zapewniając zależne od wapnia blokowanie szlaków przekazywania sygnałów przez komórki T oraz zapobiegając transkrypcji określonego szeregu genów limfokin.

Talimolimusz to wysoko aktywny lek immunosupresyjny. W badaniach in vitro i in vivo talimolimusz wyraźnie zmniejszał tworzenie limfocytów cytotoksycznych, które odgrywają kluczową rolę w reakcji odrzucania przeszczepu. Talimolimusz hamuje powstawanie limfokin (interleukina-2, -3, γ-interferon), aktywację komórek T, ekspresję receptora interleukiny-2 oraz zależną od komórek pomocniczych T proliferację komórek B.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Ustalono, że talimolimusz szybko wchłania się w przewodzie pokarmowym człowieka. Advagraf® (kapsułki o przedłużonym działaniu) to lek w formie farmaceutycznej, która zapewnia długotrwałe wchłanianie talimolimuszu w przewodzie pokarmowym. Średni czas osiągnięcia stężenia Cmax wynosi około 2 godzin. Wchłanianie talimolimuszu jest zmienne (wariancja wchłaniania u dorosłych pacjentów wynosi 6–43%). Biologiczna dostępność talimolimuszu po podaniu doustnym w postaci kapsułek wynosi średnio 20–25%. Biologiczna dostępność, a także szybkość i stopień wchłaniania talimolimuszu są obniżone przy jednoczesnym przyjmowaniu z pożywieniem. Charakter wydzielania żółci nie wpływa na wchłanianie leku. Po osiągnięciu stężenia równowagowego talimolimuszu po przyjmowaniu Advagrafu**®** obserwuje się wysoką korelację między AUC a minimalnymi (C0) stężeniami talimolimuszu we krwi. Dlatego monitorowanie minimalnych (C0) stężeń talimolimuszu we krwi umożliwia wykrycie ekspozycji systemowej na lek.

Rozkład i eliminacja

Rozkład talimolimuszu w organizmie człowieka po dożylonym podaniu ma charakter dwufazowy. W krążeniu ogólnoustrojowym talimolimusz silnie wiąże się z erytrocytami.
Stosunek stężeń talimolimuszu we krwi całkowitej do osocza wynosi ~ 20:1. Znaczna część talimolimuszu w osoczu (> 98,8%) występuje w stanie związania z białkami osocza (albumina surowicy krwi, α-1-kwasowy glikoprotein).

Talimolimusz szeroko rozkłada się w organizmie. Objętość rozkładu w stanie ustalonym, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u zdrowych ochotników), a według stężeń we krwi całkowitej – średnio 47,6 l.

Talimolimusz to substancja o niskim klirensie. U zdrowych ochotników średni całkowity klirens, obliczony na podstawie stężeń we krwi całkowitej, wynosi 2,25 l/h. U dorosłych pacjentów po przeszczepie wątroby, nerki i serca klirens wynosił odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. Niski hematokryt i hipoproteinaemia sprzyjają zwiększeniu frakcji niezwiązanej talimolimuszu, przyspieszając jego klirens. Kortykosteroidy stosowane po przeszczepie mogą również zwiększać intensywność metabolizmu i przyspieszać klirens talimolimuszu.

Okres półwylugowania talimolimuszu jest długi i zmienny. U zdrowych ochotników średni okres półwylugowania we krwi całkowitej wynosi niemal 43 godziny.

Metabolizm i biotransformacja

Talimolimusz jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie za pomocą cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Metabolizm talimolimuszu przebiega intensywnie w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów talimolimuszu. W badaniach in vitro wykazano, że tylko jeden z metabolitów ma aktywność immunosupresyjną zbliżoną do aktywności talimolimuszu. Inne metabolity charakteryzowały się słabszą aktywnością immunosupresyjną lub jej brakiem. W krążeniu ogólnoustrojowym wykryto tylko jeden z metabolitów talimolimuszu w niskich stężeniach. W związku z tym aktywność farmakologiczna leku praktycznie nie zależy od metabolitów.

Wydalanie

Po dożylnej i doustnej podaniu talimolimuszu znacznikowanego 14C, główna część radioaktywności pojawiała się w kale. W moczu rejestrowano około 2% radioaktywności. W moczu i kale około 1% talimolimuszu wykrywano w postaci niezmienionej. Zatem talimolimusz przed eliminacją jest praktycznie całkowicie metabolizowany; główną drogą eliminacji była droga żółciowa.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka i leczenie odrzucania alotransplantatu wątroby, nerek u dorosłych pacjentów.

Leczenie odrzucania alotransplantatu opornego na standardowe tryby terapii immunosupresyjnej u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na tacroliuszum, inne makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne

Tacroliuszum dostępny systemowo jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Istnieją również dowody metabolizmu jelitowego CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie leków lub produktów roślinnych o udowodnionym działaniu hamującym lub indukcyjnym na CYP3A4 może odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie tacroliuszumu we krwi. Podobnie zakończenie przyjmowania takich leków lub produktów roślinnych może wpływać na szybkość metabolizmu tacroliuszumu i tym samym na poziom tacroliuszumu we krwi.

Badania farmakokinetyki wykazały, że zwiększenie poziomu tacroliuszumu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 jest przede wszystkim wynikiem zwiększenia biodostępności tacroliuszumu po doustnym przyjmowaniu wskutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.

