Адажио®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДАЖИО® (ADAGIO)

Состав:

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит оланзапина 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; кроссповидон; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, Опадрай желтый 03B220084 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол, оксид железа желтый (Е 172)), воск карнаубский: пчелиный (60:40).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТС N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, демонстрирует широкий фармакологический профиль в отношении нескольких рецепторных систем. В доклинических исследованиях оланзапин проявил аффинность к ряду рецепторов (Ki; < 100 нМ) серотонина 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; дофамина D1, D2, D3, D4, D5; холинергических мускариновых рецепторов M1–M5; α1-адренергическим, гистаминовым H1-рецепторам. Исследования поведения животных выявили 5HT-, дофаминовый и холинергический антагонизм, что соответствует профилю связывания оланзапина с соответствующими рецепторами. Оланзапин продемонстрировал in vitro большую аффинность к рецепторам серотонина 5HT2, чем к дофаминовым D2, и большую активность 5HT2, чем D2 in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

У здоровых добровольцев при однократном приеме пероральной дозы 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) оланзапин имел более высокий уровень связывания с рецепторами 5НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных при исследованиях больных шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выявлено, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, уровень связывания со стриарными D2-рецепторами ниже, чем у других чувствительных к антипсихотикам и рисперидону пациентов, что сопоставимо с уровнем у пациентов, чувствительных к клозапину.

Клиническая эффективность. В двух из двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически значимое улучшение состояния пациентов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и расстройствами, вызванными этими заболеваниями, различной степени тяжести, связанными с депрессивными симптомами (16,6 балла по шкале оценки депрессии Монтгомери — Асберга), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (–6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (–3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставима с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и затем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в предотвращении рецидивов мании и депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования предотвращения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин статистически не уступал литию по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом в отношении отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных по синдромальному (диагностическому) критерию, установлено не было.

Дети. Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований по эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и о длительном применении ограничены.

Фармакокинетика.

Всасывание. Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.

Распределение. Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93 % при концентрации в диапазоне от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация. Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в исследованиях на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение. После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часов), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находились в пределах диапазона молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте > 65 лет дозирование от 5 до 20 мг/сут не было связано с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5–20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что около 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Пациенты с нарушением функции печени. Небольшое исследование влияния нарушенной функции печени с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс А (n = 5) и В (n = 1) по классификации Чайлда — Пью) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (в дозах 2,5–7,5 мг). У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени несколько увеличен системный клиренс и более короткий период полувыведения по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). В группе пациентов с циррозом печени было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем в группе пациентов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят. У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. Тем не менее такие факторы, как возраст, пол и курение, мало влияют на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различиями этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина выявлено не было.

Дети. Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, наблюдавшемуся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение мании оланзапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Вещества, которые потенциально могут влиять на оланзапин. Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2. Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Отмечалось лишь незначительное или умеренное увеличение клиренса оланзапина. Клинические последствия, вероятно, ограничены, однако рекомендуется проводить клинический мониторинг и при необходимости увеличивать дозу оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2. Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамина на 54 % у женщин, которые не курят, и на 77 % у мужчин, которые курят. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, которые принимают флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать более низкую начальную дозу оланзапина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если предполагается лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности. Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 %; его следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократный прием антацидов (алюминия, магния) или циметидина не оказывали существенного влияния на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на действие других лекарственных средств. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин in vitro не ингибировал большинство изоферментов CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено in vivo исследованиями, в которых не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких действующих веществ: трициклических антидепрессантов (в основном метаболизируемых изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4 и 2C19).

Взаимодействие при одновременном назначении оланзапина с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при совместном назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы. Пациентам, употребляющим алкоголь или получающим препараты, способные вызывать угнетение центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность.

Совместное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc. Оланзапин следует с осторожностью назначать вместе с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QTc.

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения этим пациентам в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдавших психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышенной летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемические атаки), включая летальные исходы. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при психотических симптомах терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрации до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Редко сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В то время как оланзапин продемонстрировал антихолинергическую активность in vitro, опыт клинических исследований выявил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако в связи с ограниченным клиническим опытом применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует осторожно назначать препарат пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или состояниями, связанными с этими заболеваниями.

Функция печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз, аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения функции печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин назначают с осторожностью. В случае диагностированного гепатита (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные повреждения печени) лечение оланзапином следует прекратить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызывать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное подавление/токсическое поражение костного мозга, пациентам с подавлением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, пациентам с гиперэозинофилией или с миелопролиферативным заболеванием. При совместном применении оланзапина и вальпроата часто сообщалось о нейтропении.

Прекращение терапии. В случае резкой отмены терапии редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %) возникали острые симптомы, в частности чрезмерное потоотделение, бессонница, тремор, раздражительность, тошнота или рвота.

Интервал QT. В исследованиях с участием пациентов, получавших оланзапин, редко (0,1–1 %) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по формуле Фредерика [QTcF] ≥ 500 мс в любой момент после изолинии у пациентов с исходным QTcF < 500 мс), но не наблюдалось значительной разницы в связанных сердечных реакциях по сравнению с плацебо. Однако, как и в случае с другими антипсихотическими средствами, следует осторожно назначать оланзапин с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином редко сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая первичное действие оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента были эпилептические припадки, или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Редко сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. В связи с ростом риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Редко сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. Рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых исследованиях оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. По результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был примерно вдвое выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотические средства. В этом исследовании риск применения оланзапина был сопоставим с риском применения атипичных антипсихотических средств, включенных в обобщенный анализ.

Дофаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам дофамина, так же как и другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1c по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормального или пограничного до высокого, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимавшими плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или пограничного до высокого или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или пограничного до низкого, было больше в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым в краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не рос после 4–6 месяцев.

Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими высокий риск суицида и получающими терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки необходимо выписывать оланзапин в таблетках небольшими количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия увеличения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны регулярно проверять массу тела.

Монотерапия оланзапином у взрослых. В ходе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было установлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела потребовали 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % исходной массы, при длительном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела потребовали 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушения эзофагеальной моторики и дыхательные расстройства были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушения способности организма снижать свою температуру наблюдались в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт, назначая оланзапин пациентам, у которых может повыситься температура тела, например в результате усиленных тренировок, пребывания в условиях экстремальных температур, одновременного применения средств с антихолинергической активностью или состояния дегидратации.

Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, закрытоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или со сходными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться при применении оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались следующие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и с существенно более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушения походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % по сравнению с 7 % соответственно). У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы натощак, липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства с свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон ГнРГ, результатом чего является снижение секреции пируитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщали о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышавшие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования / лабораторные данные. Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. ниже «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты. Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапина на рынок, включавшие нейтропению, были связаны во времени с его приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.

Токсикологические исследования на животных. В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими реакциями были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше дозы по сравнению с максимальной рекомендованной суточной пероральной дозой для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответствующая снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлено непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщали о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

Грудное вскармливание

При исследовании здоровых женщин, кормивших грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя концентрация у ребенка (мг/кг) в равновесном состоянии составляла приблизительно 1,8 % от дозы оланзапина, полученной матерью (мг/кг).

Пациенткам следует посоветовать не кормить ребенка грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Начальная доза составляет 15 мг в сутки однократно при монотерапии или 10 мг в сутки при комбинированной терапии.

Профилактика рецидивов при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которые уже получают оланзапин для лечения маниакальных приступов, рекомендуется продолжать терапию в той же дозе для профилактики рецидивов. При появлении новых маниакальных, смешанных или депрессивных приступов лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости с коррекцией дозы) с назначением дополнительной терапии для коррекции нарушений настроения по клиническим показаниям.

В течение лечения шизофрении, маниакальных приступов и профилактики рецидивов биполярных расстройств суточную дозу можно корректировать в зависимости от клинического состояния пациента в диапазоне 5–20 мг/сут. Увеличение дозы выше рекомендованной начальной дозы показано только после соответствующей повторной клинической оценки и должно проводиться с интервалом не менее 24 часов.

Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене оланзапина следует применять постепенное снижение дозы.

Пациенты пожилого возраста. При наличии соответствующих клинических факторов у пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть необходимость назначения более низкой начальной дозы (5 мг/сут).

Нарушения функции почек и/или печени. Данным пациентам целесообразно назначить более низкую начальную дозу (5 мг). В случаях печеночной недостаточности средней степени тяжести (цирроз класса A или B по Чайлду — Пью) начальная доза должна составлять 5 мг. Увеличивать дозу необходимо с осторожностью.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курить не требуется.

Курение может усиливать метаболизм оланзапина. Рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть необходимость повышения дозы оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам при наличии комбинации факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить), способствующих снижению метаболизма оланзапина. Повышать дозу таким пациентам, если это показано, следует постепенно, с осторожностью.

Дети. Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков, поскольку данные о его безопасности и эффективности недостаточны. В краткосрочных исследованиях у подростков наблюдалось более выраженное увеличение массы тела и изменения уровней липидов и пролактина по сравнению с исследованиями у взрослых пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Очень часто симптомы передозировки (частота > 10 %) включали тахикардию, возбуждение/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания — от седации до комы.

Другие клинически значимые последствия передозировки включали делирий, судороги, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, сердечную аритмию (в < 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Сообщалось о летальных исходах при остром отравлении 450 мг, однако известны случаи выживания после острого отравления в результате приема примерно 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется вызывать рвоту. Показаны стандартные процедуры для лечения передозировки (включая промывание желудка, применение активированного угля). Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность перорального оланзапина на 50–60 %.

Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг функций жизненно важных органов в соответствии с клиническими проявлениями, включая лечение гипотензии, сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметики бета-агонистического действия, поскольку бета-стимуляция может усугубить течение гипотензии.

Необходим кардиоваскулярный мониторинг для выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанными с применением оланзапина, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискенезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 обобщены основные побочные реакции и их частота, установленные в ходе клинических исследований и/или на основании послеприменения. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % отмечалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП [липопротеины низкой плотности] и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых изначально не наблюдалась липидная дисрегуляция.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем глюкозы натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем триглицеридов натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была количественно выше, но статистически значимо не отличалась от плацебо. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревожность, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхней границы нормы.

9 Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях, согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

10 Оценка определённых в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

11 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчётах, установлена на основании интегрированной базы данных по оланзапину.

12 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчётах, оценена с использованием доверительного интервала на верхней границе нормы (95 %) на основании интегрированной базы данных по оланзапину.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого увеличения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина / ЛПНП / ЛПВП [липопротеины высокой плотности] или триглицеридов, постоянно возрастал. У взрослых пациентов, завершивших курс терапии продолжительностью 9–12 месяцев, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенной частотой летальных исходов и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с группой плацебо. Очень распространёнными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у этой группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, сонливость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинаций отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией при применении оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 %; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом в рамках краткосрочного курса лечения (до 6 недель) у 17,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходным уровнем. Длительная терапия оланзапином (до 12 недель) с целью профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами приводила к увеличению массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходным уровнем у 39,9 % пациентов.

Дети

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Хотя клинические исследования, сравнивающие применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились, данные, полученные в ходе исследований у подростков, были сопоставимы с результатами исследований у взрослых.

Ниже приведены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) наблюдалось чаще у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения их серьёзности. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, сонливость, вялость).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (7,1 % случаев) и на ≥ 25 % (2,5 % случаев). При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 % и у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем триглицеридов натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак (< 4,39 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.