Zeno
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZENO (ZENO)
Composición:
Principio activo: deferasirox;
1 tableta contiene: 90 mg, 180 mg o 360 mg de deferasirox;
Excipientes:
Tabletas de 90 mg: celulosa microcristalina*, crospovidona, povidona, poloxámero, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II Blue 85F205018**;
* celulosa microcristalina PH 101, PH 102;
**recubrimiento Opadry II Blue 85F205018: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171),
polietilenglicol, talco, laca de índigocarmín (E 132).
Tabletas de 180 mg: celulosa microcristalina*, crospovidona, povidona, poloxámero, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II Blue 85F20694**;
* celulosa microcristalina PH 101, PH 102;
**recubrimiento Opadry II Blue 85F20694: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171),
polietilenglicol, talco, laca de índigocarmín (E 132).
Tabletas de 360 mg: celulosa microcristalina*, crospovidona, povidona, poloxámero, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II Blue 85F20578**;
* celulosa microcristalina PH 101, PH 102;
**recubrimiento Opadry II Blue 85F20578: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171),
polietilenglicol, talco, laca de índigocarmín (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Tabletas de 90 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película de color azul claro, con la impresión «90» en un lado y el logotipo de la empresa en el otro lado;
Tabletas de 180 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película de color azul, con la impresión «180» en un lado y el logotipo de la empresa en el otro lado;
Tabletas de 360 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película de color azul oscuro, con la impresión «360» en un lado y el logotipo de la empresa en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico.
Agentes quelantes del hierro.
Código ATC V03A C03.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El deferasirox es un quelante activo por vía oral con alta selectividad frente al hierro (III). Es un ligando tridentado con alta afinidad por el hierro, que se une a éste en una proporción de 2:1. El deferasirox favorece la eliminación del hierro principalmente a través de las heces. Tiene baja afinidad por el cinc y el cobre y no provoca niveles persistentemente bajos de estos metales en el suero sanguíneo.
En un estudio metabólico de balance de hierro realizado en adultos con talasemia e hipercarga de hierro, el deferasirox en dosis diarias de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción media neta de 0,119, 0,329 y 0,445 mg de hierro/kg de peso corporal/día, respectivamente.
Eficacia y seguridad clínicas.
El deferasirox fue estudiado en 411 adultos (de 16 años o más) y 292 niños (de 2 a 16 años) con sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas. Entre los niños, 52 tenían entre 2 y 5 años. Las principales condiciones que requieren transfusiones incluyen beta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndrome mielodisplásico, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).
El tratamiento con dosis de 20 y 30 mg/kg de peso corporal al día durante 1 año en adultos y niños con beta-talasemia sometidos a transfusiones frecuentes provocó una reducción de los indicadores generales de hierro en el organismo; la concentración de hierro en el hígado disminuyó en promedio aproximadamente a –0,4 y –8,9 mg de hierro/g de hígado (biopsia en peso seco), respectivamente, y el nivel de ferritina en suero sanguíneo disminuyó en promedio aproximadamente a –36 y –926 µg/l, respectivamente. Con estas mismas dosis, la relación entre excreción y absorción de hierro fue de 1,02 (índice de balance neto de hierro) y 1,67 (índice de excreción neta de hierro), respectivamente. El deferasirox provocó respuestas similares en pacientes con otras formas de anemia. La dosis diaria de 10 mg/kg de peso corporal durante un año puede mantener el nivel de hierro en el hígado y la ferritina en suero sanguíneo, e inducir un balance neto de hierro en pacientes sometidos a transfusiones infrecuentes o a intercambios sanguíneos. El nivel de ferritina en suero sanguíneo, evaluado mensualmente, reflejó los cambios en la concentración de hierro en el hígado. Los cambios en el nivel de ferritina en suero sanguíneo pueden utilizarse para monitorear la respuesta adecuada al tratamiento con el medicamento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardíaca normal al inicio) mediante resonancia magnética (RM) muestran que el tratamiento con deferasirox en dosis de 10–30 mg/kg al día durante 1 año también puede reducir los niveles de hierro en el corazón (en promedio, el T2 en RM aumentó de 18,3 a 23 milisegundos).
El análisis principal de un estudio comparativo fundamental con 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecarga transfusional de hierro no demostró ventaja de eficacia del deferasirox frente al deferoxamina en el análisis de la población total de pacientes. Según el análisis de los resultados de este estudio, en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro en el hígado ≥ 7 mg de hierro/g de peso de hígado que recibieron deferasirox (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (de 35 a ≥ 50 mg/kg), no se demostró ventaja en eficacia. En pacientes con concentración de hierro en el hígado < 7 mg/g que recibieron deferasirox (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (de 20 a 35 mg/kg), no se estableció ventaja de eficacia debido a un desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio ocurrió porque a los pacientes que recibieron deferoxamina no se les modificó la dosis que estaban tomando antes del estudio, incluso si era superior a la indicada en el protocolo. En este estudio fundamental participaron 56 pacientes menores de 6 años, de los cuales 28 recibieron deferasirox.
Según estudios preclínicos y clínicos, el deferasirox puede tener una actividad similar a la de la deferoxamina cuando se administra en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, la dosis de deferasirox es numéricamente igual a la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosificación no se evaluó prospectivamente en ensayos clínicos.
Además, en pacientes con concentración de hierro en el hígado ≥ 7 mg de hierro/g de peso de hígado con anemias raras diversas o anemia falciforme, el deferasirox en dosis de hasta 20 y 30 mg/kg provocó una reducción en la concentración de hierro en el hígado y en la ferritina en suero sanguíneo en comparación con pacientes con beta-talasemia.
En un estudio no experimental de 5 años, en el que 267 niños de 2 a <6 años (al momento de inclusión en el estudio) con hemosiderosis transfusional recibieron deferasirox, no se observó diferencia clínicamente significativa en el perfil de seguridad y tolerabilidad del deferasirox en niños de 2 a <6 años en comparación con la población general de pacientes adultos y niños de mayor edad, incluyendo el aumento del nivel de creatinina en suero sanguíneo en > 33 % por encima del límite superior de la normalidad en ≥ 2 casos consecutivos (3,1 %) y el aumento de alaninaminotransferasa (ALT) en más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad (4,3 %). Se observaron casos aislados de aumento de ALT y aspartato aminotransferasa en 20 % y 8,3 %, respectivamente, de los 145 pacientes que completaron el estudio.