Zaleca się surowo dokładne monitorowanie poziomu tacroliuszumu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, dokładne kontrolowanie funkcji przeszczepu oraz wydłużenie odstępu QT (EKG), kontrolę funkcji nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, przy jednoczesnym stosowaniu substancji, które mogą wpływać na CYP3A4, a w razie potrzeby przerwanie lub zmiana dawki tacroliuszumu w celu utrzymania równoważnej ekspozycji na tacroliuszum (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Podobnie należy dokładnie obserwować pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu tacroliuszumu z kilkoma substancjami wpływającymi na CYP3A4, ponieważ działanie tacroliuszumu może być wzmocnione lub zniwelowane.

Leki wpływające na skuteczność tacroliuszumu wymieniono w poniższej tabeli. Przykłady interakcji między lekami a poszczególnymi substancjami nie mają na celu bycia wyczerpującymi ani wszechstronnymi, dlatego należy zapoznać się z instrukcją do każdego leku stosowanego równolegle z tacroliuszumem, aby uzyskać informacje dotyczące ścieżki metabolizmu, możliwych interakcji, potencjalnych ryzyk oraz konkretnych środków, które należy podjąć, rozważając możliwość równoległego stosowania.

Leki wpływające na skuteczność tacroliuszumu

Jednoczesne stosowanie talimolimus z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-uremicznego i zakrzepiczego zespółu małopłytkowego purpurowego) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze względu na to, że leczenie talimolimus może być związane z hiperkaliemią lub może nasilać istniejącą hiperkaliemię, należy unikać przyjmowania wysokich dawek potasu lub moczopędnych z zachowaniem potasu (np. amiloridu, triamterenu lub spironolaktonu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu talimolimus z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprymin i ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprymin działa jako moczopędne z zachowaniem potasu, podobnie jak amilorid. Zalecane jest staranne monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Wpływ talimolimus na metabolizm innych leków

Talimolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie talimolimus z lekami metabolizowanymi przy udziale CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych leków.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się, gdy podaje się ją jednocześnie z talimolimus. Ponadto może wystąpić efekt synergistyczny / dodatkowy wpływ nefrotoksyczny. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego podawania cyklosporyny i talimolimus, a lekarz powinien zachować ostrożność przy przepisywaniu talimolimus pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Udowodniono, że talimolimus może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny we krwi.

Ze względu na to, że talimolimus może zmniejszyć terapeutyczny zakres hormonalnych środków antykoncepcyjnych, co zazwyczaj prowadzi do zwiększenia ekspozycji hormonalnej, należy zachować szczególną uwagę i ostrożność przy podejmowaniu decyzji dotyczących metod antykoncepcji. Obecnie brakuje wystarczających danych na temat interakcji między talimolimus a statynami. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn w znacznym stopniu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z talimolimus.

Badania na zwierzętach wykazały, że talimolimus może potencjalnie zmniejszyć klirens i wydłużyć okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny.

Kwas mikofenolowy

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z cyklosporyną (która wpływa na recyrkulację enterohepaticzną kwasu mikofenolowego) na talimolimus, który nie wykazuje takiego efektu, ponieważ może to prowadzić do zmiany wpływu kwasu mikofenolowego. Leki wpływające na cykl enterohepaticzny kwasu mikofenolowego mogą obniżyć jego stężenie w osoczu i skuteczność.

Przy przejściu z cyklosporyny na talimolimus lub odwrotnie może być wskazane monitorowanie terapeutycznego efektu kwasu mikofenolowego.

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, dlatego szczepienia podczas leczenia talimolimus mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania osłabionych szczepionek żywych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Szczególności stosowania.

Zgłaszano błędy związane ze stosowaniem leku, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zastępowanie leków zawierających tacroli mus w formie o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym działaniu. Może to prowadzić do wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub innych działań niepożądanych, które mogą być skutkiem niedostatecznego lub nadmiernego działania tacroli musu. Pacjenci powinni otrzymywać tylko jedną formę leku zawierającą tacroli mus z odpowiednim codziennym schematem dawkowania; zmiany form leków lub schematów dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Advagraf® nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i/lub skuteczności stosowania u tej grupy pacjentów.

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania Advagrafu® o przedłużonym działaniu u dorosłych pacjentów w leczeniu odrzucenia przeszczepu opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi.

Obecnie brak danych klinicznych dotyczących stosowania Advagrafu® w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu po przeszczepieniu serca.

W wczesnym okresie po przeszczepieniu należy regularnie monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, poziom glukozy na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki funkcji wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepliwość krwi, poziom białka w krwi. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian konieczna jest korekta terapii immunosupresyjnej.

Substancje o potencjalnym działaniu wzajemnym

Inhibitory lub induktory CYP3A4 należy stosować razem z tacroli musem wyłącznie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem z uwagi na możliwość interakcji leków, która może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub toksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć stężenie tacroli musu we krwi, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odcinka QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itraconazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klaritromycyna lub dżozamycyna) z tacroli musem. Jeśli nie można uniknąć terapii, należy monitorować stężenie tacroli musu we krwi, począwszy od pierwszych kilku dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby skorygować dawkę tacroli musu i utrzymać stałe narażenie na tacroli mus. Należy również dokładnie monitorować funkcję nerek, EKG, w tym odcinek QT, oraz stan kliniczny pacjenta.

