INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Zalasta® (Zalasta®)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera olanzapinę 2,5 mg lub 5 mg, lub 7,5 mg, lub 10 mg, lub 15 mg, lub 20 mg;

substancje pomocnicze: celaktóza (zawiera monohydrat laktozy), skrobię prażelowaną, skrobię kukurydzianą, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 2,5 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, lekko żółte, z możliwymi pojedynczymi żółtymi plamkami;

tabletki 5 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, lekko żółte, z możliwymi pojedynczymi żółtymi plamkami oraz oznaczeniem „5”;

tabletki 7,5 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, lekko żółte, z możliwymi pojedynczymi żółtymi plamkami oraz oznaczeniem „7,5”;

tabletki 10 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, lekko żółte, z możliwymi pojedynczymi żółtymi plamkami oraz oznaczeniem „10”;

tabletki 15 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, lekko żółte, z możliwыми pojedynczymi żółtymi plamkami oraz oznaczeniem „15”;

tabletki 20 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, lekko żółte, z możliwymi pojedynczymi żółtymi plamkami oraz oznaczeniem „20”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina to lek neuroleptyczny, antymaniakalny, stabilizujący nastrój, wykazujący szeroki profil farmakologiczny w wielu układach receptorowych.

Olanzapina wykazuje powinowactwo do receptorów (Ki; < 100 nM) wobec receptorów serotoniny 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5HT6; dopaminy D1, D2, D3, D4, D5; muszynowych receptorów cholinergicznych m1–m5; receptorów α1-adrenergicznych oraz receptorów histaminy H1. In vitro olanzapina wykazała większe powinowactwo do receptorów serotoniny 5-HT2 niż do receptorów dopaminy D2, a także większą aktywność wobec 5-HT2 niż D2 w modelach in vivo.

Farmakokinetyka.

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi w ciągu 5–8 godzin. Spożycie pokarmu nie wpływa na absorpcję. Nie określono absolutnej biodostępności doustnej w stosunku do biodostępności po podaniu dożylnym.

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym krążącym metabolitem jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew–mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-dewymetylowego oraz 2-hydroksymetylowego. Oba metabolity wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny. Po podaniu doustnym średni okres półtrwania eliminacji olanzapiny u zdrowych ochotników zależy od wieku i płci.

Clirenс olanzapiny z osocza krwi jest niższy u osób starszych w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u osób niepalących w porównaniu z palącymi. Jednak zmienność wpływu wieku, płci czy palenia na clirenс i okres półtrwania olanzapiny jest niewielka w porównaniu z ogólną zmiennością międzyosobniczą.

Olanzapina wiąże się z białkami osocza krwi w przybliżeniu w 93% w całym zakresie stężeń od 7 do 1000 ng/ml. Głównie wiąże się z albuminą i α1-kwasoglikoproteiną.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii.

Lek Zalasta® jest skuteczny w utrzymaniu osiągniętego efektu klinicznego w długotrwałym leczeniu u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

W zapobieganiu nawrotom napadów manii u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywny efekt terapeutyczny w leczeniu olanzapiną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub dowolny składnik nieczynny leku. Ryzyko wystąpienia zamkniętociągowej jaskry.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm olanzapiny mogą wpływać inhibitory lub induktory izoform cytochromu P450, szczególnie aktywność CYP1A2. Palenie tytoniu lub stosowanie karbamazepiny zwiększają metabolizm olanzapiny, co może prowadzić do obniżenia stężenia olanzapiny. Znane inhibitory aktywności CYP1A2 mogą obniżać klirens olanzapiny. Nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny przy stosowaniu leku z trójpierścieniowymi lekami przeciwdziałającymi depresji (CYP2D6), warfaryną (CYP2C19), teofiliną (CYP1A2) ani diazepamem (CYP3A4, CYP2C19). Nie odnotowano interakcji olanzapiny przy stosowaniu z litem lub biperydylem. Monitorowanie terapeutyczne poziomów walproianu w osoczu nie wykazało potrzeby korekty dawki walproianu przy współstosowaniu z olanzapiną. Stosowanie etanolu razem z olanzapiną może prowadzić do dodatkowego wpływu farmakologicznego, takiego jak nasilenie sedyacji. Fluoksetyna, jednorazowa dawka leków przeciwwskazowych zawierających glin i magnez, ani cymetydyna nie wpływały na biodostępność doustną olanzapiny. Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Dodatkowe stosowanie węgla aktywowanego obniża biodostępność doustną olanzapiny o 50–60%, dlatego nie należy go stosować w ciągu 2 godzin przed przyjęciem lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu olanzapiny. Fluwoksamina, inhibitor CYP1A2, obniża metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie maksymalnej stężenia (Cmax) po przyjęciu fluwoksaminy o 54% u kobiet niepalących i o 77% u mężczyzn palących. Średnie zwiększenie powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) olanzapiny wynosi odpowiednio 52% i 108%. U pacjentów stosujących fluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy przepisać obniżone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość obniżenia dawki olanzapiny, jeśli rozpoczyna się leczenie inhibitorem CYP1A2.

