Adajio®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Adajio® (Adagio)

Skład:

substancja czynna: olanzapina;

1 tabletka zawiera olanzapiny 2,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza; krospowidon; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu;

powłoka filmowa: hipromeloza, Opadry Yellow 03B220084 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol, tlenek żelaza żółty (E 172)), wosk karbowski: pszczeli (60:40).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową o kolorze od jasnożółtego do żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwpadaczkowym, antymaniakalnym, stabilizującym nastrój, wykazującym szeroki profil farmakologiczny wobec kilku układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała powinowactwo do szeregu receptorów (Ki; < 100 nM): 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1–M5; α1-adrenergicznych oraz histaminowych H1. Badania zachowania zwierząt wykazały antagonizm 5HT, dopaminowy i cholinergiczny, zgodny z profilem wiązania olanzapiny z odpowiednimi receptorami. Olanzapina wykazała in vitro większe powinowactwo do receptorów serotoniny 5HT2 niż do receptorów dopaminy D2 oraz większe działanie 5HT2 niż D2 in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych (A10) neuronów dopaminergicznych, wywierając przy tym niewielki wpływ na drogi strukturalne (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej działaniu przeciwpadaczkowym przy dawkach niższych niż te, które powodują klatipsję – objaw ubocznych efektów motorycznych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwpadaczkowych, olanzapina wzmacnia reakcje na bodźce podczas przeprowadzania testu anksjolitycznego.

U zdrowych ochotników po jednorazowym doustnym podaniu dawki 10 mg olanzapiny w trakcie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) stwierdzono wyższy poziom wiązania olanzapiny z receptorami 5HT2A niż z receptorami dopaminowymi D2. Ponadto analiza obrazów uzyskanych podczas badań chorych na schizofrenię metodą jednofotonowej tomografii emisyjnej (SPECT) wykazała, że u pacjentów wrażliwych na olanzapinę poziom wiązania z receptorami D2 w jądrze prążkowatym był niższy niż u innych pacjentów wrażliwych na leki przeciwpadaczkowe i rysperydon, co odpowiada poziomowi obserwowanemu u pacjentów wrażliwych na klozapinę.

Skuteczność kliniczna. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała statystycznie istotne poprawienie stanu pacjentów.

W trakcie międzynarodowych, podwójnie ślepych badań porównawczych z udziałem 1484 pacjentów z schizofrenią, schizoaftywnością oraz zaburzeniami wywołanymi tymi chorobami różnego stopnia, związanych z objawami depresyjnymi (16,6 punktu według skali oceny depresji Montgomery’ego–Asberga), prospektywna analiza wtórna od początku do końca oceny zmian nastroju wykazała istotną statystycznie poprawę (p = 0,001) po leczeniu olanzapiną (–6,0) w porównaniu z leczeniem haloperydolem (–3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w zaburzeniu dwubiegunowym olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów manii w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i dymeteksamem. Skuteczność olanzapiny była porównywalna do skuteczności haloperidolu w przeliczeniu na odsetek pacjentów osiągających remisję objawową, począwszy od manii i depresji, w 6. i 12. tygodniu leczenia. W trakcie badania, przy jednoczesnym leczeniu litem lub walproatem przez 2 tygodnie z dodaniem olanzapiny w dawce 10 mg, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproatem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo w punkcie końcowym oceny nawrotu zaburzenia dwubiegunowego. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotom manii i depresji.

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję w wyniku jednoczesnego leczenia olanzapiną i litem i zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lit osobno, olanzapina statystycznie nie ustępowała litowi w punkcie końcowym oceny nawrotu zaburzenia dwubiegunowego (olanzapina 30 %, lit 38,3 %; p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu, podczas jednoczesnego leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów był ustabilizowany za pomocą olanzapiny, a jako stabilizator nastroju stosowano lit lub walproat. Nie stwierdzono istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litem lub walproatem w zakresie opóźnienia nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci. Doświadczenie w stosowaniu u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone. Istnieją dane badań dotyczących skuteczności krótkotrwałego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami dwubiegunowymi (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i osiągała 20 mg/dobę. Podczas leczenia olanzapiną masa ciała u nastolatków znacząco wzrosła w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów oraz prolaktyny w porównaniu z dorosłymi. Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia oraz długotrwałego stosowania są ograniczone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Lek jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu, Cmax w osoczu osiąga się po 5–8 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Bezpośrednia dostępność biologiczna olanzapiny po podaniu doustnym w porównaniu z w/zw nie została ustalona.