Durante un estudio de seguridad del deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película, 173 pacientes adultos y pediátricos con síndromes de talasemia dependientes de transfusiones o síndrome mielodisplásico recibieron tratamiento durante 24 semanas. Se observó un perfil de seguridad similar entre los comprimidos recubiertos con película y los comprimidos dispersables.
En pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones y sobrecarga de hierro, se evaluó el tratamiento con deferasirox en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de un año de duración. En el estudio se comparó la eficacia de dos regímenes diferentes de deferasirox (dosis iniciales de 5 y 10 mg/kg al día, 55 pacientes en cada grupo) frente a placebo (56 pacientes). En el estudio se incluyeron 145 adultos y 21 niños. El parámetro principal de eficacia fue el cambio en la concentración de hierro en el hígado (LIC) respecto al valor basal tras 12 meses de tratamiento. Uno de los parámetros secundarios de eficacia fue el cambio en la concentración de ferritina en suero sanguíneo respecto al valor basal tras 12 meses de tratamiento. Con la dosis inicial de 10 mg/kg al día, el deferasirox provocó una reducción de los indicadores generales de hierro en el organismo. En promedio, la concentración de hierro en el hígado disminuyó en 3,80 mg de hierro/g de peso seco en los pacientes que recibieron deferasirox (dosis inicial de 10 mg/kg al día) y aumentó en 0,38 mg de hierro/g de peso seco en los pacientes que recibieron placebo (p < 0,001). En promedio, el nivel de ferritina en suero sanguíneo disminuyó en 222,0 µg/l en los pacientes que recibieron deferasirox (dosis inicial de 10 mg/kg al día) y aumentó en 115 µg/l en los pacientes que recibieron placebo (p < 0,001).
Farmacocinética.
Tras la administración de deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película, se observó una biodisponibilidad más alta en comparación con el deferasirox en forma de comprimidos dispersables. Tras la corrección de la dosis de los comprimidos recubiertos con película (hasta 360 mg), el valor medio del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) en ayunas fue equivalente al de los comprimidos dispersables en dosis de 500 mg. El valor de la concentración máxima (Cmax) aumentó en un 30 % (IC del 90 %: 20,3–40,0 %), aunque el análisis clínico no mostró un efecto clínicamente significativo de este aumento.
Absorción.
Tras la administración oral de deferasirox en forma de comprimidos dispersables, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 4 horas, y la biodisponibilidad absoluta (AUC) es de casi el 70 % en comparación con la administración intravenosa. No se determinó la biodisponibilidad absoluta (AUC) para los comprimidos recubiertos con película. La biodisponibilidad del deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película fue un 36 % más alta en comparación con los comprimidos dispersables.
En un estudio sobre el efecto de la comida en la biodisponibilidad de los comprimidos recubiertos con película en voluntarios sanos, en condiciones de ayuno, con comida baja en grasas (contenido de grasa < 10 % de las calorías) o con comida rica en grasas (contenido de grasa > 50 % de las calorías), los valores de AUC y Cmax del deferasirox fueron moderadamente reducidos tras la ingestión con comida baja en grasas (en un 11 % y un 16 %, respectivamente). Tras la ingestión con comida rica en grasas, se observó un aumento en los valores de AUC y Cmax (en un 18 % y un 29 %, respectivamente). El aumento en el nivel de Cmax puede deberse al efecto combinado del cambio en la composición y del efecto de la ingesta con comida rica en grasas. Por lo tanto, se recomienda administrar el deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película en ayunas o con una comida ligera.
Distribución.
El deferasirox se une en gran medida (99 %) a las proteínas plasmáticas, casi completamente a la albúmina sérica; el volumen de distribución en adultos es de aproximadamente 14 l.
Biotransformación.
La glucuronidación es la vía metabólica principal del deferasirox, seguida de su eliminación por la bilis. Probablemente ocurre una desconjugación de los glucurónidos en el intestino y su posterior reabsorción (circulación enterohepática): en un estudio con voluntarios sanos, la ingestión de colestiramina tras una dosis única de deferasirox provocó una reducción del 45 % en su AUC.
El deferasirox es glucuronizado principalmente por la UDP-glucuroniltransferasa 1A1 y, en menor medida, por la UDP-glucuroniltransferasa 1A3. El metabolismo oxidativo catalizado por CYP450 del deferasirox en humanos es mínimo (aproximadamente el 8 %). No se observó inhibición in vitro del metabolismo del deferasirox por hidroxíurea.
Eliminación.
El deferasirox y sus metabolitos se eliminan principalmente por las heces (84 % de la dosis). La eliminación por los riñones es mínima (8 % de la dosis). El período medio de semivida (t1/2) es de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) participan en la excreción del deferasirox por la bilis.
Linealidad/no linealidad.
La Cmax y la AUC0-24h del deferasirox aumentan casi linealmente con la dosis hasta alcanzar el estado de equilibrio. Tras la administración múltiple, la exposición aumentó con un factor de acumulación de 1,3 a 2,3.
Grupos de pacientes especiales.
Niños. La exposición total al deferasirox en adolescentes (de 12 a 17 años) y niños (de 2 a 12 años) tras la administración única y múltiple fue menor que en adultos. En niños menores de 6 años, la exposición fue un 50 % menor que en adultos, lo que no tiene consecuencias clínicas, ya que la dosificación se establece individualmente según la respuesta al tratamiento.
Sexo. El aclaramiento aparente del deferasirox en mujeres es moderadamente más bajo (17,5 %) que en hombres, lo que no tiene consecuencias clínicas, ya que la dosificación se establece individualmente según la respuesta al tratamiento.
Pacientes de edad avanzada. No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).
Alteraciones de la función renal o hepática. No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. No se observa efecto sobre la farmacocinética del deferasirox con niveles de transaminasas hepáticas elevados hasta 5 veces por encima del límite superior de la normalidad.