Inhibitory CYP2D6. Fluoksetyna (60 mg jednorazowo lub 60 mg dziennie przez 8 dni) powoduje średnie zwiększenie Cmax olanzapiny o 16% oraz średnie zmniejszenie klirensu olanzapiny o 16%. Wartość wpływu tych czynników jest niewielka w porównaniu z indywidualnymi różnicami między pacjentami, dlatego zmiana dawkowania zazwyczaj nie jest konieczna.

Jednoczesne stosowanie olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny w połączeniu z innymi lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QTc.

Potencjalna zdolność olanzapiny do interakcji z innymi lekami

Leki przeciwnadciśnieniowe. Olanzapina, ze względu na potencjalną zdolność do wywoływania hipotensji tętniczej, może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Levodopa i agonisty dopaminy. Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów lewodopy i agonistów dopaminy.

Imipramina. Jednorazowe dawki olanzapiny nie wykazują wpływu na farmakokinetykę imipraminy ani jej aktywnego metabolitu – dezypiraminy.

Szczególności stosowania.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania

Olanzapina nie jest przeznaczona do leczenia psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, dlatego nie zaleca się jej stosowania u takich pacjentów ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Czynniki ryzyka obejmują wiek powyżej 65 roku życia, dysfagię, uspokojenie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (zapalenie płuc, z aspiracją lub bez), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednakże przypadki śmiertelne występowały częściej podczas terapii olanzapiną niż przy stosowaniu placebo, niezależnie od obecności czynników ryzyka.

Znane są przypadki wystąpienia niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych (udar mózgu, przejściowy niedokrwawy stan niedokrwienny), w tym zakończone śmiertelnie. Liczba niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych była 3 razy wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (1,3 % vs 0,4 %). Wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali olanzapinę lub placebo i u których wystąpiły niepożądane reakcje naczyniowo-mózgowe, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 roku życia oraz typ demencji naczyniowej/mieszanej zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w trakcie tych badań.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w terapii psychóz związanych z agonistami dopaminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków przeciwparkinsonowskich u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ). ZNZ to potencjalnie śmiertelny zespół objawów związany z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZNZ związanych ze stosowaniem olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNZ są hiperpiresja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls lub ciśnienie krwi, tachykardia, nasilone pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostre niewydolność nerek. Objawy kliniczne ZNZ lub wystąpienie hipertermii bez pełnego obrazu klinicznego ZNZ wymagają natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca

Rzadko zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój cukrzycy lub pogorszenie przebiegu istniejącej cukrzycy, skojarzonej z ketoacydozą lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne. W niektórych przypadkach pacjenci mieli nadmierną masę ciała, która mogła stanowić czynnik ryzyka.

Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku w dalszym okresie. Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, powinni być poddawani regularnej obserwacji w celu wczesnego wykrycia objawów hiperglikemii (polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie). U pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować poziom kontroli glukozy. Należy również regularnie monitorować masę ciała, np. na początku leczenia, po 4 tygodniach, po 8 tygodniach i po 12 tygodniach, a następnie co kwartał.

Aktywność antycholinergiczna. Zgłaszano niską częstość występowania objawów antycholinergicznych. Jednakże ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi stanami.

Wskaźniki funkcji wątroby. Podczas stosowania olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe wzrosty aktywności aminotransferaz wątrobowych: alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST), szczególnie na początku leczenia.

Pacjentom z podwyższonym poziomem ALT i/lub AST, objawami zaburzeń czynności wątroby, stanami związanymi z niewydolnością wątroby oraz pacjentom przyjmującym potencjalnie hepatotoksyczne leki należy przepisywać olanzapinę z ostrożnością. W przypadku rozpoznania zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocelularnego, cholestazy lub zmieszanego) należy odstawić olanzapinę.