Rozkład. Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93 % w zakresie stężenia od 7 ng/ml do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biotransformacja. Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym krążącym metabolitem jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew–mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-detylu i 2-hydroksymetylu, które wykazywały istotnie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Eliminacja. Po doustnym podaniu średni okres półtrwania eliminacji olanzapiny u ochotników różnił się w zależności od wieku i płci.

U zdrowych ochotników w wieku starszym (65 lat i więcej) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 kontra 33,8 godziny), klirens w osoczu był obniżony (17,5 kontra 18,2 l/godz.). Fluktuacje farmakokinetyczne obserwowane u ochotników w wieku starszym mieszczą się w zakresie młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku > 65 lat dawkowanie od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z charakterystycznym profilem działań niepożądanych.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 kontra 32,3 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,9 kontra 27,3 l/godz.). Jednak profil bezpieczeństwa olanzapiny (5–20 mg) był porównywalny u kobiet (N = 467) i mężczyzn (N = 869).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami nie stwierdzono istotnej różnicy w średnim okresie półtrwania (37,7 kontra 32,4 godziny) ani w klirensie osocza (21,2 kontra 25,0 l/godz.). Badania wykazały, że około 57 % olanzapiny znaczonej radioaktywnie obecne jest w moczu, głównie w formie metabolitów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Małe badanie wpływu zaburzonej funkcji wątroby z udziałem 6 pacjentów z klinicznie istotnym marskością wątroby (klasa A (n = 5) i B (n = 1) według klasyfikacji Childa–Pugha) wykazało niewielki wpływ na farmakokinetykę doustnie podanej olanzapiny (w dawkach 2,5–7,5 mg). U pacjentów z łagodną i umiarkowaną dysfunkcją wątroby stwierdzono nieco zwiększone klirensy systemowe i krótszy okres półtrwania w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby (n = 3). W grupie pacjentów z marskością wątroby było więcej palaczy (4/6; 67 %) niż w grupie pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby (0/3; 0 %).

Pacjenci palący. U niepalaczy w porównaniu z palaczami (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania był dłuższy (38,6 kontra 30,4 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,6 kontra 27,7 l/godz.).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u osób starszych w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u niepalaczy w porównaniu z palaczami. Niemniej jednak takie czynniki jak wiek, płeć i palenie mają niewielki wpływ na klirens olanzapiny w osoczu i okres półtrwania w porównaniu z różnicami tych parametrów u różnych osób.

W badaniach z udziałem pacjentów europejskich, japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Dzieci. Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków i dorosłych jest podobna. W badaniach klinicznych średnie działanie olanzapiny było u nastolatków o około 27 % wyższe. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Te czynniki prawdopodobnie przyczyniają się do wyższego średniego działania olanzapiny obserwowanego u nastolatków.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu osiągniętego efektu klinicznego podczas długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie manii olanzapiną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku. Znany ryzyko zamknięciowego kąta jaskry.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Substancje, które mogą wpływać na olanzapinę. Ponieważ olanzapina metabolizowana jest przez izoenzym CYP1A2, substancje, które specyficznie indukują lub hamują ten izoenzym, mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu oraz stosowanie karbamazepiny, co może prowadzić do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie lekkie lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Kliniczne konsekwencje są prawdopodobnie ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby zwiększenie dawki olanzapiny.

Inhibitory CYP1A2. Fluwoksamina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie obniża metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie Cmax po podaniu fluwoksaminy o 54% u niepalących kobiet oraz o 77% u palących mężczyzn. Średnie zwiększenie AUC olanzapiny wynosi odpowiednio 52% i 108%. U pacjentów stosujących fluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy zastosować niższą dawkę początkową olanzapiny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki olanzapiny, jeśli przewidziane jest leczenie inhibitorem CYP1A2.

Zmniejszenie dostępności biologicznej. Węgiel aktywowany zmniejszał biodostępność olanzapiny doustnej o 50–60%, dlatego należy go podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), jednorazowe podanie leków przeciwwątrobowych (aluminium, magnez) lub cyklotydyny nie wpływały istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Możliwy wpływ olanzapiny na działanie innych leków. Olanzapina może wykazywać antagonizm wobec działania agonistów dopaminy, bezpośrednich i pośrednich.

Olanzapina in vitro nie hamowała większości izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny przy stosowaniu następujących substancji czynnych: trójcyklicznych leków przeciwwdepresyjnych (głównie metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z litem lub biperidynem.