En un estudio clínico con dosis únicas de deferasirox de 20 mg/kg, la exposición aumentó en promedio un 16 % en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y un 76 % en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. El valor medio de Cmax del deferasirox aumentó un 22 % en pacientes con alteración hepática leve o moderada. La exposición aumentó 2,8 veces en un paciente con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones múltiples de sangre (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos) en pacientes con talasemia beta mayor a partir de 6 años de edad.
Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones de sangre cuando la terapia con deferoxamina está contraindicada o no es eficaz en los siguientes pacientes:
- pacientes de 2 a 5 años de edad con talasemia beta mayor y sobrecarga de hierro debida a transfusiones frecuentes de sangre (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos);
- pacientes a partir de 2 años de edad con talasemia beta mayor y sobrecarga de hierro debida a transfusiones infrecuentes de sangre (< 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos);
- pacientes a partir de 2 años de edad con otras anemias.
Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro que requiere terapia quelante cuando la terapia con deferoxamina está contraindicada o no es eficaz en pacientes a partir de 10 años de edad con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Combinación con otra terapia quelante del hierro, ya que la seguridad de tales combinaciones no ha sido establecida.
Depuración de creatinina < 60 ml/min o creatinina sérica más de dos veces por encima del límite superior normal para la edad.
Alto riesgo de síndrome mielodisplásico y otras neoplasias hematológicas y no hematológicas malignas cuando no se espera beneficio de la terapia quelante debido a la rápida progresión de la enfermedad.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se ha establecido la seguridad del uso de deferazoxir en combinación con otros quelantes del hierro. Por lo tanto, no debe combinarse con otras terapias quelantes del hierro.
Interacción con los alimentos.
La Cmáx de deferazoxir en tabletas recubiertas con película aumentó (en un 29 %) al ingerir alimentos ricos en grasas. Las tabletas recubiertas con película pueden tomarse en ayunas o con una comida ligera, preferiblemente a la misma hora cada día (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
El metabolismo del deferazoxir depende de las enzimas UDP-glucuroniltransferasas. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferazoxir (dosis única de 30 mg/kg) y de rifampicina, un potente inductor de UDP-glucuroniltransferasas (dosis repetida de 600 mg/día), provocó una reducción de la exposición al deferazoxir del 44 % (IC del 90 %: 37–51 %). Por lo tanto, la administración concomitante de deferazoxir con potentes inductores de UDP-glucuroniltransferasas (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) puede provocar una disminución de la eficacia del deferazoxir. Se debe controlar el nivel de ferritina en suero del paciente durante y después de la administración de la combinación y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento.
La colestiramina redujo significativamente la exposición al deferazoxir en un estudio mecanicista de evaluación del reciclaje hepático.
En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferazoxir y midazolam (sustrato marcador de CYP3A4) provocó una reducción de la exposición al midazolam del 17 % (IC del 90 %: 8–26 %). En condiciones clínicas, este efecto podría ser más pronunciado. Por lo tanto, debido a la posible disminución de la eficacia, se debe tener precaución al combinar deferazoxir con sustancias que se metabolizan a través de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).
En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferazoxir como inhibidor moderado de CYP2C8 (30 mg/kg/día) con repaglinida, sustrato de CYP2C8, administrada en dosis única de 0,5 mg, aumentó el AUC y la Cmáx de repaglinida aproximadamente 2,3 veces (IC del 90 % [2,03–2,63]) y 1,6 veces (IC del 90 % [1,42–1,84]), respectivamente. Dado que no se ha establecido la interacción con dosis de repaglinida superiores a 0,5 mg, se debe evitar la administración concomitante de deferazoxir con repaglinida. Si la combinación es necesaria, se debe realizar un control clínico riguroso y control de glucosa en sangre. No pueden descartarse interacciones entre deferazoxir y otros sustratos de CYP2C8, como el paclitaxel.
En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferazoxir como inhibidor de CYP1A2 (dosis repetida de 30 mg/kg/día) y teofilina, sustrato de CYP1A2 (dosis única de 120 mg), provocó un aumento del AUC de teofilina del 84 % (IC del 90 %: 73 % al 95 %). La Cmáx tras una dosis única no se vio alterada, pero se espera un aumento de la Cmáx de teofilina con el uso prolongado. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de deferazoxir con teofilina. Si se administran deferazoxir y teofilina simultáneamente, se debe controlar la concentración de teofilina y considerar la posibilidad de reducir su dosis. No puede descartarse la interacción entre deferazoxir y otros sustratos de CYP1A2. Para sustancias que se metabolizan principalmente por CYP1A2 y que tienen un índice terapéutico bajo (por ejemplo, clozapina, tizanidina), se aplican las mismas recomendaciones que para la teofilina.
No se ha estudiado oficialmente la administración concomitante del medicamento con antiácidos que contienen aluminio. Aunque deferazoxir tiene una afinidad más baja por el aluminio que por el hierro, no se recomienda tomar el medicamento junto con antiácidos que contengan aluminio.
La administración concomitante de deferazoxir con sustancias que tienen un potencial ulcerogénico conocido, como AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis altas), corticosteroides o bifosfonatos orales, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal. La administración concomitante del medicamento con anticoagulantes también puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Se requiere un control clínico riguroso al combinar deferazoxir con estas sustancias.
La administración concomitante de deferazoxir y busulfán provoca un aumento del nivel de AUC de busulfán, aunque el mecanismo de interacción permanece sin aclarar. Si es posible, se debe evaluar la farmacocinética (AUC, aclaramiento) de la dosis de busulfán estudiada para permitir el ajuste de la dosis.
Características de uso.
Función renal
El uso de deferazirox ha sido estudiado únicamente en pacientes con niveles basales de creatinina en suero dentro del rango normal para la edad.
Durante los ensayos clínicos, aproximadamente el 36 % de los pacientes presentaron un aumento dependiente de la dosis de la creatinina en suero superior al 33 % en ≥ 2 ocasiones consecutivas, a veces por encima del límite superior normal. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con aumento de creatinina en suero volvieron a niveles inferiores al 33 % sin ajuste de la dosis. En el resto de un tercio, el aumento de la creatinina en suero no siempre respondió a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento. Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda en estudios sobre el uso del medicamento. En algunos casos, el deterioro de la función renal condujo a insuficiencia renal que requirió diálisis temporal o permanente.