Neutropenia. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obniżonym poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, u pacjentów leczonych lekami, które mogą powodować neutropenię, u pacjentów z wcześniejszą medykamentozną supresją/szokiem szpiku kostnego, u pacjentów z supresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz u pacjentów z eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym efektem niepożadanym przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu i olanzapiny.

Przerywanie terapii. Po nagłym zakończeniu leczenia bardzo rzadko zgłaszano ostre objawy, w tym nasilone pocenie się, bezsenność, drżenie, drażliwość, nudności lub wymioty.

Interwał QT. Dane wskazują, że olanzapina nie powoduje długotrwałego wydłużenia absolutnych interwałów QT i QTc. Jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z lekami, które mogą wydłużać interwał QTc, szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia. Niekoniecznie często zgłaszano związek między leczeniem olanzapiną a wystąpieniem żylnej tromboembolii (≥ 0,1 %–< 1 %). Związek przyczynowo-skutkowy między leczeniem olanzapiną a rozwojem żylnej tromboembolii nie został potwierdzony. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że u pacjentów z schizofrenią często występuje skłonność do tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Biorąc pod uwagę dominujące działanie olanzapiny na OUN, należy zachować dodatkową ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z innymi lekami działającymi na OUN, w tym przy spożyciu alkoholu.

Udziały padaczkowe. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem udziałów padaczkowych oraz u pacjentów z ryzykiem obniżenia progu padaczkowego. Rzadko zgłaszano przypadki udziałów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości przypadków pacjenci mieli wywiad udziałów padaczkowych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Pląsawica późna. Wiadomo, że przy stosowaniu olanzapiny obserwowano statystycznie istotnie niższą częstość występowania pląsawicy spowodowanej leczeniem. Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju pląsawicy późnej przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów pląsawicy późnej. Objawy te mogą się nasilać w czasie lub nawet pojawić po zakończeniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u osób starszych. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się okresowe pomiaru ciśnienia krwi u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas leczenia olanzapiną.

Nagła śmierć sercowa. W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nagłej śmierci sercowej. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym ryzyko nagłej śmierci sercowej było prawie dwukrotnie wyższe w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali leków przeciwpsychotycznych. Ryzyko związane ze stosowaniem olanzapiny odpowiada ryzyku przy stosowaniu innych atypowych leków przeciwpsychotycznych włączonych do analizy zbiorczej.

Antagonizm dopaminergiczny. Olanzapina in vitro wykazuje antagonizm wobec dopaminy i teoretycznie może przeciwdziałać działaniu lewodopy i agonistów dopaminy, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne.

Glukoza. Wiadomo, że olanzapina powoduje większe zmiany stężenia glukozy w porównaniu z placebo. Różnica w zmianach wartości była większa u pacjentów z wywiadem zaburzeń regulacji glukozy (w tym pacjentów z cukrzycą lub objawami hiperglikemii). U tych pacjentów obserwowano istotne zwiększenie stężenia HbA1c w porównaniu z grupą placebo.

Procentowa liczba pacjentów, u których poziom glukozy zmienił się z normalnego lub granicznego do wysokiego, systematycznie wzrastała.

W analizach pacjentów, którzy poddali się 9–12-miesięcznej terapii olanzapiną, podwyższony poziom glukozy we krwi obniżył się po 6 miesiącach.

Zmiany lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów mogą występować u pacjentów leczonych olanzapiną. Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio leczyć u pacjentów z dyslipidemią oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. Pacjentom leczonym lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co 5 lat w dalszym okresie.

Wiadomo, że u pacjentów przyjmujących olanzapinę obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości i trójglicerydów w porównaniu z grupą placebo.

Istotne podwyższenie poziomu lipidów (cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów) obserwowano częściej u pacjentów bez zaburzeń metabolizmu lipidów w wywiadzie.

Nie zaobserwowano statystycznie potwierdzonych różnic w podwyższeniu poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości u pacjentów przyjmujących olanzapinę i pacjentów przyjmujących placebo.

Ilościowy stosunek pacjentów, u których poziom cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości lub trójglicerydów zmienił się z normalnego lub granicznego do wysokiego lub poziom lipoprotein o wysokiej gęstości zmienił się z normalnego lub granicznego do niskiego, był większy w długoterminowych badaniach (nie krótszych niż 48 tygodni) w porównaniu z krótkoterminowymi badaniami. W analizach pacjentów, którzy poddali się 12-miesięcznej terapii, poziom cholesterolu całkowitego nie wzrastał po 4–6 miesiącach.