Monitorowanie terapeutyczne stężeń walproinianu we krwi nie wykazało potrzeby korekty dawki walproinianu przy jednoczesnym stosowaniu z olanzapiną.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. U pacjentów spożywających alkohol lub otrzymujących leki mogące powodować depresję ośrodkowego układu nerwowego, należy zachować ostrożność.

Jednoczesne stosowanie olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją nie jest zalecane.

Interwał QTc. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny w połączeniu z innymi lekami, które mogą wydłużać interwał QTc.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Poprawa stanu klinicznego pacjenta podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola stanu pacjentów.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania. Olanzapina nie jest wskazana do leczenia psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, a jej stosowanie tym pacjentom nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych (trwających 6–12 tygodni) z udziałem starszych pacjentów (średni wiek 78 lat) cierpiących na psychózę związaną z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, śmiertelność była 2-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dawka dzienna 4,4 mg) ani długością leczenia. Czynniki ryzyka zwiększonej śmiertelności obejmują wiek powyżej 65 lat, dysfagię, osłabienie, niedożywienie i odwodnienie, obecność chorób płuc (np. zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa podczas terapii olanzapiną niż przy stosowaniu placebo niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych (udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne), w tym zakończone śmiercią. Liczba niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych była 3-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (1,3 % vs. 0,4 %). Wszyscy pacjenci, u których wystąpiły niepożądane reakcje naczyniowo-mózgowe, zarówno przyjmujący olanzapinę, jak i placebo, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 lat oraz naczyniowy/zmieszany typ demencji zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w terapii psychóz związanych z agonistami dopaminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków przeciw-Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacji częściej niż przy stosowaniu placebo; w przypadku objawów psychicznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. Od początku badań wymagano od pacjentów ciągłego stosowania najniższej skutecznej dawki leków przeciw-Parkinsona (agonistów dopaminy) oraz stosowania tych samych leków i dawek przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg/dobę, którą następnie zwiększano metodą tycygracji do maksymalnej dawki 15 mg/dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy. Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ) to potencjalnie śmiertelny zespół objawów związany z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZNZ związane ze stosowaniem olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNZ są hiperpiresja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls, zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nadmierne pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kreatyniny fosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostre niewydolność nerek. Pojawienie się objawów ZNZ lub obecność hipertermii bez objawów ZNZ wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca. Rzadko zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój cukrzycy lub pogorszenie przebiegu istniejącej cukrzycy, związaną z kwasosią ketonową lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne. Czasem zgłaszano wcześniejszy wzrost masy ciała, który mógł być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar poziomu glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku później. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy monitorować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak wielopłodność, wielomocz, wielożerczość i osłabienie). U pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować poziom glukozy. Masa ciała powinna być regularnie kontrolowana, np. na początku leczenia, po 4 tygodniach, po 8 tygodniach i po 12 tygodniach, a następnie co kwartał.

Aktywność antycholinergiczna. Chociaż olanzapina wykazuje aktywność antycholinergiczną in vitro, doświadczenie badań klinicznych wykazało niską częstość występowania objawów antycholinergiczych. Jednak z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit paralityczną lub stanami związanymi z tymi chorobami.

Funkcja wątroby. Podczas stosowania olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych, alaninaminotransferazy (ALT) i asparaginianaminotransferazy (AST), szczególnie na początku leczenia. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT i/lub AST, objawami zaburzeń czynności wątroby, stanami związanymi z niewydolnością wątroby oraz u pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku rozpoznanej choroby wątroby (w tym uszkodzenia hepatocelularnego, cholestatycznego lub mieszanego) leczenie olanzapiną należy przerwać.

Neutropenia. Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niskim poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, pacjentom leczonym lekami, które mogą powodować neutropenię, pacjentom z wcześniejszą medykamentozną supresją szpiku kostnego lub toksycznym uszkodzeniem szpiku kostnego, pacjentom z supresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromienieniem lub chemioterapią, pacjentom z hipereozynofilią lub z chorobą mieloproliferacyjną. Często zgłaszano neutropenię przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny i kwasu walproinowego.

Przerywanie terapii. Przy nagłym przerywaniu terapii rzadko (≥ 0,01 % i < 0,1 %) pojawiały się objawy ostre, w tym nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, pobudzenie, nudności lub wymioty.