Korekta dawki powinna opierać się na indywidualnej sytuacji klinicznej każdego pacjenta. Może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki na początku leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie, przerwanie przyjmowania inhibitorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu tacroli musu, co może prowadzić do stężenia tacroli musu we krwi poniżej poziomu terapeutycznego; dlatego taka sytuacja wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologa.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może obniżyć stężenie tacroli musu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucenia przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) i tacroli musu. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia tacroli musu we krwi, począwszy od pierwszych kilku dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby skorygować dawkę tacroli musu w celu utrzymania stałego narażenia na tacroli mus. Należy również dokładnie monitorować funkcję przeszczepu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie, przerwanie przyjmowania induktorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu tacroli musu, co może prowadzić do stężenia tacroli musu we krwi powyżej poziomu terapeutycznego i dlatego wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologa.

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tacroli musu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ możliwe jest zwiększenie stężenia tacroli musu. Należy dokładnie monitorować stężenie tacroli musu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna korekta dawki tacroli musu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Roslinne leki

Podczas stosowania Advagrafu® należy unikać przepisywania leków roślinnych zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do obniżenia stężenia tacroli musu we krwi i zmniejszenia skuteczności terapii Advagrafem®.

Inne interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i tacroli musu; należy zachować ostrożność przy stosowaniu tacroli musu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Należy unikać przyjmowania leków/produktów zawierających dużą ilość potasu lub moczówek zatrzymujących potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie tacroli musu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji nefrotoksycznych i neurotoksycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczepienia

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia tacroli musem. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Nefrotoksyczność

U pacjentów po przeszczepieniu tacroli mus może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Ostra niewydolność nerek bez aktywnego interwencjonizmu może postępować do przewlekłej niewydolności nerek. Należy dokładnie obserwować pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki tacroli musu. Ryzyko nefrotoksyczności może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu tacroli musu z lekami związanymi z nefrotoksycznością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania tacroli musu z lekami o działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy dokładnie monitorować stężenie tacroli musu we krwi i funkcję nerek oraz rozważyć kwestię zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów przyjmujących tacroli mus zgłaszano przewleknięcia przewodu pokarmowego. Przeciwstawnienie przewodu pokarmowego jest poważnym powikłaniem medycznym, które może prowadzić do stanu zagrażającego życiu. W przypadku pojawienia się podejrzanych objawów należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

W przypadku biegunki stężenia tacroli musu we krwi mogą się znacznie zmieniać; w przypadku wystąpienia biegunki konieczny jest dokładny monitoring stężenia tacroli musu we krwi.

Choroby serca

Przypadki przerostu komór serca lub przerostu przegrody serca, o których donoszono jako o kardiomiopatiach, były rzadkie, ale obserwowano je u pacjentów przyjmujących Prograf i dlatego są możliwe podczas leczenia Advagrafem®. W większości przypadków przerost mięśnia sercowego był odwracalny i występował przy stężeniach tacroli musu we krwi przekraczających maksymalne zalecane poziomy. Do innych czynników zwiększających ryzyko tego niepożądanego zjawiska należą: wcześniejsze choroby serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja nerek i wątroby, infekcje, nadmiar płynu, obrzęki. Pacjentom z wysokim ryzykiem i otrzymującym intensywną terapię immunosupresyjną, przed i po przeszczepieniu (po 3 miesiącach i następnie po 9–12 miesiącach) należy wykonać kontrolę echokardiograficzną i EKG. W przypadku wykrycia nieprawidłowości należy rozważyć kwestię zmniejszenia dawki Advagrafu® lub zmiany leku na inny immunosupresant.

Tacroli mus może wydłużać odcinek QT i powodować torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w tym u pacjentów z indywidualnym lub dziedzicznym wydłużeniem odcinka QT, pacjentów z niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami poziomu elektrolitów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzanym wrodzonym zespołem wydłużenia odcinka QT lub nabytym wydłużeniem odcinka QT oraz u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające odcinek QT, w tym zaburzenia poziomu elektrolitów lub znane podwyższenie poziomu elektrolitów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroby limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych tacroli musem możliwe jest rozwijanie się po przeszczepieniu chorób limfoproliferacyjnych (PTLD) związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jednoczesne stosowanie immunosupresorów z przeciwciałami antylymfocytarnymi (takimi jak basiliksimumab, dalklizumab) zwiększa ryzyko wystąpienia po przeszczepieniu chorób limfoproliferacyjnych (PTLD) związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Istnieją również doniesienia o zwiększeniu ryzyka wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u pacjentów z negatywnym EBV-VCA (antygenem kapsydu wirusowego). Dlatego przed przepisaniem Advagrafu® tej grupie pacjentów należy przeprowadzić badanie serologiczne na EBV-VCA. W trakcie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie EBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pozytywny wynik EBV-PCR może utrzymywać się przez miesiące i sam w sobie nie świadczy o PTLD lub limfomie.