Samobójstwo. Skłonność do samobójstwa występuje zarówno u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, jak i u pacjentów z schizofrenią, dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów z takim ryzykiem podczas terapii. Aby zmniejszyć możliwość przedawkowania, pacjentom należy przepisywać olanzapinę w postaci tabletek w małych ilościach, wystarczających do osiągnięcia odpowiedniego efektu terapeutycznego.

Masa ciała. Przed rozpoczęciem terapii olanzapiną należy wziąć pod uwagę potencjalne konsekwencje zwiększenia masy ciała pacjenta. Pacjenci stosujący olanzapinę powinni być poddawani regularnemu monitorowaniu masy ciała.

Monoterapia olanzapiną u dorosłych. Wiadomo, że u pacjentów stosujących olanzapinę obserwowano zwiększenie masy ciała średnio o 2,6 kg w porównaniu ze średnią utratą masy ciała o 0,3 kg w grupie placebo przy medianie stosowania 6 tygodni; u 22,2 % pacjentów z grupy otrzymującej olanzapinę zaobserwowano zwiększenie masy ciała o co najmniej 7 % w porównaniu z 3 % pacjentów z grupy placebo przy medianie stosowania 8 tygodni; u 4,2 % pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o co najmniej 15 % w porównaniu z 0,3 % pacjentów z grupy placebo przy medianie stosowania 12 tygodni. Klinicznie istotne zwiększenie wskaźnika masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów. Przerywanie terapii z powodu zwiększenia masy ciała odnotowano u 0,2 % pacjentów stosujących olanzapinę w porównaniu z 0 % pacjentów z grupy placebo.

Wiadomo, że średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów wyniosło 5,6 kg (przy medianie stosowania 573 dni; N = 2021). Liczba pacjentów, u których zaobserwowano zwiększenie masy ciała o co najmniej 7 %, 15 % lub 25 % w porównaniu z masą początkową, przy długotrwałym stosowaniu olanzapiny wynosiła odpowiednio 64 %, 32 % i 12 %. Przerywanie terapii z powodu zwiększenia masy ciała odnotowano u 0,4 % pacjentów stosujących olanzapinę przez co najmniej 48 tygodni.

Dysfagia

Zaburzenia motoryki przełyku i duszność były związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznymi. Zapalenie płuc z aspiracją stanowiło częstą przyczynę zachorowań i śmiertelności u pacjentów z chorobą Alzheimera. Olanzapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.

Regulacja temperatury ciała

Zaburzenia zdolności organizmu do obniżania własnej temperatury obserwowano w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Zaleca się brać pod uwagę ten fakt przy przepisywaniu olanzapiny w obecności czynników, które mogą prowadzić do podwyższenia temperatury ciała, takich jak intensywne ćwiczenia, przebywanie pacjenta w warunkach skrajnych temperatur, jednoczesne stosowanie leków o działaniu antycholinergicznym lub stan odwodnienia.

Stosowanie u pacjentów z chorobami współistniejącymi

Doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z określonymi chorobami jest ograniczone. Olanzapina in vitro zwiększa powinowactwo do receptorów muszynowych. Wiadomo, że stosowanie olanzapiny było związane z zaparciem, uczuciem suchości w ustach, tachykardią i innymi niepożądanymi objawami, które mogą być związane z antagonizmem cholinergicznym. Takie niepożądane reakcje rzadko prowadziły do przerywania terapii olanzapiną, jednak należy stosować olanzapinę z ostrożnością u pacjentów z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, kątową przeszkodą w odpływie cieczy w oczach, niedrożnością jelit paralityczną w wywiadzie lub podobnymi stanami, które mogą się nasilać w obecności olanzapiny. Podczas stosowania olanzapiny u pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją (N = 1184) zgłaszano następujące niepożądane reakcje związane z terapią z częstością występowania nie mniejszą niż 2 % i istotnie wyższą częstością występowania w porównaniu z grupą placebo: upadki, senność, obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, nietrzymanie moczu, letarg, przyrost masy ciała, osłabienie, gorączka, zapalenie płuc, uczucie suchości w ustach i halucynacje wzrokowe. Poziom przerywania terapii z powodu niepożądanych zjawisk był wyższy w grupie otrzymującej olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (13 % vs 7 %). U pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją, którzy otrzymywali olanzapinę, odnotowano wyższy poziom śmiertelności w porównaniu z grupą placebo. Olanzapina nie jest wskazana do leczenia pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją. Olanzapina nie była stosowana w wystarczającej liczbie przypadków u pacjentów po niedawnym zawałach mięśnia sercowego lub z niestabilną chorobą serca. Pacjenci z powyższymi diagnozami byli wykluczeni z klinicznych badań przed wprowadzeniem na rynek. Należy stosować olanzapinę z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca ze względu na ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Badania laboratoryjne

Zaleca się kontrolę glukozy na czczo oraz profilu lipidowego na początku leczenia i okresowo podczas terapii.