Interwał QT. W badaniach z udziałem pacjentów przyjmujących olanzapinę rzadko (0,1–1 %) obserwowano klinicznie istotne wydłużenie interwału QTc (korekta QT wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 ms w dowolnym czasie po linii bazowej u pacjentów z QTcF < 500 ms), jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy w reakcjach sercowych w porównaniu z placebo. Jednak podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny razem z lekami wydłużającymi interwał QTc, szczególnie u starszych pacjentów, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia. Podczas leczenia olanzapiną rzadko zgłaszano przypadki rozwoju żylnej tromboembolii (≥ 0,1 % – < 1 %). Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem żylnej tromboembolii. Jednak biorąc pod uwagę, że pacjenci z schizofrenią często mają skłonność do tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Ze względu na pierwotne działanie olanzapiny na OUN należy zachować ostrożność przy jej stosowaniu w połączeniu z innymi lekami działającymi na OUN i alkoholem. Olanzapina in vitro wykazuje działanie antagonistyczne wobec dopaminy i może przeciwdziałać działaniu bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Udary padaczkowe. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem udarów padaczkowych lub w obecności czynników obniżających próg padaczkowy. Rzadko zgłaszano przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli wywiad udarów padaczkowych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Zespół późnej dyskinezy. W trakcie badań klinicznych trwających 1 rok lub krócej obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania dyskinezy spowodowanej leczeniem. Ze względu na zwiększające się ryzyko rozwoju zespołu późnej dyskinezy przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów zespołu późnej dyskinezy. Z czasem objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawiać po odstawieniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Rzadko zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u starszych pacjentów w trakcie badań klinicznych. Zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagła śmierć sercowa. W badaniach pozarejestrowych olanzapiny zgłaszano przypadki nagłego zatrzymania serca. Według wyników retrospektywnego obserwacyjnego badania kohortowego ryzyko nagłego zatrzymania serca u pacjentów przyjmujących olanzapinę było około dwukrotnie wyższe niż u pacjentów nie przyjmujących leków przeciwpsychotycznych. W tym badaniu ryzyko stosowania olanzapiny było porównywalne z ryzykiem stosowania innych atypowych leków przeciwpsychotycznych objętych analizą zbiorczą.

Antagonizm dopaminergiczny. Olanzapina in vitro wykazuje działanie antagonistyczne wobec dopaminy i teoretycznie może przeciwdziałać działaniu lewodopy i agonistów dopaminy, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne.

Glukoza. W trakcie badań klinicznych (do 52 tygodni) olanzapina powodowała większe zmiany poziomu glukozy w porównaniu z placebo. Różnica w zmianach wartości między olanzapiną a placebo była większa u pacjentów z objawami zaburzeń regulacji glukozy w wywiadzie (w tym pacjentów z cukrzycą lub objawami hiperglikemii). U tych pacjentów obserwowano istotne podwyższenie HbA1c w porównaniu z grupą placebo.

Procentowa liczba pacjentów, u których poziom glukozy zmienił się z normalnego lub granicznego do wysokiego, stale wzrastała.

W analizach pacjentów, którzy przebyli 9–12-miesięczne leczenie olanzapiną, podwyższony poziom glukozy we krwi obniżał się po 6 miesiącach.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów mogą występować u pacjentów leczonych olanzapiną. Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio leczyć u pacjentów z dyslipidemią i u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach, a następnie co 5 lat.

W trakcie badań klinicznych trwających ponad 12 tygodni u pacjentów przyjmujących olanzapinę obserwowano wzrost poziomu cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości i trójglicerydów w porównaniu z grupą placebo.

Istotne podwyższenie poziomu lipidów (cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów) obserwowano częściej u pacjentów bez zaburzeń metabolizmu lipidów w wywiadzie.

Nie zaobserwowano statystycznie potwierdzonych różnic w podwyższeniu poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości między pacjentami przyjmującymi olanzapinę a pacjentami przyjmującymi placebo.

Ilościowy stosunek pacjentów, u których poziom cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości lub trójglicerydów zmienił się z normalnego lub granicznego do wysokiego lub poziom lipoprotein o wysokiej gęstości zmienił się z normalnego lub granicznego do niskiego, był większy w trakcie długotrwałych badań (nie krótszych niż 48 tygodni) w porównaniu z krótkoterminowymi badaniami. U pacjentów, którzy przebyli 12-miesięczne leczenie, poziom cholesterolu całkowitego nie wzrastał po 4–6 miesiącach.

