Zeno

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku ZENO (ZENO)

Skład:

substancja czynna: deferasirox;

1 tabletka zawiera: deferasiroksu 90 mg, 180 mg lub 360 mg;

substancje pomocnicze:

tabletki 90 mg: celuloza mikrokryształyczna*, kroszpawidon, powidon, poloksymer, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry II Blue 85F205018**;

* celuloza mikrokryształyczna PH 101, PH 102;

**powłoka Opadry II Blue 85F205018: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, lak indygokarminy (E 132).

tabletki 180 mg: celuloza mikrokryształyczna*, kroszpawidon, powidon, poloksymer, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry II Blue 85F20694**;

* celuloza mikrokryształyczna PH 101, PH 102;

**powłoka Opadry II Blue 85F20694: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, lak indygokarminy (E 132).

tabletki 360 mg: celuloza mikrokryształyczna*, kroszpawidon, powidon, poloksymer, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry II Blue 85F20578**;

* celuloza mikrokryształyczna PH 101, PH 102;

**powłoka Opadry II Blue 85F20578: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, lak indygokarminy (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać lekarska. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 90 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o bladej błękitnej barwie, z oznaczeniem tłoczonym „90” po jednej stronie i logo firmy po drugiej stronie;

tabletki 180 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o błękitnej barwie, z oznaczeniem tłoczonym „180” po jednej stronie i logo firmy po drugiej stronie;

tabletki 360 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o ciemnoniebieskiej barwie, z oznaczeniem tłoczonym „360” po jednej stronie i logo firmy po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki tworzące związki chelatowe z żelazem.

Kod ATC V03A C03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Deferasiroks to doustny, aktywny środek chelatujący, który charakteryzuje się wysoką selektywną aktywnością wobec żelaza (III). Jest to ligand trójzębny o dużej powinowactwie do żelaza, tworzący kompleks w stosunku 2:1. Deferasiroks sprzyja wydalaniu żelaza głównie z kałem. Ma niskie powinowactwo do cynku i miedzi i nie powoduje trwałego obniżenia stężenia tych metali w surowicy krwi.

W trakcie badania metabolicznego bilansu żelaza u dorosłych pacjentów z talemią i obciążeniem żelazem, podawanie deferasiroksu w dawkach dobowych 10, 20 oraz 40 mg/kg masy ciała powodowało średnie czyste wydalanie odpowiednio 0,119, 0,329 oraz 0,445 mg żelaza/kg masy ciała/doba.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Deferasiroks oceniano u 411 dorosłych (w wieku od 16 lat) oraz 292 dzieci (w wieku od 2 do 16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetaczaniem krwi. Wśród dzieci 52 miało wiek od 2 do 5 lat. Do głównych stanów klinicznych wymagających przetaczania należą talasemia beta, anemia sierpowata oraz inne wrodzone i nabyte anemie (zespoł mielodysplastyczny, zespół Diamond-Blackfana, anemia aplastyczna oraz inne bardzo rzadkie anemie).

Leczenie w dawkach 20 i 30 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 1 roku u dorosłych i dzieci z talasemią beta, którym przeprowadzano częste przetaczania krwi, prowadziło do obniżenia ogólnego poziomu żelaza w organizmie; stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio odpowiednio o –0,4 i –8,9 mg żelaza/g wątroby (biopsja na suchą wagę), poziom ferrytyny w surowicy krwi zmniejszył się średnio odpowiednio o –36 i –926 μg/l. Przy tych samych dawkach stosunek wydalania do wchłaniania żelaza wynosił odpowiednio 1,02 (wskaznik bilansu czystego żelaza) i 1,67 (wskaznik wydalania czystego żelaza). Deferasiroks powodował podobne reakcje u pacjentów z innymi postaciami anemii. Dawkowanie 10 mg/kg masy ciała na dobę przez okres jednego roku może utrzymywać poziom żelaza w wątrobie i ferrytyny w surowicy krwi oraz indukować bilans czystego żelaza u pacjentów, u których przeprowadza się rzadkie przetaczania lub przetaczania wymienne. Poziom ferrytyny w surowicy krwi oceniany co miesiąc odzwierciedlał zmiany stężenia żelaza w wątrobie. Zmiany poziomu ferrytyny w surowicy krwi można stosować do monitorowania odpowiedniej reakcji na terapię lekiem. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z normalną funkcją serca na początku badania) uzyskane za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) wskazują, że leczenie deferasiroksem w dawce 10–30 mg/kg na dobę przez okres 1 roku może również obniżyć poziom żelaza w sercu (średnio MRI T2 wzrosło z 18,3 do 23 milisekund).

Główna analiza podstawowego badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem spowodowanym przetaczaniem nie wykazała przewagi skuteczności deferasiroksu nad deferoxaminą w analizie całej populacji pacjentów. Z analizy wyników tego badania wynika, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥ 7 mg żelaza/g masy wątroby, stosowanie deferasiroksu (20 i 30 mg/kg) lub deferoxaminy (od 35 do ≥ 50 mg/kg) nie wykazało przewagi w skuteczności. U pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie < 7 mg/g, stosowanie deferasiroksu (5 i 10 mg/kg) lub deferoxaminy (od 20 do 35 mg/kg) nie wykazało przewagi skuteczności ze względu na nierównowagę w dawkowaniu obu chelatorów. Ta nierównowaga wynikła z faktu, że pacjentom przyjmującym deferoxaminę nie zmieniano dawki, którą otrzymywali przed badaniem, nawet jeśli była ona wyższa niż dawka określona w protokole. W tym podstawowym badaniu wzięło udział 56 pacjentów w wieku do 6 lat, z czego 28 otrzymywało deferasiroks.

Zgodnie z danymi badań przedklinicznych i klinicznych, deferasiroks może być równie aktywny jak deferoxamina przy stosowaniu w stosunku dawek 2:1 (czyli dawka deferasiroksu liczbowo odpowiada połowie dawki deferoxaminy). Jednakże ta zalecana dawka nie była oceniana prospektywnie w trakcie badań klinicznych.