Hiperglikemia

Tak jak inne leki o właściwościach antagonistów receptorów dopaminowych D2, olanzapina zwiększa stężenie prolaktyny we krwi, a ten wzrost utrzymuje się przy długotrwałym stosowaniu. Hiperglikemia może hamować hipotalamiczny hormon GnRH, co prowadzi do obniżenia sekrecji gonadotropiny przysadki. Może to z kolei hamować funkcję rozrodczą poprzez zaburzenie spermatogenezy zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Zgłaszano o ginekomastii, amenorzei, galaktorzei i impotencji u pacjentów stosujących leki zwiększające poziom prolaktyny. Długotrwała hiperglikemia związana z hipogonadyzmem może prowadzić do zmniejszenia gęstości kości zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Dodatkowe badania/dane laboratoryjne

Zgłaszano, że badania na zwierzętach wykazały neutropenię związaną z przyjmowaniem innych psychotropowych substancji oraz leukopenię związaną z przyjmowaniem olanzapiny (patrz „Badania toksykologiczne na zwierzętach”), parametry hematologiczne oceniano z szczególną uwagą w badaniach klinicznych przed wprowadzeniem olanzapiny na rynek. Nie stwierdzono oznak ryzyka wystąpienia klinicznie istotnej neutropenii związanej z leczeniem olanzapiną w danych przed wprowadzeniem na rynek.

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek

Doniesienia o niepożądanych reakcjach od czasu wprowadzenia olanzapiny na rynek, które były czasowo związane z terapią olanzapiną (ale niekoniecznie przez nią spowodowane), obejmowały neutropenię.

Badania toksykologiczne na zwierzętach

Wiadomo, że zgodnie z badaniami olanzapiny na zwierzętach głównymi hematologicznymi efektami były odwracalna cytopenia obwodowa u pojedynczych psów przy dawkowaniu 10 mg/kg (17 razy wyższa dawka niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała), zależne od dawki obniżenie liczby limfocytów i neutrofili u myszy oraz limfopenia u szczurów. U kilku psów, które otrzymywały dawki 10 mg/kg, rozwinęła się odwracalna neutropenia i/lub odwracalna anemia hemolityczna w okresie od 1 do 10 miesięcy leczenia. Zależne od dawki obniżenie liczby limfocytów i neutrofili odnotowano u myszy otrzymujących dawkę 10 mg/kg (równej dwukrotnej maksymalnej zalecanej dawce dziennej dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) w trakcie badań trwających 3 miesiące. Niespecyficzna limfopenia, zgodnie ze spowolnionym przyrostem masy ciała, obserwowano u szczurów otrzymujących dawkę 22,5 mg/kg (11 razy wyższą niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 3 miesiące lub dawkę 16 mg/kg (8 razy wyższą niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 6 lub 12 miesięcy. Nie stwierdzono dowodów cytotoksyczności szpiku kostnego dla żadnego z badanych gatunków. Komórki szpiku kostnego były normocelularne lub hipercelularne, co wskazuje, że obniżenie liczby krążących komórek krwi było najprawdopodobniej związane z czynnikami obwodowymi (niezwiązanymi ze szpikiem kostnym).

Laktoza. Tabletki Zalasta® zawierają laktozę, dlatego nie można ich przepisywać pacjentom z dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na kobiety w ciąży. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu ludzi olanzapiną, lek należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki matek, które przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, są narażone na ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i trwałości. Zgłaszano niepokój, nadciśnienie, hipotonię, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego konieczna jest kontrola stanu noworodków.

U zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla niego szacowana była na poziomie 1,8 % dawki matki (mg/kg). Pacjentkom nie zaleca się karmienia niemowląt piersią podczas przyjmowania olanzapiny.

Plodność. Wpływ na płodność nie jest znany.