Samobójstwo. Tendencje samobójcze są charakterystyczne zarówno dla pacjentów ze schizofrenią, jak i dla pacjentów z dwubiegunowym zaburzeniem afektywnym typu I, dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów z wysokim ryzykiem samobójstwa leczonych olanzapiną. W celu zmniejszenia możliwości przedawkowania należy przepisywać olanzapinę w małych ilościach, wystarczających do zapewnienia odpowiedniego efektu terapeutycznego.

Waga ciała. Przed rozpoczęciem leczenia olanzapiną należy wziąć pod uwagę potencjalne konsekwencje zwiększenia masy ciała pacjenta. Pacjenci leczeni olanzapiną powinni regularnie kontrolować masę ciała.

Monoterapia olanzapiną u dorosłych. W trakcie 13 placebo-kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że u pacjentów przyjmujących olanzapinę obserwowano wzrost masy ciała o średnio 2,6 kg w porównaniu ze średnią utratą masy ciała o 0,3 kg w grupie placebo przy medianie stosowania 6 tygodni; u 22,2 % pacjentów przyjmujących olanzapinę obserwowano wzrost masy ciała o co najmniej 7 % masy ciała na początku leczenia w porównaniu z 3 % pacjentów w grupie placebo przy medianie stosowania 8 tygodni; u 4,2 % pacjentów obserwowano wzrost masy ciała o co najmniej 15 % masy ciała na początku leczenia w porównaniu z 0,3 % pacjentów w grupie placebo przy medianie stosowania 12 tygodni. Klinicznie istotny wzrost masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów pod względem BMI (wskaźnika masy ciała). Przerywanie terapii z powodu wzrostu masy ciała było konieczne u 0,2 % pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z 0 % pacjentów w grupie placebo.

W trakcie długotrwałych badań klinicznych (nie krótszych niż 48 tygodni) średni wzrost masy ciała u pacjentów wyniósł 5,6 kg (przy medianie stosowania 573 dni; N = 2021). Liczba pacjentów, u których obserwowano wzrost masy ciała o co najmniej 7 %, 15 % lub 25 % masy początkowej, przy długotrwałym stosowaniu olanzapiny wyniosła odpowiednio 64 %, 32 % i 12 %. Przerywanie terapii z powodu wzrostu masy ciała było konieczne u 0,4 % pacjentów leczonych olanzapiną przez co najmniej 48 tygodni.

Dysfagia. Zaburzenia motoryki przełyku i duszność były związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Zapalenie płuc z aspiracją było częstą przyczyną chorób i śmiertelności u pacjentów z chorobą Alzheimera. Olanzapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.

Regulacja temperatury ciała. Zaburzenia zdolności organizmu do obniżania własnej temperatury obserwowano w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Zaleca się wziąć pod uwagę ten fakt przy przepisywaniu olanzapiny pacjentom, u których może wzrosnąć temperatura ciała, np. w wyniku intensywnych ćwiczeń, przebywania w warunkach ekstremalnych temperatur, jednoczesnego stosowania leków o działaniu antycholinergicznym lub stanu odwodnienia.

Stosowanie u pacjentów z chorobami współistniejącymi. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu olanzapiny u pacjentów z określonymi chorobami jest ograniczone. Olanzapina in vitro zwiększa powinność do receptorów muszynowych. W trakcie badań przedrejestrowych olanzapiny jej stosowanie było związane z zaparciem, uczuciem suchości w ustach, tachykardią i innymi niepożądanymi objawami, które mogą być związane z antagonizmem cholinergicznym. Podobne niepożądane reakcje rzadko prowadziły do odstawienia terapii olanzapiną, jednak należy stosować olanzapinę z ostrożnością u pacjentów z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, pierwotnym nieprzezroczystym kątem przesączania, niedrożnością jelit paralityczną w wywiadzie lub stanami związanymi z antagonizmem cholinergicznym, które mogą się nasilać w obecności olanzapiny. W trakcie 5 placebo-kontrolowanych badań olanzapiny u starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem związanym z demencją (n = 1184) obserwowano następujące niepożądane reakcje związane z terapią, występujące z częstością nie mniejszą niż 2 % i istotnie wyższą częstością niż w grupie placebo: upadki, senność, obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, nietrzymanie moczu, letargię, przyrost masy ciała, osłabienie, gorączkę, zapalenie płuc, uczucie suchości w ustach i wzrokowe halucynacje. Częstość przerywania terapii z powodu niepożądanych zdarzeń była wyższa w grupie przyjmującej olanzapinę w porównaniu z placebo (13 % vs. 7 %). U starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem związanym z demencją leczonych olanzapiną odnotowano wyższy poziom śmiertelności w porównaniu z grupą placebo. Olanzapina nie jest wskazana do leczenia starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem związanym z demencją. Olanzapina nie była stosowana w wystarczającej liczbie przypadków u pacjentów z niedawnym zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą serca. Pacjenci z powyższymi rozpoznaniami byli wykluczani z badań przedrejestrowych. Należy stosować olanzapinę z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca ze względu na ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Badania laboratoryjne. Zaleca się kontrolę glukozy na czczo, profilu lipidowego na początku leczenia i okresowo podczas leczenia.