Tak jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, ryzyko wystąpienia nowotworów wtórnych jest nieznane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tak jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów skóry należy ograniczyć wpływ światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, należy nosić odzież ochronną i stosować kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem.

Infekcje, w tym infekcje oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących immunosupresanty, w tym Advagraf®, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji oportunisticznych (bakterii, grzybów, wirusów i pierwotniaków), szczególnie takich jak infekcja CMV, nefropatia spowodowana wirusami BK, oraz wielofocalna leukoencefalopatia (PML) spowodowana wirusami JC. U pacjentów istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia wirusowych infekcji wątroby (np. reaktywacja wirusów B i C i/lub nowe zakażenie, a także zapalenie wątroby E, które może przejść w postać przewlekłą). Te infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, w tym odrzucenia przeszczepu, co należy uwzględnić przez lekarzy podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przy pogorszeniu funkcji wątroby lub nerek lub pojawieniu się objawów neurologicznych. Profilaktyka i leczenie powinny odpowiadać obowiązującym wytycznym klinicznym.

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowe małopłytkowe zapalenie purpurowe (TTP))

Diagnozę TMA, w tym zakrzepowego małopłytkowego zapalenia purpurowego (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), które czasem prowadzą do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, należy rozważyć u pacjentów z anemią hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, wahaniem objawów neurologicznych, zaburzeniami funkcji nerek i gorączką. Jeśli rozpoznano TMA, konieczne jest natychmiastowe leczenie, a według uznania lekarza należy rozważyć możliwość przerwania stosowania tacroli musu.

Jednoczesne stosowanie tacroli musu z inhibitorem szlaku mTOR (np. sirolimus, ewerolimus) może zwiększyć ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowego małopłytkowego zapalenia purpurowego).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

U pacjentów przyjmujących tacroli mus zgłaszano rozwój zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących tacroli mus występują objawy PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne (np. MRI). W przypadku rozpoznania zespołu PRES konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania tacroli musu, odpowiedniego monitorowania ciśnienia tętniczego i kontroli drgawek. Większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odpowiednim leczeniu.

Zaburzenia wzroku

U pacjentów przyjmujących tacroli mus zgłaszano zaburzenia narządu wzroku, które czasem postępowały do utraty wzroku. W pojedynczych przypadkach rozważano zmianę na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania zmian ostrości wzroku, zmian postrzegania kolorów, zamglenia wzroku lub pojawienia się defektu pola widzenia; w takich przypadkach zaleca się natychmiastowe badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne.

Przypadki prawdziwej aplazji czerwonych krwinek

U pacjentów przyjmujących tacroli mus zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji erytrocytów (IEA). U wszystkich pacjentów występowaly czynniki ryzyka IEA, takie jak infekcja wirusem parwowirusa B19, istniejące choroby podstawowe lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z IEA.

Osobliwe grupy pacjentów

Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów nieeuropejskiej rasy i u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zaburzeń immunologicznych (np. przy retransplantacji, obecności panelu reaktywnych przeciwciał PRA) jest ograniczone.

Pacjentom z ciężkimi uszkodzeniami wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Substancje pomocnicze

Kapsułki Advagrafu® zawierają laktozę (kapsułka 0,5 mg zawiera 51,09 mg laktozy, kapsułka 1 mg – 102,17 mg laktozy, kapsułka 3 mg – 306,52 mg laktozy, kapsułka 5 mg – 510,9 mg laktozy), dlatego nie należy stosować leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp (Lapp) lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Farba drukarska stosowana do oznaczania kapsułek Advagrafu® zawiera niewielką ilość (ślady) lecytyny sojowej (0,48 % w całkowitym składzie farby drukarskiej). U pacjentów z nadwrażliwością na orzechy ziemne lub produkty sojowe należy rozważyć korzyści z zastosowania Advagrafu® w porównaniu z możliwym ryzykiem i ciężkością reakcji nadwrażliwości.

1 kapsułka Advagrafu® (0,5 mg, 1 mg, 3 mg i 5 mg) zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, czyli praktycznie „bez sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania u ludzi wskazują, że tacroli mus przenika przez łożysko u kobiet. Ograniczone dane od biorców przeszczepów narządów wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na przebieg i skutki ciąży przy stosowaniu tacroli musu w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak odnotowano przypadki poronień samorzutnych. Obecnie brak innych odpowiednich danych epidemiologicznych. Leczenie tacroli musem u kobiet w ciąży można stosować tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy korzyści dla ciężarnej uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. W celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych tacroli musu zaleca się kontrolę stanu noworodków, których matki przyjmowały tacroli mus w czasie ciąży (szczególnie stan nerek). Istnieje ryzyko przedwczesnych porodów (<37 tydzień, częstość 66/123 urodzeń, czyli 53,7 %, jednak dane wskazują, że większość noworodków miała normalną masę ciała przy urodzeniu dla ich wieku ciążowego), a także istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u noworodka (częstość 8 z 111 noworodków, czyli 7,2 %), która jednak samoistnie normalizuje się.

W badaniach na szczurach i królikach tacroli mus powodował objawy toksyczności embrionalno-fetalnej przy stosowaniu w dawkach powiązanych z toksycznością dla matki.

Niepłodność.

U szczurów zaobserwowano negatywny wpływ tacroli musu na płodność mężczyzn, zmniejszenie liczby plemników i ich ruchliwość.