Las causas del aumento de la creatinina en suero no han sido esclarecidas. Debe prestarse especial atención al monitoreo de la creatinina en suero en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que inhiben la función renal, así como en pacientes que reciben altas dosis del medicamento y/o tienen baja frecuencia de transfusiones (< 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos o < 2 unidades/mes en adultos). Aunque no se observó un aumento de eventos adversos renales tras el incremento de la dosis hasta 30 mg/kg durante los ensayos clínicos, no puede descartarse la posibilidad de un mayor riesgo de eventos adversos renales con el uso de deferazirox en comprimidos recubiertos con película en dosis superiores a 21 mg/kg.
Se recomienda evaluar la creatinina en suero antes de iniciar la terapia y repetir la evaluación tras el inicio del tratamiento. La creatinina en suero, el aclaramiento de creatinina (calculado mediante las fórmulas de Cockcroft-Gault o MDRD en adultos y mediante la fórmula de Schwartz en niños) y/o el nivel de cistatina C en plasma deben controlarse una vez por semana durante el primer mes de tratamiento o tras cualquier cambio en la terapia con deferazirox, y posteriormente una vez al mes. Los pacientes con antecedentes de enfermedad renal y aquellos que reciben medicamentos que inhiben la función renal son más propensos a complicaciones. Se debe mantener una hidratación adecuada en pacientes que presenten diarrea o vómitos.
Durante los estudios se han notificado casos de acidosis metabólica durante el tratamiento con deferazirox. La mayoría de estos pacientes presentaban alteraciones de la función renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi), diarrea o estados que alteran el equilibrio ácido-base. Se debe monitorear el equilibrio ácido-base según las indicaciones clínicas en este grupo de pacientes. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con deferazirox en pacientes que desarrollen acidosis metabólica.
Se han notificado casos graves de tubulopatía renal (como el síndrome de Fanconi) e insuficiencia renal asociadas con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía hiperamoniémica en pacientes que recibían deferazirox, principalmente en niños. Se recomienda considerar la posibilidad de encefalopatía hiperamoniémica y medir los niveles de amoniaco en pacientes que presenten alteraciones inexplicables del estado mental durante el tratamiento con deferazirox.
Tabla 1
| Creatinina en suero |
Clearance de creatinina |
||
| Antes de iniciar el tratamiento |
2 veces |
y |
1 vez |
| Contraindicado |
< 60 ml/min |
||
| Control |
|||
|
semanalmente |
y |
semanalmente |
|
mensualmente |
y |
mensualmente |
| Reducción de la dosis diaria en 10 mg/kg/día (comprimidos recubiertos con película) Si los parámetros renales indicados a continuación se observan en dos visitas consecutivas y no pueden relacionarse con otras causas |
|||
| Adultos |
> 33 % por encima del valor medio previo al tratamiento |
y |
disminución < VFG* (< 90 ml/min) |
| Niños |
> valor normal para la edad ** |
y/o |
disminución < VFG* (< 90 ml/min) |
| Tras la reducción de la dosis, interrumpir el tratamiento si |
|||
| Adultos y niños |
Permanece >33 % por encima del valor medio previo al tratamiento |
y/o |
disminución < VFG* (<90 ml/min) |
Ajuste de la dosis e interrupción del tratamiento para el control de la función renal.
*LNN: límite inferior normal.
**UNN: límite superior normal.
El tratamiento puede reiniciarse dependiendo de los parámetros individuales. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento pueden considerarse ante la aparición de alteraciones en los marcadores de la función tubular renal y/o según indicaciones clínicas:
- proteinuria (la prueba debe realizarse antes del inicio del tratamiento y posteriormente de forma mensual);
- glucosuria en pacientes sin diabetes mellitus, y en presencia de niveles bajos de potasio, fósforo, magnesio o ácido úrico en suero, fosfaturia, aminoaciduria (control según necesidad).
La tubulopatía renal se ha observado principalmente en niños y adolescentes con beta-talasemia que han recibido este medicamento.
Los pacientes deben derivarse a un especialista en medicina renal y, posteriormente, podrían realizarse estudios especializados (como biopsia renal), si, a pesar de la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento:
- la creatinina en suero permanece significativamente elevada y
- persisten alteraciones en otras funciones renales (por ejemplo, proteinuria, síndrome de Fanconi).
Función hepática.
Se han observado elevaciones en las pruebas hepáticas en pacientes que han recibido deferasirox. Se han notificado casos de insuficiencia hepática, a veces con desenlace letal. Las formas graves, asociadas con alteraciones de la conciencia en el contexto de encefalopatía hiperoamoniémica, pueden presentarse en pacientes tratados con deferasirox, especialmente en niños. Se recomienda considerar la posibilidad de encefalopatía hiperoamoniémica y medir los niveles de amoníaco en pacientes que desarrollen alteraciones neuropsiquiátricas inexplicadas durante el tratamiento con deferasirox. Se debe asegurar una hidratación adecuada en pacientes con condiciones que reduzcan el volumen (como diarrea o vómitos), especialmente en niños con enfermedades agudas. La mayoría de los informes de insuficiencia hepática correspondieron a pacientes con enfermedades graves subyacentes, incluyendo cirrosis hepática preexistente. Sin embargo, no puede descartarse el papel del deferasirox como factor contribuyente o agravante (ver sección «Reacciones adversas»).
Se recomienda verificar los niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente una vez al mes. Si se observa un aumento sostenido y progresivo de las transaminasas en suero que no pueda atribuirse a otras causas, debe suspenderse el tratamiento con deferasirox. Tras determinar la causa de las alteraciones en las pruebas de función hepática o tras la normalización de éstas, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el tratamiento con deferasirox a una dosis más baja, con posterior aumento progresivo.
El deferasirox no se recomienda en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la escala de Child-Pugh).