Ponadto, u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥ 7 mg żelaza/g masy wątroby z różnymi rzadkimi anemiami lub anemią sierpowatą, deferasiroks w dawkach do 20 i 30 mg/kg prowadził do zmniejszenia stężenia żelaza w wątrobie i ferrytyny w surowicy krwi w porównaniu z pacjentami z talasemią beta.

W trakcie 5-letniego badania nieeksperymentalnego, w którym 267 dzieci w wieku od 2 do <6 lat (w momencie włączenia do badania) z hemochromatozą spowodowaną przetaczaniem otrzymywało deferasiroks, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji deferasiroksu u dzieci w wieku od 2 do <6 lat w porównaniu z ogólną populacją dorosłych pacjentów i dzieci starszego wieku, w tym wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi o >33% powyżej górnej granicy normy w ≥2 kolejnych przypadkach (3,1%) oraz wzrost alaninotransaminazy (ALT) o więcej niż 5-krotność powyżej górnej granicy normy (4,3%). Pojedyncze przypadki wzrostu poziomu ALT i asparginianotransaminazy (AST) zaobserwowano odpowiednio u 20% i 8,3% z 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.

W trakcie badania bezpieczeństwa stosowania deferasiroksu w postaci tabletów powlekanych, 173 dorośli i pacjenci pediatryczni z talasemią zależną od przetaczania lub zespołem mielodysplastycznym otrzymywali leczenie przez 24 tygodnie. Zaobserwowano podobny profil bezpieczeństwa tabletów powlekanych i tabletów rozpraszalnych.

U pacjentów z talasemią niezależną od przetaczania i obciążeniem żelazem skuteczność deferasiroksu oceniano w jednorocznym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu. W trakcie badania porównywano skuteczność dwóch różnych schematów stosowania deferasiroksu (początkowe dawki 5 i 10 mg/kg na dobę, po 55 pacjentów w każdej grupie) w porównaniu z placebo (56 pacjentów). Do badania zakwalifikowano 145 dorosłych pacjentów i 21 dzieci. Głównym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 miesiącach leczenia. Jednym z wtórnych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy krwi w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 miesiącach leczenia. Przy zastosowaniu początkowej dawki 10 mg/kg na dobę deferasiroks prowadził do obniżenia ogólnego poziomu żelaza w organizmie. Średnio stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się o 3,80 mg żelaza/g suchej wagi u pacjentów otrzymujących deferasiroks (początkowa dawka 10 mg/kg na dobę) i zwiększyło się o 0,38 mg żelaza/g suchej wagi u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). Średnio poziom ferrytyny w surowicy krwi zmniejszył się o 222,0 μg/l u pacjentów otrzymujących deferasiroks (początkowa dawka 10 mg/kg na dobę) i zwiększył się o 115 μg/l u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001).

Farmakokinetyka.

Po podaniu deferasiroksu w postaci tabletów powlekanych zaobserwowano wyższą biodostępność w porównaniu z deferasiroksem w postaci tabletów rozpraszalnych. Po skorygowaniu dawki tabletów powlekanych (do 360 mg) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) w warunkach czczo była równoważna tabletom rozpraszalnym w dawce 500 mg. Wartość maksymalnego stężenia (Cmax) zwiększyła się o 30% (90% CI: 20,3–40,0%), jednak analiza kliniczna nie wykazała klinicznie istotnego efektu takiego zwiększenia.

Absorpcja.

Po doustnym podaniu deferasiroksu w postaci tabletów rozpraszalnych maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,5–4 godzinach, a biodostępność absolutna (AUC) wynosi prawie 70% w porównaniu z podaniem dożylnej. Biodostępność absolutna (AUC) dla tabletów powlekanych nie była określana. Biodostępność deferasiroksu w postaci tabletów powlekanych była o 36% wyższa w porównaniu z tabletami rozpraszalnymi.

W badaniu wpływu posiłku na biodostępność tabletów powlekanych u zdrowych ochotników w warunkach czczo, po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu (zawartość tłuszczu < 10% kalorii) lub o wysokiej zawartości tłuszczu (zawartość tłuszczu > 50% kalorii), wartości AUC i Cmax deferasiroksu były umiarkowanie obniżone po przyjęciu razem z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (o 11% i 16% odpowiednio). Po przyjęciu razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zaobserwowano wzrost wartości AUC i Cmax (o 18% i 29% odpowiednio). Zwiększenie poziomu Cmax może być spowodowane sumarycznym efektem zmiany składu i efektem podania z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. W związku z tym deferasiroks w postaci tabletów powlekanych zaleca się stosować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

Rozkład.

Deferasiroks w znacznej mierze (99%) wiąże się z białkami osocza krwi, niemal całkowicie z albuminą surowicy; objętość rozkładu u dorosłych wynosi około 14 l.

Biotransformacja.

Glukuronidacja jest główną drogą metaboliczną deferasiroksu z późniejszym wydaleniem z żółcią. Prawdopodobnie zachodzi dekonjugacja glukuronidów w przewodzie pokarmowym i ich dalsza resorpcja (krążenie entero-hepaticzne): w trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie cholestyraminy po pojedynczej dawce deferasiroksu prowadziło do 45% zmniejszenia jego AUC.

Deferasiroks jest glukuronidowany głównie za pomocą UDP-glukuronosylotransferazy 1A1 i w mniejszym stopniu przez UDP-glukuronosylotransferazę 1A3. Katalizowany przez CYP450 (utlenieniowy) metabolizm deferasiroksu u człowieka zachodzi w niewielkim stopniu (około 8%). In vitro nie zaobserwowano hamowania metabolizmu deferasiroksu przez hydroksymocznik.

Wydalanie.