Okres karmienia piersią

Dane wskazują, że tacroli mus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu tacroli musu na noworodka, kobietom przyjmującym Advagraf® należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Tacroli mus może powodować zaburzenia wzroku i neurologiczne, szczególnie w połączeniu z alkoholem.

Brak badań dotyczących wpływu tacroli musu (Advagrafu®) na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Advagraf® to doustna forma talimogusu stosowana raz dziennie. Leczenie preparatem Advagraf® wymaga starannego nadzoru ze strony personelu posiadającego odpowiednie kwalifikacje i wyposażonego w odpowiednie urządzenia. Lek ten mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w przebiegu terapii immunosupresyjnej jedynie lekarze mający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepionymi organami.

Nie należy zastępować różnych doustnych form talimogusu bez klinicznego nadzoru.
Przypadkowa, niezamierzona lub niekontrolowana zamiana różnych doustnych form leku o różnym uwalnianiu jest niebezpieczna. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w tym niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji, ze względu na klinicznie istotne różnice w działaniu systemowym talimogusu. Pacjenci powinni przestrzegać trybu stosowania jednej formy leku talimogusu z odpowiednim codziennym schematem dawkowania; zmiany formy leku lub trybu stosowania powinny następować wyłącznie pod starannym nadzorem specjalisty od przeszczepów (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania”, „Działania niepożądane”). Po przejściu na każdą inną alternatywną formę leku konieczne jest monitorowanie stężenia talimogusu we krwi i korekta dawki leku w celu utrzymania odpowiedniego poziomu ekspozycji systemowej na talimogus.

Sposób stosowania

Zalecane dawki początkowe podane poniżej są orientacyjne.

W wczesnym okresie pooperacyjnym preparat Advagraf® należy zazwyczaj stosować równocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka może być dostosowywana w zależności od wybranej terapii immunosupresyjnej. Dawkowanie Advagrafu® należy ustalać przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny ryzyka odrzucenia przeszczepu i indywidualnej tolerancji leku, a także z uwzględnieniem danych z monitorowania poziomu talimogusu we krwi (patrz poniżej, sekcja „Monitorowanie terapeutyczne leku”). W przypadku pojawienia się klinicznych objawów odrzucenia przeszczepu należy rozważyć konieczność korekty schematu terapii immunosupresyjnej.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby de novo wartość AUC0-24 talimogusu dla leku Advagraf® w pierwszym dniu była o 30% i 50% niższa w porównaniu z taką samą dawką leku w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu (Prograf®). W czwartym dniu ekspozycja systemowa talimogusu (mierzona jako minimalne stężenia w osoczu krwi) była taka sama dla obu powyższych form leku talimogusu u pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji talimogusu podczas leczenia Advagrafem® w pierwszych dwóch tygodniach po przeszczepieniu zaleca się regularne i staranne monitorowanie minimalnego stężenia talimogusu we krwi. Ponieważ talimogus jest substancją o niskim klirensie, po korekcie dawki Advagrafu® może upłynąć kilka dni, zanim zostaną osiągnięte stężenia równowagowe.

W celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu stan immunosupresji należy utrzymywać stale; dlatego długość terapii nie jest ograniczona.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu nerki

Terapię doustną Advagrafem® należy rozpocząć od dawki dobowej 0,2–0,3 mg/kg/24 h, stosowanej jednorazowo rano. Lek należy zaczynać stosować w ciągu 24 godzin po przeszczepieniu.

Dawkę Advagrafu® należy zazwyczaj zmniejszać w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie towarzyszącej terapii immunosupresyjnej, co prowadzi do monoterapii Advagrafem®. Posttransplantacyjne zmiany stanu pacjenta mogą wpływać na farmakokinetykę talimogusu i wymagać dalszej korekty dawki Advagrafu®.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu wątroby

Terapię doustną Advagrafem® należy rozpocząć od dawki dobowej 0,1–0,2 mg/kg raz dziennie rano. Lek należy zaczynać stosować 12–18 godzin po przeszczepieniu.

Dawkę Advagrafu® należy zazwyczaj zmniejszać w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie towarzyszącej terapii immunosupresyjnej, co prowadzi do monoterapii Advagrafem®. Posttransplantacyjne zmiany stanu pacjenta mogą wpływać na farmakokinetykę talimogusu i wymagać dalszej korekty dawki Advagrafu®.

Przejście pacjentów z leczenia Prografem® na Advagraf®

Jeśli pacjentów po alloprzeszczepieniu, którzy przyjmowali Prograf® (kapsułki) w dawce utrzymującej dwa razy dziennie, należy przełożyć na przyjmowanie Advagrafu® raz dziennie, stosunek dawek dobowych w okresie przejściowym powinien wynosić 1:1 (mg:mg). Advagraf® należy stosować rano.