Hiperglikemia. Tak jak inne leki o właściwościach antagonistów receptorów dopaminy D2, olanzapina podnosi poziom prolaktyny we krwi, a to podwyższenie utrzymuje się przy długotrwałym stosowaniu. Hiperglikemia może hamować hipotalamiczny hormon GnRH, co prowadzi do zmniejszenia sekrecji gonadotropiny przysadki. To z kolei może hamować funkcję rozrodczą poprzez zaburzenie spermatogenezy zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Zgłaszano o galaktorei, amenorzei, ginekomastii i impotencji u pacjentów przyjmujących leki podnoszące poziom prolaktyny. Długotrwała hiperglikemia związana z hipogonadyzmem może prowadzić do zmniejszenia gęstości kości zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Dodatkowe badania / dane laboratoryjne. Biorąc pod uwagę, że w niektórych badaniach na zwierzętach obserwowano neutropenię związaną z przyjmowaniem innych leków psychotropowych oraz leukopenię związaną z przyjmowaniem olanzapiny (patrz niżej „Badania toksykologiczne na zwierzętach”), parametry hematologiczne były oceniane z szczególną uwagą w badaniach przedrejestrowych olanzapiny. W bazie danych przedrejestrowych olanzapiny nie stwierdzono oznak ryzyka wystąpienia klinicznie istotnej neutropenii związanej z leczeniem olanzapiną.

Zgłoszenia po rejestracji. Zgłoszenia o niepożądanych reakcjach po wprowadzeniu olanzapiny na rynek, w tym o neutropenii, były związane czasowo z jej przyjmowaniem, ale niekoniecznie miały związek przyczynowo-skutkowy.

Badania toksykologiczne na zwierzętach. Podczas badań olanzapiny na zwierzętach głównymi reakcjami hematologicznymi były odwracalne cytopenie obwodowe u pojedynczych psów przy dawkowaniu 10 mg/kg (17-krotnie wyższa dawka niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała), zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili u myszy oraz limfopenia u szczurów. U kilku psów przyjmujących dawki 10 mg/kg rozwinęła się odwracalna neutropenia i/lub odwracalna anemia hemolityczna w okresie od 1. do 10. miesiąca leczenia. Zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili odnotowano u myszy przyjmujących dawkę 10 mg/kg (równej dwukrotnej maksymalnej zalecanej dziennej dawce doustnej dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) w trakcie badań trwających 3 miesiące. Niespecyficzna limfopenia, zgodna ze zmniejszeniem przyrostu masy ciała, obserwowano u szczurów przyjmujących dawkę 22,5 mg/kg (11-krotnie wyższą niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 3 miesiące lub 16 mg/kg (8-krotnie wyższą niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 6 lub 12 miesięcy. Nie stwierdzono dowodów cytotoksyczności szpiku kostnego dla żadnego z badanych gatunków. Komórki szpiku kostnego były normocelularne lub hipercelularne, co wskazuje, że zmniejszenie liczby krążących komórek krwi było prawdopodobnie związane z czynnikami obwodowymi (niezwiązanymi ze szpikiem kostnym).

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na ciężarne. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować swojego lekarza o ciążę lub zamiarze zajścia w ciążę. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu ciężarnych olanzapiną, olanzapinę w czasie ciąży należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się zmieniać pod względem nasilenia i czasu trwania po urodzeniu. Zgłaszano o niepokoju, nadciśnieniu tętniczym, niedociśnieniu tętniczym, drżeniu, senności, zespołu wstrząsu oddechowego lub zaburzeń odżywiania. Dlatego należy dokładnie monitorować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnie stężenie u dziecka (mg/kg) w stanie równowagi wynosiło około 1,8 % dawki olanzapiny otrzymywanej przez matkę (mg/kg).

Pacjentkom należy doradzić, aby nie karmić piersią, jeśli przyjmują olanzapinę.