Deferasiroks i jego metabolity wydzielane są głównie z kałem (84% dawki). Wydalanie deferasiroksu i jego metabolitów z moczem jest minimalne (8% dawki). Średni okres półwydalenia (t1/2) wynosi od 8 do 16 godzin. Transportery MRP2 i MXR (BCRP) uczestniczą w wydzielaniu deferasiroksu z żółcią.

Liniowość/nieliniowość.

Cmax i AUC0-24h deferasiroksu wzrasta z dawką prawie liniowo do stanu stacjonarnego. Po wielokrotnym dawkowaniu ekspozycja wzrastała współczynnikiem kumulacji od 1,3 do 2,3.

Grupy specjalne pacjentów.

Dzieci. Ogólna ekspozycja na deferasiroks u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) i dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) po pojedynczym i wielokrotnym podaniu była niższa niż u dorosłych pacjentów. U dzieci w wieku do 6 lat ekspozycja była o 50% niższa niż u dorosłych, co nie ma konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Płeć. Jawny klirens deferasiroksu u kobiet jest umiarkowanie niższy (o 17,5%) niż u mężczyzn, co nie ma konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka deferasiroksu u pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) nie była badana.

Naruszenie funkcji nerek lub wątroby. Farmakokinetyka deferasiroksu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby nie była badana. Nie obserwuje się wpływu na farmakokinetykę deferasiroksu przy wzroście poziomu transaminaz wątrobowych do 5-krotności powyżej górnej granicy normy.

W trakcie badania klinicznego z podaniem pojedynczych dawek deferasiroksu 20 mg/kg ekspozycja wzrastała średnio o 16% u pacjentów ze słabym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) i o 76% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Średnia wartość Cmax deferasiroksu u pacjentów ze słabym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby zwiększyła się o 22%. Ekspozycja wzrosła 2,8-krotnie u jednego pacjenta z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przewlekłego nadmiaru żelaza spowodowanego wielokrotnymi przetaczaniami krwi (≥ 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek) u pacjentów z ciężką beta-talasemią w wieku od 6 lat.

Leczenie przewlekłego nadmiaru żelaza spowodowanego przetaczaniami krwi, gdy terapia deferoxaminą jest przeciwwskazana lub nieskuteczna u następujących pacjentów:

• u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z ciężką beta-talasemią z nadmiarem żelaza spowodowanym częstymi przetaczaniami krwi (≥ 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek);
• u pacjentów w wieku od 2 lat z ciężką beta-talasemią z nadmiarem żelaza spowodowanym rzadszymi przetaczaniami krwi (< 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek);
• u pacjentów w wieku od 2 lat z innymi anemiąmi.

Leczenie przewlekłego nadmiaru żelaza wymagającego terapii chelatującej, gdy terapia deferoxaminą jest przeciwwskazana lub nieskuteczna u pacjentów w wieku od 10 lat z zespołami talasemii niezależnymi od przetaczania.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.

Łączenie z inną terapią chelatującą żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takich kombinacji nie zostało ustalone.

Clearance kreatyniny < 60 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy więcej niż dwukrotnie przekraczające odpowiedni dla wieku górny limit normy.

Wysokie ryzyko zespołu mielodysplastycznego oraz inne hematologiczne i niehematologiczne nowotwory złośliwe, gdy nie przewiduje się korzyści z terapii chelatującej z powodu szybkiego postępu choroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Bezpieczeństwo stosowania deferasiroksu w połączeniu z innymi chelatorami żelaza nie zostało ustalone. W związku z tym nie należy go łączyć z innymi terapiami chelatującymi żelazo.

Interakcje z pożywieniem.

Cmax deferasiroksu w tabletkach powlekanych powłoką filmową zwiększało się (o 29%) po spożyciu posiłku bogatego w tłuszcz. Tabletki powlekane powłoką filmową można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Metabolizm deferasiroksu zależy od enzymów UDP-glukuronozylotransferazy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu (dawka pojedyncza 30 mg/kg) i silnego induktora UDP-glukuronozylotransferazy ryfampicyny (dawka powtarzana 600 mg/dobę) prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na deferasiroks o 44% (90% CI: 37–51%). W związku z tym jednoczesne stosowanie deferasiroksu z silnymi induktorami UDP-glukuronozylotransferazy (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, rytonawir) może prowadzić do zmniejszenia skuteczności deferasiroksu. Należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta podczas i po stosowaniu kombinacji oraz w razie potrzeby dostosować dawkę leku.

Cholestyramina znacząco obniżała ekspozycję na deferasiroks w badaniu mechanistycznym oceny wewnątrzwątrobowej eliminacji.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu i midazolamu (substratu markerowego CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8–26%). W warunkach klinicznych ten efekt może być bardziej wyrażony. W związku z możliwym zmniejszeniem skuteczności należy ostrożnie łączyć deferasiroks z substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, beprydyłem, ergotaminą).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu jako umiarkowanego inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg/dobę) z repaglinidem, substratem CYP2C8, przyjętym w dawce pojedynczej 0,5 mg, zwiększało AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio około 2,3-krotnie (90% CI [2,03–2,63]) i 1,6-krotnie (90% CI [1,42–1,84]). Ponieważ nie ustalono interakcji z dawkami repaglinidu wyższymi niż 0,5 mg, należy unikać jednoczesnego stosowania deferasiroksu z repaglinidem. Jeśli połączenie jest konieczne, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i poziomu glukozy we krwi. Nie można wykluczyć interakcji między deferasiroksem a innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu jako inhibitora CYP1A2 (dawka powtarzana 30 mg/kg/dobę) i substratu CYP1A2 teofiliny (dawka pojedyncza 120 mg) prowadziło do zwiększenia AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax po przyjęciu dawki pojedynczej nie była zaburzona, ale przewiduje się zwiększenie Cmax teofiliny przy długotrwałym stosowaniu. W związku z tym jednoczesne stosowanie deferasiroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferasiroks i teofilina są stosowane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć możliwość zmniejszenia jej dawki. Nie można wykluczyć interakcji między deferasiroksem a innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które są głównie metabolizowane przez CYP1A2 i mają niski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tizanidyna), stosuje się te same zalecenia, co dla teofiliny.