U stabilnych pacjentów przełożonych z kapsułek Prograf (dwa razy dziennie) na Advagraf® (raz dziennie) w stosunku 1:1 (mg:mg) według całkowitej dawki dobowej, ekspozycja systemowa talimogusu (AUC 0-24) dla Advagrafu® była o około 10% niższa niż dla Prografu®. Stosunek między minimalnym poziomem talimogusu (C24) a ekspozycją systemową (AUC 0-24) dla Advagrafu® jest taki sam jak dla Prografu®. Przy przejściu z kapsułek Prografu® na kapsułki Advagrafu® należy mierzyć minimalne stężenie leku w osoczu krwi przed przejściem i przez dwa tygodnie po przejściu. Po przejściu należy monitorować minimalny poziom talimogusu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować dawkę w celu utrzymania takiej samej ekspozycji systemowej. Należy dokonać korekty dawki w celu utrzymania ekspozycji systemowej talimogusu na poprzednim poziomie.

Przejście z cyklosporyny na talimogus

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów z podstawowej terapii cyklosporyną na podstawową terapię talimogusem (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i talimogusu. Terapię Advagrafem® należy rozpocząć po określeniu stężenia cyklosporyny w osoczu krwi i analizie stanu klinicznego pacjenta. Przejścia nie należy przeprowadzać przy podwyższonym stężeniu cyklosporyny we krwi. W praktyce terapię talimogusem rozpoczyna się 12–24 godziny po zakończeniu stosowania cyklosporyny. Po przejściu zaleca się monitorować poziom cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest oddziaływanie na klirens cyklosporyny we krwi.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu

W celu zahamowania odrzucenia przeszczepu zaleca się następujące podejścia: podniesienie dawki talimogusu, wzmocnienie terapii kortykosteroidami, krótkotrwałe cykle terapii przeciwciałami mono-/poliklonalnymi. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności talimogusu (np. ciężkie działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”), może być konieczne zmniejszenie dawki Advagrafu®.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu nerki lub wątroby

Przy przejściu z innych immunosupresantów na stosowanie Advagrafu® leczenie należy rozpocząć od początkowych dawek doustnych zalecanych w profilaktyce odrzucenia przeszczepu przy przeszczepieniu nerki i wątroby odpowiednio.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu po przeszczepieniu serca

U dorosłych pacjentów przełożonych na Advagraf®, początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg/24 h rano.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu po przeszczepieniu innych alloprzeszczepów
Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu Advagrafu® w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita. Lek Prograf® należy stosować w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu płuc w początkowej dawce doustnej 0,10–0,15 mg/kg/24 h, pacjentom po przeszczepieniu trzustki – w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg/24 h, a po przeszczepieniu jelita – w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg/24 h.

Monitorowanie terapeutyczne leku

Wybór dawek powinien opierać się na klinicznej ocenie indywidualnego ryzyka odrzucenia przeszczepu i tolerancji leku, a także na danych z monitorowania terapeutycznego minimalnego poziomu talimogusu we krwi.

Do doboru optymalnej dawki należy stosować kilka metod oznaczania stężenia talimogusu we krwi pełnej. Porównywanie wyników monitorowania opublikowanych w literaturze z wynikami monitorowania w danej klinice należy przeprowadzać z uwzględnieniem stosowanej metody oznaczania stężenia talimogusu we krwi. W obecnej praktyce klinicznej poziomy talimogusu we krwi kontroluje się głównie za pomocą metod immunologicznych. Korelacja między minimalnym poziomem stężenia (C24) a ekspozycją systemową (AUC0-24) talimogusu we krwi przy stosowaniu obu leków (Advagraf® i Prograf®) jest praktycznie taka sama.

W okresie po przeszczepieniu należy kontrolować minimalny poziom talimogusu we krwi. Minimalny poziom talimogusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po rozpoczęciu przyjmowania Advagrafu® przed następną dawką. W pierwsze dwa tygodnie po przeszczepieniu zaleca się częstsze monitorowanie minimalnego poziomu talimogusu, a następnie w okresie terapii utrzymującej – monitorowanie okresowe. Terapeutyczny minimalny poziom talimogusu we krwi należy szczególnie starannie monitorować po przejściu z Prografu® na Advagraf®, przy korekcie dawki, przy wprowadzaniu zmian w schemacie terapii immunosupresyjnej lub przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą wpływać na stężenie talimogusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Częstotliwość monitorowania poziomu leku określa konieczność kliniczna. Ponieważ talimogus jest substancją o niskim klirensie, po korekcie dawki Advagrafu® może upłynąć kilka dni, zanim zostaną osiągnięte stężenia równowagowe talimogusu we krwi.

Zgodnie z danymi badań klinicznych, leczenie pacjentów jest skuteczne w większości przypadków przy terapeutycznych minimalnych poziomach talimogusu we krwi nie wyższych niż 20 ng/ml. Przy interpretacji danych dotyczących terapeutycznego minimalnego stężenia talimogusu we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. Według dostępnych danych, w wczesnym okresie po przeszczepieniu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby terapeutyczny poziom leku we krwi mieści się w zakresie 5–20 ng/ml, a po przeszczepieniu nerki lub serca – 10–20 ng/ml. W czasie terapii utrzymującej u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki lub serca stężenie leku we krwi mieści się zazwyczaj w zakresie 5–15 ng/ml.

Osobliwe populacje

Niewydolność wątroby

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki Advagrafu®, aby utrzymać minimalny poziom talimogusu we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Niewydolność nerek

Ponieważ funkcja nerek nie wpływa na farmakokinetykę talimogusu, nie jest konieczna korekta dawki. Jednak ze względu na nefrotoksyczny potencjał talimogusu zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek (w tym stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie diurezy).