Tabla 2
Recomendaciones para el control de seguridad
| Indicador |
Frecuencia |
| Creatinina sérica |
Doble antes del inicio del tratamiento. Semanalmente durante el primer mes de tratamiento y durante el primer mes tras un cambio de dosis. Luego mensualmente. |
| Depuración de creatinina y/o nivel de cistatina C en plasma |
Antes del inicio del tratamiento. Semanalmente durante el primer mes de tratamiento y durante el primer mes tras un cambio de dosis. Luego mensualmente. |
| Proteinuria |
Antes del inicio del tratamiento. Luego mensualmente. |
| Otros marcadores de la función tubular renal (por ejemplo, glucosuria no relacionada con diabetes y niveles bajos en suero de potasio, fósforo, magnesio o uratos, fosfaturia, aminoaciduria) |
Según sea necesario. |
| Niveles séricos de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina |
Antes del inicio del tratamiento. Cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento. Luego mensualmente. |
| Control auditivo y visual |
Antes del inicio del tratamiento. Luego anualmente. |
| Masa corporal, crecimiento y desarrollo sexual |
Antes del inicio del tratamiento. Anualmente en niños. |
En pacientes con esperanza de vida previsiblemente corta (por ejemplo, con alto riesgo de síndrome mielodisplásico), especialmente cuando las enfermedades concomitantes pueden aumentar el riesgo de eventos adversos, el beneficio de la terapia con deferasirox puede estar limitado y puede verse superado por los riesgos. Por consiguiente, no se recomienda el uso de deferasirox en estos pacientes.
El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas (en particular diarrea).
Existen datos limitados en niños con talasemia no dependiente de transfusiones. Por lo tanto, el tratamiento con este medicamento debe realizarse junto con el monitoreo del paciente para detectar reacciones adversas y determinar los niveles de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con deferasirox en niños con sobrecarga severa de hierro por talasemia no dependiente de transfusiones, el médico debe tener en cuenta que las consecuencias del tratamiento a largo plazo en estos pacientes aún no se conocen.
Aparato digestivo.
Se han registrado úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que han recibido deferasirox. En algunos pacientes se observaron múltiples úlceras. Se han notificado casos de úlceras complicadas con perforación gastrointestinal. También se han notificado hemorragias gastrointestinales fatales, especialmente en pacientes de edad avanzada con neoplasias hematológicas malignas y/o recuentos bajos de plaquetas. Los médicos deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de úlceras y hemorragias gastrointestinales durante la terapia con deferasirox, así como sobre la necesidad de iniciar prontamente evaluaciones y tratamiento adicionales si se sospecha de eventos adversos graves del tracto gastrointestinal. Debe tenerse precaución en pacientes que toman deferasirox simultáneamente con medicamentos que tienen potencial ulcerogénico conocido (como AINE, corticosteroides o bifosfonatos orales), así como en pacientes que toman anticoagulantes y en aquellos con recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l).
Alteraciones cutáneas.
Durante el uso de deferasirox pueden aparecer erupciones cutáneas. En la mayoría de los casos, las erupciones desaparecen espontáneamente. Si el tratamiento se interrumpe debido a la erupción, puede reiniciarse tras la desaparición de la misma, con una dosis más baja y un aumento progresivo posterior. En casos graves, esta reintroducción puede realizarse combinada con un tratamiento corto con esteroides orales. Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la reacción adversa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o provocar resultados fatales. Si se sospecha la aparición de reacciones cutáneas adversas graves, el tratamiento con deferasirox debe interrumpirse inmediatamente y no debe reiniciarse. En caso de prescripción del medicamento, los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves, que deben vigilarse cuidadosamente.
Reacciones de hipersensibilidad.
Se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que recibieron deferasirox, principalmente durante el primer mes de tratamiento. Ante la aparición de tales reacciones, el medicamento debe suspenderse y debe administrarse un tratamiento médico adecuado. No se debe reiniciar el uso de deferasirox en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad, debido al riesgo de shock anafiláctico.
Ojos y oídos.
Se han notificado casos de alteraciones auditivas (disminución de la audición) y visuales (opacificación del cristalino, neuritis óptica, alteraciones de la retina). Se recomienda realizar una evaluación de la audición y la visión (incluyendo oftalmoscopia) antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se detectan alteraciones durante el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.
Alteraciones hematológicas.
Se han notificado casos de leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o empeoramiento de estas alteraciones) y empeoramiento de la anemia en pacientes que recibieron deferasirox. La mayoría de estos pacientes ya tenían alteraciones hematológicas preexistentes, frecuentemente asociadas con insuficiencia medular. Sin embargo, no puede descartarse un efecto contribuyente o agravante del medicamento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen citopenia de etiología desconocida.
Otros factores.
Se recomienda el control mensual de la ferritina sérica para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y evitar la sobredosificación. Se recomienda reducir la dosis o realizar una observación cuidadosa de la función renal, hepática y del nivel de ferritina sérica durante los períodos de tratamiento con dosis altas y cuando el nivel de ferritina sérica se aproxime al rango objetivo. Si el nivel de ferritina sérica disminuye constantemente por debajo de 500 µg/l (en la sobrecarga de hierro por transfusiones) o por debajo de 300 µg/l (en los síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones), debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento.
Los resultados de las pruebas de creatinina sérica, ferritina sérica y transaminasas séricas deben registrarse y evaluarse periódicamente para detectar tendencias. Los resultados también deben anotarse en la historia clínica del paciente.
Durante los estudios, el crecimiento y el desarrollo sexual de los niños que recibieron deferasirox durante 5 años no se vieron afectados. Sin embargo, como medida preventiva general durante el tratamiento de la sobrecarga de hierro por transfusiones en niños, deben controlarse periódicamente (cada 12 meses) el peso corporal, el crecimiento y el desarrollo sexual.
La disfunción cardíaca es una complicación conocida de la sobrecarga severa de hierro. La función cardíaca debe evaluarse en pacientes con sobrecarga severa de hierro durante el tratamiento prolongado con deferasirox.
No se recomienda la administración concomitante de deferasirox con antiácidos que contengan aluminio. Tampoco se recomienda la administración concomitante de deferasirox con repaglinida (sustrato del CYP2C8) o con sustratos del CYP1A2 que tengan un estrecho margen terapéutico, como la teofilina, la clozapina o la tizanidina.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el efecto de deferasirox en el embarazo. En estudios en animales no se observó toxicidad reproductiva a dosis maternas tóxicas. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.
Como medida preventiva, no se recomienda el uso de deferasirox durante el embarazo, salvo que existan indicaciones clínicamente esenciales.