Jednoczesne stosowanie leku z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi glin nie zostało oficjalnie zbadane. Chociaż deferasiroks ma niższe powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie zaleca się przyjmowania leku jednocześnie z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi glin.

Jednoczesne stosowanie deferasiroksu z substancjami o znanym potencjale ułkotwórczym, takimi jak LNPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w wysokich dawkach), kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, może zwiększyć ryzyko toksyczności przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie leku z lekami przeciwkrzepliwymi może również zwiększyć ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego. W przypadku łączenia deferasiroksu z tymi substancjami wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne.

Jednoczesne podawanie deferasiroksu i busulfanu prowadzi do zwiększenia stężenia AUC busulfanu, ale mechanizm interakcji pozostaje niejasny. Jeśli to możliwe, należy ocenić farmakokinetykę (AUC, clearance) badanej dawki busulfanu w celu zapewnienia dostosowania dawki.

Особливости stosowania.

Funkcja nerek

Stosowanie deferasiroksu badano wyłącznie u pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny surowicy we krwi w granicach normy odpowiadającej wiekowi.

W trakcie badań klinicznych u około 36 % pacjentów wystąpiło zależne od dawki podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy we krwi o > 33 % w ≥ 2 kolejnych odczytach, czasem powyżej górnej granicy normy. U około dwóch trzecich pacjentów, u których zaobserwowano podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy we krwi, wartości te powróciły do poziomu poniżej 33 % bez konieczności korekty dawki. U pozostałej trzeciej części podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy we krwi nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. Podczas badań nad lekiem odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. W niektórych przypadkach pogorszenie funkcji nerek doprowadziło do niewydolności nerek wymagającej dializy tymczasowej lub stałej.

Przyczyny podwyższenia stężenia kreatyniny surowicy we krwi nie zostały wyjaśnione. Szczególną uwagę należy poświęcić monitorowaniu stężenia kreatyniny surowicy we krwi u pacjentów równocześnie przyjmujących leki, które hamują funkcję nerek, oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku i/lub mających niską częstość transfuzji (< 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek lub < 2 jednostki/miesiąc u dorosłych). Chociaż w trakcie badań klinicznych po zwiększeniu dawki do 30 mg/kg nie zaobserwowano wzrostu liczby niepożądanych zdarzeń ze strony nerek, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka niepożądanych zdarzeń ze strony nerek przy stosowaniu deferasiroksu w postaci tabletek powlekanych powłoką filmową w dawce przekraczającej 21 mg/kg.

Zaleca się ocenę stężenia kreatyniny surowicy we krwi przed rozpoczęciem terapii oraz ponowną ocenę po rozpoczęciu leczenia. Stężenie kreatyniny surowicy we krwi, klirens kreatyniny (obliczany według wzorów Cockcroft–Gaulta lub MDRD u dorosłych i wzoru Schwartz u dzieci) i/lub stężenie cystatyny C we krwi należy monitorować raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia lub po każdej zmianie terapii deferasiroksu, a następnie raz na miesiąc. Pacjenci z chorobą nerek w wywiadzie oraz pacjenci przyjmujący leki hamujące funkcję nerek są bardziej narażeni na powikłania. U pacjentów, u których występuje biegunka lub wymioty, należy zapewnić odpowiednie nawodnienie.

W trakcie badań zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferasiroksem. U większości tych pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek, nerczą tubulopatię (zespół Fanconiego), biegunkę lub stany, w których występuje zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej. U tej grupy pacjentów należy monitorować parametry równowagi kwasowo-zasadowej zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć możliwość przerwania terapii deferasiroksem u pacjentów, u których występuje kwasica metaboliczna.

Zgłaszano przypadki ciężkich form nerczej tubulopatii (takich jak zespół Fanconiego) oraz niewydolności nerek związanych ze zmianami świadomości w warunkach hiperamonemicznej encefalopatii u pacjentów przyjmujących deferasiroks, głównie u dzieci. Zaleca się rozważenie hiperamonemicznej encefalopatii i pomiar stężenia amoniaku u pacjentów, u których podczas terapii deferasiroksem występują niejasne zmiany stanu psychicznego.

Tabela 1

Dostosowanie dawki i wstrzymanie leczenia w celu kontrolowania funkcji nerek.

*NZN: dolna granica normy.

**VZN: górna granica normy.

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnych wskaźników. Redukcję dawki lub wstrzymanie leczenia można rozważyć w przypadku wystąpienia odchyleń dotyczących markerów funkcji kanalików nerkowych i/lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi:

• proteinuria (test należy wykonać przed rozpoczęciem terapii oraz następnie co miesiąc);
• glukozuria u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz przy niskich stężeniach potasu, fosforanów, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy, fosfaturii, aminokwasomocznicy (kontrola w razie potrzeby).

Nefropatia kanalikowa została głównie zaobserwowana u dzieci i nastolatków z talasemią beta, którzy stosowali lek.

Pacjentów należy skierować do specjalisty od medycyny nefrologicznej, a w dalszej kolejności można przeprowadzić badania specjalistyczne (np. biopsję nerek), jeśli mimo zmniejszenia dawki i przerwania terapii:

• stężenie kreatyniny w surowicy pozostaje znacząco podwyższone oraz
• obserwuje się trwałe odchylenia innych funkcji nerek (np. proteinuria, zespół Fanconiego).

Funkcja wątroby.

Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych obserwowano u pacjentów stosujących deferasirox. Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, czasem zakończone śmiercią. Ciężkie przypadki, związane ze zmianami świadomości w przebiegu encefalopatii hiperamonemicznej, mogą występować u pacjentów otrzymujących deferasirox, szczególnie u dzieci. Zaleca się rozważenie możliwości wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej i pomiar stężenia amoniaku u pacjentów, u których podczas terapii deferasiroksem pojawiają się niejasne zmiany stanu psychicznego. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie u pacjentów, u których występują stany obniżające objętość (np. biegunka lub wymioty), szczególnie u dzieci z ostrymi chorobami. Większość doniesień o niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z ciężkimi chorobami, w tym z już istniejącym marskością wątroby. Niemniej jednak nie można wykluczyć roli deferasiroksu jako czynnika sprzyjającego lub nasilającego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zaleca się kontrolowanie stężenia transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc i potem co miesiąc. W przypadku trwałego i postępującego wzrostu stężenia transaminaz w surowicy, którego nie można przypisać innym przyczynom, należy przerwać przyjmowanie deferasiroksu. Po ustaleniu przyczyn odchyleń wyników badań funkcji wątroby lub po powrocie ich do normy można rozważyć możliwość wznowienia leczenia deferasiroksem w niższej dawce z kolejnym stopniowym jej zwiększaniem.

Deferasirox nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha).

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące kontroli bezpieczeństwa

U pacjentów z przewidywaną krótką długością życia (np. z wysokim stopniem ryzyka zespołu mielodysplastycznego), szczególnie gdy choroby współistniejące mogą zwiększyć ryzyko niepożądanych zjawisk, korzyść z terapii deferasiroksem może być ograniczona i może być obniżona przez ryzyka. W związku z tym stosowanie deferasiroksu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Należy stosować lek z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym ze względu na wyższą częstość występowania niepożądanych reakcji (w szczególności biegunki).

Dane dotyczące dzieci z talasemią niezależną od transfuzji są ograniczone. Dlatego leczenie lekiem należy prowadzić w połączeniu z monitorowaniem stanu pacjenta w celu wykrycia reakcji niepożądanych i określenia poziomu żelaza. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia deferasiroksem dzieci z ciężkim obciążeniem żelazem z talasemią niezależną od transfuzji lekarz powinien wiedzieć, że skutki długotrwałego działania u takich pacjentów są dotąd nieznane.

Układ pokarmowy.

Zarejestrowano przypadki wrzodów i krwawień z górnego odcinka układu pokarmowego u pacjentów, w tym u dzieci i nastolatków, przyjmujących deferasirokse. U niektórych pacjentów obserwowano wielokrotne wrzody. Opisywano wrzody powikłane perforacją przewodu pokarmowego. Zgłaszano również śmiertelne krwawienia z przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub niską liczbą płytek krwi. Lekarzy należy poinformować pacjentów o objawach i objętości wrzodów i krwawień z przewodu pokarmowego podczas terapii deferasiroksem oraz o konieczności szybkiego rozpoczęcia dodatkowych badań i leczenia, jeśli podejrzewa się poważne niepożądane zjawiska ze strony układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących deferasirokse jednocześnie z lekami o znanym potencjale ułkotwórczym (takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany), a także u pacjentów przyjmujących leki przeciwpakrzaczne, oraz u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l).

Zaburzenia ze strony skóry.

Podczas stosowania deferasiroksu mogą wystąpić wysypki na skórze. W większości przypadków wysypki ustępują spontanicznie. Jeśli leczenie zostało przerwane z powodu wysypki, po ustąpieniu wysypki terapię można wznowić w niższej dawce i stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach takie wznowienie można przeprowadzić w połączeniu z krótkotrwałym przyjmowaniem doustnych steroidów. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (CSRZ), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) oraz reakcję niepożądaną towarzyszoną eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutków śmiertelnych. Jeśli istnieje podejrzenie wystąpienia ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, leczenie deferasiroksem należy natychmiast przerwać i nie wznawiać. W przypadku przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach ciężkich reakcji skórnych, które należy dokładnie monitorować.

Reakcje nadwrażliwości.

Przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) zostały zarejestrowane u pacjentów przyjmujących deferasirokse, głównie w pierwszym miesiącu leczenia. W przypadku wystąpienia takich reakcji lek należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie farmakologiczne. Stosowanie deferasiroksu nie należy wznawiać u pacjentów, u których obserwowano reakcje nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego.

Organy wzroku i słuchu.

Zarejestrowano przypadki zaburzeń słuchu (obniżenie słuchu) i wzroku (zmętnienie soczewki, zapalenie nerwu wzrokowego, zmiany w siatkówce). Przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) zaleca się badanie słuchu i wzroku (w tym funduskopię). W przypadku wykrycia zaburzeń podczas leczenia należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Zaburzenia ze strony krwi.

Zgłaszano przypadki leukopenii, trombocytopenii lub pancytopenii (lub nasilenia tych zaburzeń) oraz nasilenia anemii u pacjentów przyjmujących deferasirokse. Większość tych pacjentów miała już istniejące zaburzenia hematologiczne, które często związane są z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć wspomagającej lub nasilającej roli tego leku. Przerwanie leczenia należy rozważyć u pacjentów, u których występuje cytopenia nieznanej etiologii.

Inne czynniki.

Zaleca się miesięczne monitorowanie ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na terapię i uniknięcia przedawkowania. Zaleca się zmniejszenie dawki lub dokładne monitorowanie funkcji nerek, wątroby i poziomu ferrytyny w surowicy w okresach leczenia wysokimi dawkami oraz gdy poziom ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu docelowego. Jeśli poziom ferrytyny w surowicy stale spada poniżej 500 μg/l (przy obciążeniu żelazem transfuzyjnym) lub poniżej 300 μg/l (przy zespole talasemii niezależnej od transfuzji), należy rozważyć przerwanie leczenia.