Niepłodność

Wpływ na płodność jest nieznany.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu olanzapiny na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Ze względu na to, że olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy uprzedzić o niebezpieczeństwie związanym z eksploatacją urządzeń mechanicznych, w tym pojazdów mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg jednorazowo na dobę.

Epizody maniakalne. Początkowa dawka wynosi 15 mg na dobę jednorazowo w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej.

Profilaktyka nawrotów zaburzeń dwubiegunowych. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Pacjentom, którzy już otrzymują olanzapinę w leczeniu napadów maniakalnych, zaleca się kontynuowanie terapii w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku pojawienia się nowych napadów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych, leczenie olanzapiną należy kontynuować (w razie potrzeby z korektą dawki) z jednoczesnym przyznaniem dodatkowego leczenia w celu korekty zaburzeń nastroju zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

W trakcie leczenia schizofrenii, napadów maniakalnych oraz zapobiegania nawrotom zaburzeń dwubiegunowych dobowa dawkę można dostosowywać zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta w zakresie 5–20 mg/dobę. Zwiększenie dawki powyżej zaleconej dawki początkowej jest wskazane dopiero po odpowiedniej ponownej ocenie klinicznej i powinno odbywać się w odstępach nie mniejszych niż 24 godziny.

Olanzapinę należy stosować niezależnie od posiłku, ponieważ przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku. W przypadku odstawiania olanzapiny należy stopniowo zmniejszać dawkę.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku od 65 roku życia, w obecności odpowiednich czynników klinicznych, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej (5 mg/dobę).

Naruszenie funkcji nerek i/lub wątroby. Pacjentom tym zaleca się niższą dawkę początkową (5 mg). W przypadkach umiarkowanego niewydolności wątroby (cirrhosis Child-Pugh klasy A lub B) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg. Dawki należy zwiększać ostrożnie.

Palacze. Korekty dawki w zależności od nawyku palenia nie są wymagane.

Palenie może nasilać metabolizm olanzapiny. Zaleca się prowadzenie monitoringu klinicznego oraz rozważenie potrzeby zwiększenia dawki olanzapiny.

Niższą dawkę początkową można rozważyć u pacjentów z kombinacją czynników (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), które sprzyjają obniżeniu metabolizmu olanzapiny. U tych pacjentów, jeśli jest to wskazane, dawkę należy zwiększać stopniowo i z zachowaniem ostrożności.

Dzieci. Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i dorastających, ponieważ dane dotyczące jej bezpieczeństwa i skuteczności są niewystarczające. W krótkoterminowych badaniach u dorastających obserwowano większy wzrost masy ciała oraz zmiany poziomów lipidów i prolaktyny w porównaniu z badaniami u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Bardzo często występujące objawy przedawkowania (częstość > 10 %) obejmowały tachykardię, pobudzenie/agresywność, dysartrię, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżenie poziomu świadomości od osłabienia aż do śpiączki.

Inne klinicznie istotne skutki przedawkowania obejmowały delirium, drgawki, śpiączkę, zespół neuroleptyczny złego uznania, osłabienie oddychania, aspirację, nadciśnienie tętnicze lub hipotensję, zaburzenia rytmu serca (w < 2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiopulmonalny. Opisywano śmiertelne skutki ostrego przedawkowania 450 mg, jednak znane są przypadki przeżycia po ostrym przedawkowaniu w wyniku przyjęcia około 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum na olanzapinę. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury leczenia przedawkowania (w tym przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywowanego). Jednoczesne stosowanie węgla aktywowanego obniża dostępność biologiczną olanzapiny doustnej o 50–60 %.

Zaleca się leczenie objawowe oraz monitorowanie funkcji narządów życiowych zgodnie z objawami klinicznymi, w tym leczenie hipotensji, kolapsu naczyniowego oraz wspieranie funkcji oddechowej. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatomietycznych o działaniu agonistycznym na receptory beta, ponieważ stymulacja beta może nasilić przebieg hipotensji.

Wymagany jest monitoring kardiologiczny w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Ścisła opieka medyczna i monitorowanie powinny być kontynuowane aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Niepożądane działania.

Podczas badań klinicznych najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami (obserwowanymi u ≥ 1% pacjentów) związanymi z zastosowaniem olanzapiny były: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i trójglicerydów we krwi, glukozuria, zwiększony apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia, dyskineza, ortostatyczna hipotensja, działanie antycholinergiczne, przemijające bezobjawowe podwyższenie transaminaz wątrobowych, wysypka, osłabienie, zmęczenie, hipertermia, bóle stawów, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy kreatynowej oraz obrzęki.