El medicamento puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adicionales o alternativos no hormonales durante el tratamiento con deferasirox.
Lactancia
En estudios en animales se observó que deferasirox se excreta rápidamente y de forma extensa en la leche materna. No se observó efecto sobre la descendencia. No se sabe si deferasirox se excreta en la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con deferasirox.
Fertilidad
No existen datos sobre la fertilidad en humanos. En animales no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad de machos ni hembras.
Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de deferasirox sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes que experimenten efectos adversos o mareos deben abstenerse de conducir automóviles y de trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Sobrecarga de hierro transfusional.
El tratamiento inicial y de mantenimiento con deferasirox debe ser prescrito por médicos con experiencia en el manejo de la sobrecarga crónica de hierro. Se recomienda iniciar el tratamiento tras aproximadamente 20 transfusiones (≈100 ml/kg) de concentrado de eritrocitos o cuando existan datos clínicos que indiquen sobrecarga crónica de hierro (por ejemplo, concentración de ferritina en suero > 1000 μg/l). Las dosis (en mg/kg) deben calcularse y redondearse a la dosis más cercana disponible en tabletas enteras.
El objetivo del tratamiento quelante de hierro es eliminar el hierro introducido mediante transfusiones y, si es necesario, reducir la concentración existente de hierro en el organismo.
Tabla 3
Dosis recomendadas en la sobrecarga de hierro transfusional
| Tabletas recubiertas con película |
Transfusiones |
Niveles séricos de ferritina |
||
| Dosis inicial |
14 mg/kg por día |
Después de 20 unidades (aproximadamente 100 ml/kg) de glóbulos rojos empacados (GR) |
o |
>1.000 µg/l |
| Dosis iniciales alternativas |
21 mg/kg por día |
>14 ml/kg/mes de GR (aproximadamente >4 unidades/mes en adultos) |
||
| 7 mg/kg por día |
<7 ml/kg/mes de GR (aproximadamente <2 unidades/mes en adultos) |
|||
| Para pacientes con terapia previamente efectiva con deferoxamina |
1/3 de la dosis de deferoxamina |
|||
| Monitorización |
Mensualmente |
|||
| Rango objetivo |
500–1.000 µg/l |
|||
| Etapas de ajuste de dosis (cada 3–6 meses) |
Aumento de la dosis |
>2.500 µg/l |
||
| 3,5–7 mg/kg por día Hasta 28 mg/kg por día |
||||
| Reducción de la dosis |
||||
| 3,5–7 mg/kg por día |
<2.500 µg/l |
|||
| En pacientes que han recibido dosis >21 mg/kg por día |
||||
| Se ha alcanzado el rango objetivo |
500–1.000 µg/l |
|||
| Dosis máxima |
28 mg/kg por día |
|||
| Considerando la interrupción del tratamiento |
<500 µg/l |
|||
Dosificación.
Dosis inicial
La dosis diaria recomendada inicial de deferasirox es de 14 mg/kg de peso corporal.
En pacientes que requieran reducción de niveles elevados de hierro y que reciban más de 14 ml/kg/mes de masa eritrocitaria (aproximadamente > 4 unidades/mes en un adulto), la dosis diaria inicial puede ser de 21 mg/kg.
En pacientes que no requieran reducción de niveles elevados de hierro y que reciban menos de 7 ml/kg/mes de masa eritrocitaria (aproximadamente < 2 unidades/mes en un adulto), la dosis diaria inicial puede ser de 7 mg/kg.
Debe monitorizarse la respuesta del paciente y considerarse el aumento de la dosis si no se logra un efecto adecuado.
A los pacientes con buena respuesta clínica al tratamiento con deferoxamina se les puede administrar una dosis inicial de deferasirox equivalente a 1/3 de la dosis de deferoxamina (por ejemplo, un paciente que recibe deferoxamina a dosis de 40 mg/kg/día durante 5 días puede pasar a una dosis diaria inicial de deferasirox de 14 mg/kg/día).
Si la dosis diaria es inferior a 14 mg/kg de peso corporal, debe monitorizarse la respuesta clínica del paciente y considerarse el aumento de la dosis si no se obtiene un efecto suficiente.
Ajuste de la dosis
Se recomienda controlar mensualmente los niveles séricos de ferritina y ajustar la dosis de deferasirox cada 3-6 meses según las variaciones en los niveles séricos de ferritina. El ajuste de la dosis debe realizarse progresivamente en incrementos o decrementos de 3,5-7 mg/kg, según la respuesta individual del paciente y los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción del hierro corporal). En pacientes en los que la administración del fármaco a dosis de 21 mg/kg no logra un control adecuado (por ejemplo, niveles séricos de ferritina persistentemente superiores a 2500 µg/l sin tendencia a la disminución con el tiempo), puede considerarse una dosis de hasta 28 mg/kg. Los datos sobre la eficacia y seguridad a largo plazo del deferasirox con dosis superiores a 30 mg/kg son limitados (tras el aumento de la dosis, se observó a 264 pacientes durante un promedio de 1 año). En caso de control muy insuficiente de la hemosiderosis con dosis de hasta 30 mg/kg, un aumento adicional (dosis máxima de 28 mg/kg) puede no lograr un control adecuado y deben considerarse alternativas terapéuticas. Si no se logra un control satisfactorio con dosis superiores a 21 mg/kg, no debe continuarse el tratamiento con estas dosis y deben considerarse otras opciones terapéuticas. No se recomienda administrar el fármaco en dosis superiores a 28 mg/kg, ya que la experiencia clínica es limitada.
En pacientes que reciban el fármaco en dosis superiores a 21 mg/kg, debe considerarse la reducción progresiva de la dosis en 3,5-7 mg/kg al lograrse el control (por ejemplo, niveles séricos de ferritina persistentemente inferiores a 2500 µg/l con tendencia a la disminución con el tiempo). En pacientes cuyos niveles séricos de ferritina alcancen el valor deseado (generalmente entre 500 y 1000 µg/l), la dosis debe reducirse progresivamente en 3,5-7 mg/kg para mantener los niveles séricos de ferritina dentro del rango deseado. Si los niveles séricos de ferritina disminuyen progresivamente por debajo de 500 µg/l, debe interrumpirse el tratamiento.
Síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones
La terapia quelante debe iniciarse únicamente en presencia de sobrecarga de hierro (concentración de hierro hepático [LIC] ≥ 5 mg Fe/g de peso seco [dw] o niveles séricos de ferritina persistentemente > 800 µg/l). El parámetro LIC es prioritario para determinar la sobrecarga de hierro y debe utilizarse siempre que sea posible. Debe tenerse precaución al administrar terapia quelante en todos los pacientes para minimizar el riesgo de sobrecarga por quelatos.
Tabla 4
Dosis recomendadas en los síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones
| Comprimidos recubiertos con película |
Concentración hepática de hierro (CHH)* |
Niveles séricos de ferritina |
||
| Dosis inicial |
7 mg/kg al día |
≥5 mg de hierro/g de peso seco |
o |
>800 µg/l |
| Control |
Mensualmente |
|||
| Etapas de ajuste de la dosis (cada 3-6 meses) |
Aumento de la dosis 3,5-7 mg/kg al día |
≥7 mg de hierro/g de peso seco |
o |
>2000 µg/l |
| Disminución de la dosis 3,5-7 mg/kg al día |
<7 mg de hierro/g de peso seco |
o |
≤2000 µg/l |
|
| Dosis máxima |
14 mg/kg al día |
|||
| 7 mg/kg al día |
||||
| Para adultos Para niños |
No evaluado |
y |
≤2000 µg/l |
|
| Suspensión del tratamiento |
<3 mg de hierro/g de peso seco |
o |
<300 µg/l |
|
| Reinicio del tratamiento |
No recomendado |
|||
*La determinación de la concentración de hierro en el hígado es el método preferido para evaluar el grado de sobrecarga de hierro.
Dosis inicial.
La dosis diaria inicial recomendada de deferasirox para pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones es de 7 mg/kg de peso corporal.
Ajuste de la dosis.
Se recomienda el control mensual del nivel de ferritina en suero. Tras 3-6 meses de tratamiento, se debe considerar la conveniencia de aumentar progresivamente la dosis en 3,5-7 mg/kg si el valor de LIC del paciente es ≥ 7 mg Fe/g de peso seco o si los niveles de ferritina en suero son persistentemente > 2000 µg/l y no muestran tendencia a disminuir con el tiempo, siempre que el paciente tolere bien el medicamento. No se recomienda administrar el medicamento en dosis superiores a 14 mg/kg, ya que no existe experiencia con dosis superiores a este nivel en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.
Para pacientes a quienes no se ha determinado el valor de LIC y cuyos niveles de ferritina en suero son ≤ 2000 µg/l, las dosis no deben exceder los 7 mg/kg.
Para pacientes cuya dosis se ha aumentado a > 7 mg/kg, se recomienda reducir la dosis a 7 mg/kg o menos cuando el valor de LIC sea < 7 mg Fe/g de peso seco o cuando el nivel de ferritina en suero sea ≤ 2000 µg/l.
Interrupción del tratamiento.
Tras alcanzar un nivel satisfactorio de hierro corporal (valor de LIC < 3 mg Fe/g de peso seco o niveles de ferritina en suero < 300 µg/l), el tratamiento debe interrumpirse. No existen datos sobre el tratamiento repetido en pacientes que presentan una reacumulación de hierro tras alcanzar un nivel satisfactorio de hierro corporal; por tanto, no puede recomendarse un tratamiento repetido.
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada (más de 65 años).
Las recomendaciones sobre la dosificación para pacientes de edad avanzada son las mismas que las descritas anteriormente. En los estudios clínicos se observó una frecuencia más alta de reacciones adversas en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (especialmente diarrea); por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de efectos adversos que puedan requerir ajuste de la dosis.
Pacientes con alteración de la función renal.
El uso de deferasirox en pacientes con disfunción renal no ha sido estudiado y está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min.
Pacientes con alteración de la función hepática.
No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la escala de Child-Pugh). Para pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (Clase B según la escala de Child-Pugh), la dosis debe reducirse en un 50 %. El medicamento debe administrarse con precaución a estos pacientes. Se debe controlar la función hepática en todos los pacientes cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente de forma mensual.
Vía de administración.
Las tabletas recubiertas con película deben tragarse enteras con agua.
Para pacientes que no puedan tragar las tabletas enteras, estas pueden triturarse y mezclarse con alimentos blandos, como yogur o puré de manzana. El medicamento debe tomarse inmediatamente y en su totalidad, sin guardar para uso posterior.
Debe administrarse una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día, con el estómago vacío o con una comida ligera.
Pacientes pediátricos.
Las recomendaciones sobre la dosificación para niños de 2 a 17 años son las mismas que para adultos. Al calcular la dosis, debe tenerse en cuenta el cambio del peso corporal con el tiempo. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos. Por lo tanto, este grupo de edad podría requerir dosis más altas que las necesarias en adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que para adultos, ajustándose individualmente posteriormente.
Para niños con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones, la dosis no debe exceder los 7 mg/kg. En estos pacientes, un control riguroso del valor de LIC y de los niveles de ferritina en suero es necesario para evitar la sobrecarga por quelantes: además de la evaluación mensual de los niveles de ferritina en suero, se debe controlar cuidadosamente el valor de LIC cada 3 meses si el nivel de ferritina en suero es ≤ 800 µg/l.
La seguridad y eficacia del medicamento en niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad aún no han sido establecidas.
Sobredosis.
Los primeros signos de sobredosis aguda son efectos gastrointestinales, tales como dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. Se han notificado alteraciones hepáticas y renales, incluyendo casos de aumento de las enzimas hepáticas y de la creatinina, que regresan a valores normales tras la interrupción del tratamiento. La administración accidental de una dosis única de 90 mg/kg provocó síndrome de Fanconi, que desaparece tras el tratamiento.
No existe un antídoto específico para la sobredosis de deferasirox. Pueden emplearse procedimientos estándar para el tratamiento de la sobredosis, así como tratamiento sintomático si es médicamente apropiado.
Reacciones adversas.