Wyniki badań kreatyniny surowicy, ferrytyny surowicy i transaminaz surowicy należy rejestrować i regularnie oceniać pod kątem wykrywania trendów. Wyniki należy również odnotować w karcie pacjenta.

W trakcie badań nie stwierdzono zaburzeń wzrostu i rozwoju płciowego u dzieci przyjmujących deferasirokse przez 5 lat. Jednak jako ogólna ostrożność podczas leczenia obciążenia żelazem transfuzyjnym u dzieci należy monitorować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy).

Dysfunkcja serca – znane powikłanie ciężkiego obciążenia żelazem. Funkcję serca należy sprawdzać u pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem podczas długotrwałego leczenia deferasiroksem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania deferasiroksu z lekami przeciwwrzodowymi zawierającymi glinę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania deferasiroksu z repaglinidem (substratem CYP2C8) ani z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina, klozapina lub tizanidyna.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu deferasiroksu na przebieg ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą przy podawaniu dawek toksycznych dla matki. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Jako środki ostrożności nie zaleca się stosowania deferasiroksu w okresie ciąży, chyba że istnieją wskazania życia.

Lek może obniżać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych form antykoncepcji podczas przyjmowania deferasiroksu.

Okres karmienia piersią

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że deferasirokse szybko i szeroko wydzielają się w mleko matki. Nie stwierdzono wpływu na potomstwo. Nie wiadomo, czy deferasirokse wydzielają się w mleko matki człowieka. Karmienie piersią podczas leczenia deferasiroksem nie jest zalecane.

Plodność

Brak danych dotyczących płodności u człowieka. U zwierząt nie stwierdzono niepożądanych skutków na płodność samic ani samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Badania wpływu deferasiroksu na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami nie były prowadzone. Pacjenci, którzy odczuwają niekorzystny wpływ, zawroty głowy, powinni powstrzymywać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przesycenie żelazem po przetaczaniu.

Początkowe i поддерживающее leczenie deferasiroksem powinno być prowadzone przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu przewlekłego przesycenia żelazem. Zaleca się rozpoczynanie leczenia po przetoczeniu około 20 jednostek (≈100 ml/kg) masy czerwonych krwinek lub w przypadku obecności danych klinicznych wskazujących na przewlekłe przesycenie żelazem (np. przy stężeniu ferrytyny w surowicy > 1000 μg/l). Dawki (w mg/kg) należy obliczyć i zaokrąglić do najbliższego dawkowania całej tabletki.

Celem terapii chelatującej żelazo jest wydalanie żelaza wprowadzanego podczas przetaczania, a w razie potrzeby także obniżenie istniejącego stężenia żelaza.

Tabela 3

Zalecane dawki przy przesyceniu żelazem w wyniku przetaczania krwi

Dozowanie.

• Dawka początkowa *

Zalecana początkowa dawka dobową deferasiroksu wynosi 14 mg/kg masy ciała.

Dla pacjentów, którzy wymagają obniżenia podwyższonych poziomów żelaza w organizmie i otrzymują więcej niż 14 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek (około > 4 jednostki/miesiąc dla dorosłego pacjenta), początkowa dawka dobową może wynosić 21 mg/kg.

Dla pacjentów, którzy nie wymagają obniżenia podwyższonych poziomów żelaza w organizmie i otrzymują mniej niż 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek (około < 2 jednostki/miesiąc dla dorosłego pacjenta), początkowa dawka dobową może wynosić 7 mg/kg.

Należy monitorować odpowiedź pacjenta i rozważyć możliwość zwiększenia dawki, jeśli nie osiągnięto wystarczającego efektu.

Pacjentom z dobrą odpowiedzią kliniczną na leczenie deferoxaminem można podawać początkową dawkę deferasiroksu w dawce równej 1/3 dawki deferoxaminu (na przykład pacjent otrzymujący deferoxamin w dawce 40 mg/kg/dobę przez 5 dni może być przeniesiony na początkową dawkę dobową deferasiroksu 14 mg/kg na dobę).

Jeśli dawka dobową jest mniejsza niż 14 mg/kg masy ciała, należy monitorować odpowiedź kliniczną pacjenta i rozważyć możliwość zwiększenia dawki, jeśli nie osiągnięto wystarczającego efektu.

• Korekta dawki *

Zaleca się miesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy i korektę dawki deferasiroksu co 3–6 miesięcy w zależności od zmian stężenia ferrytyny w surowicy. Korektę dawki należy przeprowadzać stopniowo, o 3,5–7 mg/kg, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub obniżenie poziomu żelaza). U pacjentów, u których stosowanie leku w dawce 21 mg/kg nie zapewnia odpowiedniego kontroli (na przykład stężenia ferrytyny w surowicy stale przekraczają 2500 µg/l i nie wykazują tendencji do spadku w czasie), możliwe jest zastosowanie dawki do 28 mg/kg. Dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa deferasiroksu przy dawkach powyżej 30 mg/kg są dotychczas ograniczone (po zwiększeniu dawki obserwowano 264 pacjentów przez średnio 1 rok). W przypadku bardzo niezadowalającego kontroli hemochromatozy przy dawce do 30 mg/kg dalsze zwiększenie (maksymalna dawka 28 mg/kg) może nie zapewnić zadowalającego kontroli i należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Jeśli zadowalający kontrola nie jest osiągany dawkami powyżej 21 mg/kg, nie należy kontynuować leczenia w takich dawkach i należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Nie zaleca się podawania leku w dawce powyżej 28 mg/kg, ponieważ doświadczenie z jego stosowania jest ograniczone.

Pacjentom, którzy stosują lek w dawce powyżej 21 mg/kg, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki o 3,5–7 mg/kg po osiągnięciu kontroli (na przykład stężenia ferrytyny w surowicy stale poniżej 2500 µg/l i wykazujące tendencję do spadku w czasie). Pacjentom, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło pożądany poziom (zazwyczaj między 500 a 1000 µg/l), należy stopniowo zmniejszać dawkę o 3,5–7 mg/kg, aby utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w pożądanym zakresie. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy systematycznie spada poniżej 500 µg/l, leczenie należy przerwać.