Rasa
Pacjentom nieeuropejskiej rasy mogą być potrzebne wyższe dawki talimogusu w porównaniu z rasą europejską, aby osiągnąć analogiczne minimalne stężenia talimogusu w osoczu krwi.
Płeć
Brak dowodów, że pacjentom męskim i żeńskim potrzebne są różne dawki leku w celu osiągnięcia analogicznego minimalnego stężenia w osoczu krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych świadczących o tym, że pacjentom w podeszłym wieku potrzebne są specjalne dawki leku.

Sposób stosowania.

Zaleca się przyjmowanie doustnej dawki dobowej Advagrafu® rano, raz dziennie.

Kapsułki Advagrafu® o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować bezpośrednio po wyjęciu z blistrów. Pacjentów należy uprzedzić o obecności w opakowaniu środka higroskopijnego (paczuszki z krzemogelem), który nie jest przeznaczony do spożycia. Kapsułki należy przyjmować całe, popijając płynem (najlepiej wodą). W celu osiągnięcia maksymalnej absorpcji Advagraf® zaleca się przyjmowanie na pusty żołądek: godzinę przed lub 2–3 godziny po posiłku. Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, najlepiej tego samego dnia; nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego ranka.

U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować leków doustnych bezpośrednio po przeszczepieniu organu, może być zainicjowana terapia talimogusem w formie dożylnej (patrz instrukcja do Prografu® 5 mg/ml, substancja do sporządzenia roztworu do infuzji) w dawce około 1/5 zalecanej dawki doustnej dla odpowiednich wskazań.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Advagrafu® u dzieci nie zostały dotychczas ustalone. Dane są ograniczone, ale na ich podstawie nie można formułować żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Opisano kilka przypadków przypadkowego przedawkowania u pacjentów przyjmujących talimogus. Objawy obejmowały drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, infekcje, pokrzywkę, stan letargiczny, podwyższone stężenie azotu moczanego we krwi, kreatyniny surowicy i alaninotransferazy.

Obecnie nie istnieje specyficzny antydotum na talimogus. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe środki wspomagające i prowadzić leczenie objawowe.

Ze względu na wysoką masę cząsteczkową talimogusu, słabe rozpuszczalność w wodzie oraz silne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza dializa jest nieskuteczna. U niektórych pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami talimogusu we krwi skuteczna była hemofiltracja lub diafiltracja. W przypadku doustnego przedawkowania mogą być skuteczne przemywanie żołądka i/lub zastosowanie sorbentów (np. węgla aktywowanego), jeśli te działania zostaną podjęte natychmiast po przyjęciu leku.

Efekty uboczne.

Z powodu specyfiki choroby podstawowej oraz dużej liczby leków stosowanych jednocześnie po przeszczepieniu, dokładne określenie profilu działań niepożądanych leków immunosupresyjnych jest trudne.

Najczęstsze reakcje niepożądane (obserwowane u > 10 % pacjentów): drżenie, niewydolność nerek, stany hiperglikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia, infekcje, nadciśnienie tętnicze i bezsenność.

Częstość występowania reakcji niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); rzadko (≥ 1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000); nieznana częstość (niemożliwe oszacowanie ze względu na niewystarczające dane). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane wymienione są w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Infekcje i inwazje

W przebiegu terapii takrolimusem, podobnie jak innych silnych leków immunosupresyjnych, pacjenci często są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniaków). Może pogorszyć się przebieg już istniejących infekcji. Mogą występować objawy zarówno infekcji lokalnych, jak i ogólnych.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym Advagraf® , odnotowano infekcje wirusem cytomegalii (CMV), nefropatię związaną z wirusem BK, a także przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Nowotwory dobre i złe jakością oraz nieokreślonej jakości (w tym torbie i polipy)

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną istnieje zwiększony ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. W trakcie stosowania takrolimusu zgłaszano zarówno nowotwory dobre jakością, jak i złośliwe, w tym choroby limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina–Barra (EBV) oraz nowotwory skóry.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Często: anemia, trombocytopenia, leukopenia, odchylenia w parametrach krwinki czerwonych, leukocytoza.

Rzadko: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, zmiany parametrów krzepnięcia i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepnicza.

Bardzo rzadko: zakrzepowe małopłytkowe zespół zatkania, hipoprotrombinemia.

Nieznana częstość: prawdziwa aplazja czerwonych komórek, agranulocytoza, anemia hemolityczna, gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego

U pacjentów otrzymujących takrolimus odnotowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu endokrynnego

Rzadko: hirsutyzm.

Zaburzenia przemiany materii i trawienia

Bardzo często: cukrzyca, stany hiperglikemiczne, hiperkaliemia.

Często: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitów, hiponatremia, zatrzymanie płynu, hiperurikemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, spadek apetytu, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipofosfatemia.

Rzadko: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemie, hiperfosfatemia.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: bezsenność.

Często: dezorientacja i zamieszanie, depresja, objawy lęku, halucynacje, zaburzenia psychiczne, przygnębienie, zaburzenia nastroju, nocebo.

Rzadko: zaburzenia psychiczne.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, drżenie.