Durante el tratamiento con deferasirox en adultos y niños, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron trastornos gastrointestinales: principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal, así como erupciones cutáneas. La diarrea se notificó con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años de edad que en pacientes mayores. Estas reacciones son dependientes de la dosis, generalmente de intensidad leve o moderada, y en la mayoría de los casos desaparecen incluso con la continuación del tratamiento.
Durante los estudios clínicos se observó un aumento dependiente de la dosis en la concentración sérica de creatinina, aunque este aumento permaneció dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes. Se observó una disminución en el valor medio del aclaramiento de creatinina tanto en adultos como en niños con talasemia beta y sobrecarga de hierro durante el primer año de tratamiento, pero hay evidencia de que en años posteriores no se observó una disminución adicional del valor medio del aclaramiento de creatinina. Se han notificado aumentos en los niveles de transaminasas hepáticas. Se recomienda realizar pruebas periódicas de función renal y hepática. Con frecuencia baja se han observado alteraciones auditivas (disminución de la audición) y visuales (catarata); también se recomiendan exámenes anuales.
Durante la administración del medicamento se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones adversas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
La categoría de frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Del sistema sanguíneo y linfático: frecuencia desconocida – pancitopenia1, trombocitopenia1, empeoramiento de la anemia1, neutropenia1.
Del sistema inmunológico: frecuencia desconocida – reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia y angioedema)1.
Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuencia desconocida – acidosis metabólica1.
Del sistema psíquico: poco frecuentes – ansiedad, trastornos del sueño.
Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo.
Órganos de la vista: poco frecuentes – catarata, maculopatía; raras – neuritis óptica.
Órganos del oído y del aparato vestibular: poco frecuentes – pérdida auditiva.
Del sistema respiratorio: poco frecuentes – dolor de garganta.
Del tubo digestivo: frecuentes – diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia; poco frecuentes – hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras múltiples), úlcera duodenal, gastritis; raras – esofagitis; frecuencia desconocida – perforación gastrointestinal1, pancreatitis aguda1.
Del sistema hepatobiliar: frecuentes – aumento de las transaminasas; poco frecuentes – hepatitis, litiasis biliar; frecuencia desconocida – insuficiencia hepática1,2.
De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito; poco frecuentes – alteraciones de la pigmentación; raras – reacción adversa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson1, vasculitis por hipersensibilidad1, urticaria1, eritema multiforme1, alopecia1, necrólisis epidérmica tóxica (NET)1.
De los riñones y de las vías urinarias: muy frecuentes – aumento de la creatinina en sangre; frecuentes – proteinuria; poco frecuentes – trastorno de la función tubular2 (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria; frecuencia desconocida – insuficiencia renal aguda1, nefritis tubulointersticial1, nefrolitiasis1, necrosis tubular aguda1.
Trastornos generales y condiciones relacionadas con la vía de administración: poco frecuentes – fiebre, edema, fatiga.
1 Reacciones adversas notificadas durante los estudios a partir de informes espontáneos, para las cuales no siempre puede establecerse con fiabilidad la frecuencia o la relación causal con la exposición al medicamento.
2 Se han notificado formas graves asociadas con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía hiperamoniémica.
En el 2 % de los casos se registraron cálculos biliares y alteraciones asociadas en las vías biliares. Asimismo, en el 2 % de los casos se observó un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas. En ocasiones (0,3 % de los casos) se observó un aumento de las transaminasas hepáticas superior a 10 veces el límite superior normal, lo que indica el desarrollo de hepatitis. Se han notificado casos de insuficiencia hepática, algunas veces fatales, especialmente en pacientes con cirrosis hepática preexistente. Durante los estudios se notificaron casos de acidosis metabólica. En la mayoría de estos pacientes se observaron alteraciones de la función renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi), diarrea o estados que alteran el equilibrio ácido-base. Se han observado casos de pancreatitis aguda grave sin enfermedades biliares asociadas documentadas. Al igual que con otros quelantes del hierro, se ha notificado una alta frecuencia de pérdida auditiva y opacificación del cristalino (catarata precoz).
Un metaanálisis retrospectivo de datos de 2102 adultos y niños con β-talasemia y sobrecarga de hierro por transfusiones (incluyendo diferentes parámetros como intensidad de transfusión, modo de administración y duración del tratamiento), tratados en dos estudios clínicos aleatorizados y cuatro estudios abiertos con una duración de hasta 5 años, mostró que el valor medio del aclaramiento de creatinina disminuyó un 13,2 % en adultos (IC del 95 %: –14,4 % a –12,1 %; n=935) y un 9,9 % (IC del 95 %: –11,1 % a –8,6 %; n=1142) en niños durante el primer año de tratamiento. En la subpoblación de pacientes tratados durante más de 1 año (n=250 durante más de 5 años), no se observó una disminución adicional del valor medio del aclaramiento de creatinina en años posteriores.
En pacientes con síndromes talasémicos independientes de transfusiones y sobrecarga de hierro, la diarrea (9,1 %), la erupción cutánea (9,1 %) y las náuseas (7,3 %) fueron los eventos adversos más frecuentes relacionados con el medicamento observados en pacientes que recibieron deferasirox a una dosis de 10 mg/kg/día. Alteraciones en los niveles séricos de creatinina y en el aclaramiento de creatinina se registraron en el 5,5 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron deferasirox a una dosis de 10 mg/kg/día. El aumento de las transaminasas hepáticas más de 2 veces respecto al valor basal y más de 5 veces respecto al límite superior normal se registró en el 1,8 % de los pacientes que recibieron deferasirox a una dosis de 10 mg/kg/día.
Niños.
El crecimiento y desarrollo sexual de los niños que recibieron deferasirox durante períodos de hasta 5 años no se vio afectado.
La diarrea se notificó con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años que en pacientes mayores.
La tubulopatía renal se ha registrado principalmente en niños y adolescentes con beta-talasemia que recibieron el medicamento.
Los datos indican una mayor frecuencia de notificación de casos de acidosis metabólica en niños asociados con el síndrome de Fanconi. Se han notificado casos de pancreatitis aguda, especialmente en niños y adolescentes.
Duración de la validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.
Fabricante.
Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Barrio Sankaklar, Avenida Eskikacakoca, No. 299, 81100 Düzce, Turquía.