Zespoły talasemii niezależne od transfuzji

Leczenie chelatujące należy rozpoczynać tylko w przypadku obecności nadmiaru żelaza (stężenie żelaza w wątrobie [LIC] ≥ 5 mg Fe/g suchej masy [dw] lub stężenie ferrytyny w surowicy stabilnie > 800 µg/l). Wskaźnik LIC jest priorytetowy w ocenie obciążenia żelazem i powinien być stosowany, jeśli jest dostępny. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia terapii chelatującej u wszystkich pacjentów w celu zminimalizowania ryzyka nadmiernego chelowania.

Tabela 4

Zalecane dawki w zespole talasemii niezależnym od transfuzji

*Oznaczenie stężenia żelaza w wątrobie jest metodą z wyboru do ustalenia stopnia obciążenia żelazem.

Dawka początkowa.

Zalecana początkowa dawka dobową deferasiroksu dla pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji wynosi 7 mg/kg masy ciała.

Korekta dawki.

Zaleca się miesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy. Po 3–6 miesiącach leczenia należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o 3,5–7 mg/kg, jeśli wartość LIC u pacjenta wynosi ≥ 7 mg Fe/g suchej masy lub stężenia ferrytyny w surowicy są stabilnie > 2000 μg/l i nie wykazują tendencji do spadku w czasie, a lek jest dobrze tolerowany. Nie zaleca się stosowania leku w dawkach przekraczających 14 mg/kg, ponieważ brakuje doświadczenia z zastosowaniem wyższych dawek u pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji.

Dla pacjentów, u których nie określono wartości LIC, a stężenie ferrytyny w surowicy ≤ 2000 μg/l, dawki nie powinny przekraczać 7 mg/kg.

Dla pacjentów, u których dawkę zwiększono do > 7 mg/kg, zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg lub mniej, gdy wartość LIC < 7 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy ≤ 2000 μg/l.

Przerywanie leczenia.

Po osiągnięciu zadowalającego poziomu żelaza w organizmie (wartość LIC < 3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy < 300 μg/l) leczenie należy przerwać. Brakuje danych dotyczących ponownego leczenia u pacjentów, u których po osiągnięciu zadowalającego poziomu żelaza w organizmie występuje ponowne gromadzenie się żelaza, dlatego ponowne leczenie nie może być zalecane.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia).

Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku podeszłym są takie same, jak opisane powyżej. W trakcie badań u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono wyższą częstość działań niepożądanych niż u młodszych pacjentów (w szczególności biegunki), dlatego należy starannie monitorować działania niepożądane, które mogą wymagać korekty dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Stosowanie deferasiroksu u pacjentów z dysfunkcją nerek nie było badane i jest przeciwwskazane u pacjentów z kliresem kreatyniny < 60 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie jest zalecane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć o 50%. Lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Należy monitorować funkcję wątroby u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc.

Sposób stosowania.

Tabletki powlekane powlekane powinny być połykane całkowite, popijane wodą.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, można je rozdrobnić i zmieszać z miękkim pokarmem, np. jogurtem lub puree jabłkowym. Lek należy zażyć natychmiast w całości, nie przechowywać do późniejszego użycia.

Stosować raz dziennie, najlepiej o tej samej porze każdego dnia, można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

Dzieci.

Zalecenia dotyczące dawkowania dla dzieci w wieku od 2 do 17 lat są takie same jak dla dorosłych pacjentów. Przy obliczaniu dawki należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat ekspozycja jest niższa niż u dorosłych. Dlatego grupa ta może wymagać wyższych dawek niż dorosłym. Jednak początkowa dawka powinna być taka sama jak dla dorosłych, a następnie indywidualnie dobrane dawkowanie.

Dla dzieci z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji, dawka nie powinna przekraczać 7 mg/kg. U tych pacjentów konieczna jest staranna kontrola wartości LIC i stężenia ferrytyny w surowicy w celu uniknięcia przedawkowania chelatami: oprócz miesięcznej oceny stężenia ferrytyny w surowicy, wartość LIC należy starannie monitorować co 3 miesiące, jeśli stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤ 800 μg/l.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci od urodzenia do 23 miesięcy życia nie zostały jeszcze ustalone.

Przedawkowanie.

Wczesne objawy ostrego przedawkowania to działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Opisywano zaburzenia wątrobowe i nerkowe, w tym przypadki wzrostu poziomu enzymów wątrobowych i kreatyniny, które wracają do normy po przerwaniu leczenia. Pomyłkowo podana jednorazowa dawka 90 mg/kg spowodowała zespół Fanconiego, który ustępuje po zakończeniu leczenia.

Nie istnieje specyficzny antydot na przedawkowanie deferasiroksu. Można stosować standardowe procedury leczenia przedawkowania oraz leczenie objawowe, jeśli jest to uzasadnione medycznie.

Efekty uboczne.

Podczas leczenia deferasiroksem u dorosłych i dzieci najczęściej zgłaszano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego: głównie nudności, wymioty, biegunkę lub ból brzucha oraz wysypkę skórną. Biegunkę zgłaszano częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Reakcje te są zależne od dawki, ogólnie słabe lub umiarkowane; w większości przypadków ustępują one nawet przy kontynuowaniu stosowania leku.

Podczas badań klinicznych u pacjentów obserwowano zależne od dawki podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, jednakże takie podwyższenie u większości pacjentów pozostawało w granicach normy. Zauważono zmniejszenie średniej wartości klirensu kreatyniny zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z talasemią beta i obciążeniem żelazem w pierwszym roku leczenia, jednak istnieją dowody, że w kolejnych latach nie obserwowano dalszego spadku średniej wartości klirensu kreatyniny. Zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych. Zaleca się regularne wykonywanie badań funkcji nerek i wątroby. Nieczęsto obserwowano zaburzenia słuchu (obniżenie słuchu) i wzroku (zmętnienie soczewki); zaleca się również przeprowadzanie corocznych badań kontrolnych.