Często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, parestezje i dysestezje, zaburzenia pisania.

Rzadko: encefalopatia, krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym i zaburzenia przepływu krwi mózgowej, śpiączka, zaburzenia mowy i artykulacji, porażenia i osłabienia, amnezja.
Bardzo rzadko: nadciśnienie.

Nieznana częstość: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).

Zaburzenia narządu wzroku

Często: zaburzenia oczu, zamazanie widzenia, fotofobia.
Rzadko: zaćma.
Bardzo rzadko: ślepotę.

Nieznana częstość: neuropatia wzrokowa.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi

Często: szumy w uszach.

Rzadko: obniżenie słuchu.

Bardzo rzadko: głuchota czuciowo-naczyniowa.

Nieznana częstość: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca

Często: zaburzenia wieńcowe niedokrwienne, tachykardia.

Rzadko: niewydolność serca, arytmie komorowe i zatrzymanie serca, arytmie nadkomorowe, kardiomiopatie, hipertrofia komór, kołatanie serca.

Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia.

Nieznana częstość: arytmia typu Torsades de pointes.

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: powikłania zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, zaburzenia hipotensyjne naczyniowe, krwawienia, zaburzenia naczyń obwodowych.

Rzadko: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Często: zaburzenia miąższu płuc, duszność, wypot opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, zatkany nos i zapalenie nosa.

Rzadko: niewydolność oddechowa, zaburzenia dróg oddechowych, astma.

Bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, nudności.

Często: objawy i dolegliwości przewodu pokarmowego, wymioty, ból brzucha i przewodu pokarmowego, zapalenia przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i owrzodzenia, zaparcia, objawy i dolegliwości dyspeptyczne, wzdęcia, uczucie rozciągania i naprężenia w brzuchu, rzadkie wypróżnienia.
Rzadko: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, niedrożność jelita paralityczna, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia funkcji opróżniania żołądka.

Bardzo rzadko: torbie trzustki, częściowa niedrożność jelita (subileus).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo często: zaburzenia funkcji wątroby.

Często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenia hepatocelularne i zapalenie wątroby, cholestaza i żółtaczka.

Rzadko: choroby wątroby z torem wrotnej, zakrzepica tętnicy wątrobowej.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, hiperhidroza.

Rzadko: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekrolyz (zespołu Lyella).

Nieznana częstość: zespół Stevensa–Johnsona.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból kończyn.

Rzadko: zaburzenia stawów.

Bardzo rzadko: ograniczenie ruchomości.

Zaburzenia nerek i narządów moczowych

Bardzo często: niewydolność nerek.

Często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików, zaburzenia parametrów moczu, oliguria, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej.
Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, anuria.

Bardzo rzadko: nefropatia, krwawe zapalenie pęcherza.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: algomenorrhoea i krwawienie maciczne.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania leku

Często: stan podgorączkowy, ból i dyskomfort, stany asteniczne, obrzęki, zaburzenia termoregulacji.
Rzadko: zespół grypopodobny, uczucie niepokoju, pogorszenie samopoczucia, niewydolność wielu narządów, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zaburzenia percepcji temperatury otoczenia.

Bardzo rzadko: upadki, owrzodzenia, uciskający ból w klatce piersiowej, pragnienie.
Nieznana częstość: zwiększenie masy tkanki tłuszczowej.

Badania

Bardzo często: zmiany parametrów funkcji wątroby.

Często: podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, przyrost masy ciała.

Rzadko: podwyższony poziom amylazy we krwi, patologiczne wyniki EKG, zaburzenia rytmu i częstości akcji serca oraz tętna, spadek masy ciała, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

Bardzo rzadko: zmiany w echokardiogramie, wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

Często: pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Zgłaszano błędy w leczeniu, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zastępowanie leków takrolimus o działaniu natychmiastowym lub przedłużonym. Zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Ból kończyn opisywany jest w wielu opublikowanych przypadkach jako część indukowanego przez inhibitory kalcynekryny zespołu bólowego (CIPS). Ból ten jest zazwyczaj dwustronny, symetryczny, intensywny, wspinający się ból w kończynach dolnych i może być związany z wysokim poziomem terapeutycznym takrolimusu. Zespół może reagować na zmniejszenie dawki takrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną immunosupresję.

Szczególne środki ostrożności dotyczące unieszkodliwienia i innych postępowań

Z uwagi na działanie immunosupresyjne takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu z lekiem w formie wstrzykiwalnej lub proszku zawartym w opakowaniach leku. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę oraz przemyć dotknięte oko lub oczy.

Okres ważności.

3 lata.

Po otwarciu aluminiowego opakowania – 1 rok.

Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki o przedłużonym działaniu 0,5 mg, 1 mg, 3 mg lub 5 mg. Po 10 kapsułek w blisterze, 5 blisterów w zapieczętowanym aluminiowym opakowaniu razem z woreczkiem zawierającym 1 g żelu krzemionkowego.

Po 1 opakowaniu aluminiowym w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Astellas Ireland Co. Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlandia / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland.

Wniosek składający. Astellas Pharma Europe B. V.

Adres wnioskodawcy.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Reprezentant w Ukrainie: ul. Pimonenki 13, korpus 7-W, pokój 41, 04050, Kijów.