W tabeli 1 podsumowano główne niepożądane działania oraz ich częstość ustaloną podczas badań klinicznych i/lub na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek. W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane działania są wymienione w kolejności malejącej ich nasilenia.

Częstość klasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), często (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

1 Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów pod względem BMI (wskaźnika masy ciała). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwała 47 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % obserwowano często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % obserwowano rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałą terapię (przynajmniej przez 48 tygodni), zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % obserwowano bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie podwyższenie poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LDL [lipoproteiny o niskiej gęstości] i trójglicerydy) było bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono zaburzeń lipidowych.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często raportowano gwałtowne podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem glukozy na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często raportowano gwałtowne podwyższenie poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często raportowano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 Podczas badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną była ilościowo wyższa, ale statystycznie nie różniła się istotnie od placebo. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną była niższa niż przy zastosowaniu dozowanych dawek haloperidolu. Z powodu braku informacji o obecności w wywiadzie ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania leczenia olanzapiną zgłaszano ostry objawy: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 W trakcie badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny w osoczu przekraczało górny limit normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnego limitu normy.

9 Efekty niepożądane wykryte w badaniach klinicznych zgodnie z zintegrowaną bazą danych dotyczącą olanzapiny.

10 Ocena wybranych wartości z badań klinicznych zgodnie z zintegrowaną bazą danych dotyczącą olanzapiny.

11 Częstość efektów niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek ustalono na podstawie zintegrowanej bazy danych dotyczącej olanzapiny.

12 Częstość efektów niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek oceniono z wykorzystaniem przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych dotyczącej olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (nie krótszym niż 48 tygodni). Procent pacjentów, u których stwierdzono efekty niepożądane w postaci klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego / LDL / HDL [lipoproteiny o wysokiej gęstości] lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl terapii, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Reakcje niepożądane w określonych populacjach. W trakcie badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana z zwiększoną częstością zgonów oraz reakcji niepożądanych o charakterze naczyniopowłokowym w porównaniu z grupą placebo. Bardzo powszechnymi niepożądanymi efektami związanymi z zastosowaniem olanzapiny u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, zaczerwienienie, halucynacje wzrokowe oraz nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych wśród pacjentów z indukowanym lekami (agonistą dopaminy) psychозą związanym z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonizmu i halucynacje odnotowano bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

W jednym z badań klinicznych u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z walproatem zaobserwowano neutropenię u 4,1 %; przyczyną może być podwyższony poziom walproatu w osoczu krwi.

W wyniku stosowania olanzapiny z litą lub walproatem obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, podwyższenie apetytu. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapiną w połączeniu z litą lub dymetylo-walproinianem, w ramach krótkotrwałego cyklu leczenia (do 6 tygodni), u 17,4 % pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała ≥ 7 % w porównaniu z wartością wyjściową. Długotrwała terapia olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi prowadziła do zwiększenia masy ciała ≥ 7 % w porównaniu z wartością wyjściową u 39,9 % pacjentów.

Dzieci

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i nastolatków. Choć nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u nastolatków i dorosłych, dane uzyskane w trakcie badań u nastolatków były porównywalne z wynikami badań u dorosłych.

Poniżej przedstawiono efekty niepożądane, które występowały częściej u nastolatków (w wieku od 13–17 lat) niż u dorosłych, oraz efekty niepożądane, które wykryto wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u nastolatków. Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (≥ 7 %) występowało częściej u nastolatków w porównaniu z dorosłymi. Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) klinicznie istotne zwiększenie masy ciała było większe niż podczas krótkotrwałego leczenia.

W ramach każdej grupy według częstości efekty niepożądane podano w kolejności zmniejszającej się ich powagi. Częstość poniżej wymienionych efektów niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10).

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: zwiększenie masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, podwyższenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: osłabienie (w tym hipersomnia, osłabienie, senność).

Zaburzenia układu pokarmowego.

Często: suchość w ustach.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST).

Badania.

Bardzo często: obniżenie poziomu całkowitego bilirubiny, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi¹⁶.

13 Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwała 22 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % obserwowano często (7,1 % przypadków) oraz o ≥ 25 % (2,5 % przypadków). Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów obserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % — o ≥ 15 % oraz u 29,1 % — o ≥ 25 %.

14 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l). Bardzo często raportowano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

15 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem cholesterolu na czczo (< 4,39 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często raportowano gwałtowne podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

16 U 47,4 % nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych

Zgłaszanie efektów niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.