Podczas stosowania leku zgłaszano ciężkie reakcje skórne (CZR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN) oraz reakcję towarzyszącą eozynofilii i objawom ogólnoustrojowym (DRESS).

Kategorie częstości działań niepożądanych określone są następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione według częstości, w kolejności malejącej ciężkości objawów.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: nieznana częstość – pancytopenia¹, trombocytopenia¹, nasilenie się anemii¹, neutropenia¹.

Ze strony układu immunologicznego: nieznana częstość – reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)¹.

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia trawienia: nieznana częstość – kwasica metaboliczna¹.

Ze strony psychiki: nieczęsto – niepokój, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, nieczęsto – zawroty głowy.

Ze strony narządów wzroku: nieczęsto – zaćma, makulopatia; rzadko – zapalenie nerwu wzrokowego.

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: nieczęsto – obniżenie słuchu.

Ze strony układu oddechowego: nieczęsto – ból gardła.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność; nieczęsto – krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym wielokrotne owrzodzenia), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka; rzadko – zapalenie przełyku; nieznana częstość – perforacja przewodu pokarmowego¹, ostry zapalenie trzustki¹.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu transaminaz; nieczęsto – zapalenie wątroby, kamica żółciowa; nieznana częstość – niewydolność wątroby¹,².

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd; nieczęsto – zaburzenia pigmentacji; rzadko – reakcja towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnoustrojowym (DRESS); nieznana częstość – zespół Stevensa-Johnsona¹, nadwrażliwy zapalenie naczyń¹, pokrzywka¹, rumień wielopostaciowy¹, łysienie¹, toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN)¹.

Ze strony nerek i dróg moczowych: bardzo często – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi; często – białkomocz; nieczęsto – zaburzenia funkcji kanalików² (nabyty zespół Fanconi), glukozuria; nieznana częstość – ostra niewydolność nerek¹, zapalenie nerek typu kanalikowo-interstycjalnego¹, kamica nerek¹, ostry nekroliozy kanalików¹.

Zaburzenia ogólne i związane ze sposobem podania leku: nieczęsto – podwyższenie temperatury ciała, obrzęk, zmęczenie.

¹ Działania niepożądane zgłoszone podczas badań i z doniesień spontanicznych, dla których nie zawsze można wiarygodnie ustalić częstość lub związek przyczynowy z ekspozycją na lek.

² Zgłaszano przypadki ciężkich postaci, związane z zaburzeniami świadomości w warunkach hiperamonemicznej encefalopatii.

W 2% przypadków stwierdzono kamienie żółciowe i związane z nimi zaburzenia dróg żółciowych. W 2% przypadków obserwowano również podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych. Czasem (0,3% przypadków) obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o więcej niż 10-krotność w stosunku do górnej granicy normy, co wskazuje na rozwój zapalenia wątroby. Zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności wątroby, czasem zakończone śmiertelnie, szczególnie u pacjentów z istniejącym już marskością wątroby. Podczas badań zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy metabolicznej. U większości tych pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek, nefropatię kanalikową (zespół Fanconi), biegunkę lub stany, w których zaburzona jest równowaga kwasowo-zasadowa. Obserwowano przypadki rozwoju ciężkiego ostrego zapalenia trzustki bez dokumentalnie potwierdzonych współistniejących chorób układu żółciowego. Jak przy stosowaniu innych chelatorów żelaza, zgłaszano wysoką częstość utraty słuchu i zmętnienia soczewki (wczesna zaćma).

Retrospektywna analiza meta danych dotyczących 2102 dorosłych i dzieci z talasemią β i transfuzją obciążenia żelazem (w tym z różnymi parametrami, takimi jak intensywność transfuzji, sposób podania i długość leczenia), leczonych w dwóch badaniach klinicznych randomizowanych i czterech badaniach otwartych o długości do 5 lat, wykazała, że średnia wartość klirensu kreatyniny zmniejszyła się o 13,2% u dorosłych pacjentów (95% CI: –14,4% do 12,1%; n=935) i o 9,9% (95% CI: –11,1% do 8,6%; n=1142) u dzieci w pierwszym roku leczenia. W subpopulacji pacjentów leczonych ponad 1 rok (n=250 ponad 5 lat), w kolejnych latach nie obserwowano dalszego spadku średniej wartości klirensu kreatyniny.

U pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji i obciążeniem żelazem biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%) były najczęściej występującymi związanymi z lekiem zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów przyjmujących deferasiroksem w dawce 10 mg/kg/dobę. Odchylenia w stężeniu kreatyniny surowicy i klirensie kreatyniny odnotowano odpowiednio u 5,5% i 1,8% pacjentów przyjmujących deferasiroksem w dawce 10 mg/kg/dobę. Podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych więcej niż 2-krotnie w stosunku do wartości wyjściowej i 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy odnotowano u 1,8% pacjentów przyjmujących deferasiroksem w dawce 10 mg/kg/dobę.

Dzieci.

Wzrost i rozwój płciowy dzieci, które przyjmowały deferasiroksem przez okres do 5 lat, nie zostały zaburzone.

Biegunkę zgłaszano częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów.

Nefropatia kanalikowa została głównie zarejestrowana u dzieci i nastolatków z talasemią beta, stosujących lek.

Dane wskazują na większą częstość zgłoszeń przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci na tle zespołu Fanconi. Zgłaszano ostry zapalenie trzustki, szczególnie u dzieci i nastolatków.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 blistery w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanai ve Ticaret A.S.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Osiedle Sankaklar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.