Wpływ na zdolność reagowania podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia senności i zawrotów głowy pacjentom należy zrezygnować z prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg jednorazowo na dobę.

Epizod maniakalny: dawka początkowa wynosi 15 mg jako jednorazowa dawka dzienna w monoterapii lub 10 mg dziennie w ramach terapii skojarzonej.

Profilaktyka nawrotów w zaburzeniu dwubiegunowym: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg jednorazowo na dobę. U pacjentów, którzy przyjmowali olanzapinę w celu leczenia epizodu maniakalnego, kontynuowanie terapii w celu zapobiegania nawrotom powinno odbywać się w tej samej dawce. W przypadku wystąpienia nowego epizodu maniakalnego, mieszанego lub depresyjnego, leczenie olanzapiną powinno być kontynuowane (w razie potrzeby z optymalizacją dawki), a w obecności wskazań klinicznych – z terapią wspomagającą w celu poprawy objawów nastroju.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodu maniakalnego oraz profilaktyki nawrotów w zaburzeniu dwubiegunowym dawki dzienne można stopniowo dostosowywać zgodnie z indywidualnym stanem klinicznym w zakresie 5–20 mg jednorazowo na dobę. Zwiększenie dawki powyżej zalecanej dawki początkowej zaleca się dopiero po odpowiedniej klinicznej ponownej ocenie i powinno odbywać się w odstępach nie krótszych niż 24 godziny. Olanzapinę można przyjmować niezależnie od posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na jej wchłanianie. Przerywając przyjmowanie olanzapiny, należy stopniowo zmniejszać dawkę.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zwykle nie przepisuje się niższej dawki początkowej (5 mg na dobę), jednak przepisanie takiej dawki może być wskazane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, jeśli istnieją czynniki kliniczne budzące troskę.

Naruszenie funkcji nerek i/lub wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć wskazanie niższej dawki początkowej (5 mg). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (cirrhosis, klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększanie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Niższą dawkę początkową można przepisać pacjentom z kombinacją czynników, które mogą obniżać metabolizm olanzapiny (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia). Zwiększenie dawki u tych pacjentów, jeśli jest wskazane, należy prowadzić stopniowo i ostrożnie.

Pacjentom z kombinacją powyższych czynników należy początkowo przepisać najniższą dawkę (5 mg) i monitorować ich stan przez kilka kolejnych dni. Jeśli nie stwierdza się poprawy stanu, dawkę można zwiększyć do 10 mg przy jednoczesnym monitorowaniu stanu pacjenta przez kilka dni po zwiększeniu dawki. Dalsze zwiększanie dawki może być kontynuowane, jak opisano powyżej, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 20 mg.

Dzieci.

Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące jej bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Objawy

Bardzo częste objawy przedawkowania (częstość występowania > 10 %) obejmują tachykardię, stan pobudzenia/agresywność, dysartrię, różne objawy pozapiamidowe oraz obniżony poziom świadomości w zakresie od stanu uspokojenia do śpiączki.

Do innych klinicznie istotnych skutków przedawkowania należą delirium, drgawki, śpiączka, możliwy złośliwy zespół neuroleptyczny, osłabienie oddychania, aspiracja, nadciśnienie tętnicze lub hipotensja tętnicza, zaburzenia rytmu serca (< 2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiopulmonalny. Opisano przypadki śmiertelne w wyniku ostrzego przedawkowania przy niskiej dawce 450 mg, a także przypadki przeżycia po ostrym przedawkowaniu dawką 1500 mg.

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum na olanzapinę. Nie zaleca się stosowania leków wywołujących wymioty. Można zastosować standardowe procedury leczenia przedawkowania (przemywanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego obniża biodostępność olanzapiny doustnej o 50–60 %.

W zależności od stanu klinicznego należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorować funkcje narządów życiowych, w tym leczenie hipotensji tętniczej i kolapsu, a także wspierać funkcję oddechową. Nie stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatomietycznych o działaniu beta-adrenergicznym, ponieważ stymulacja beta może nasilić hipotensję tętniczą. Monitorowanie układu sercowo-naczyniowego jest konieczne w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu. Ścisły nadzór medyczny i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne, które mogą wystąpić podczas stosowania olanzapiny, sklasyfikowano według układów narządów.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne (obserwowane u ≥ 1 % pacjentów) związane ze stosowaniem olanzapiny w trakcie badań klinicznych to: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższony poziom prolaktyny, cholesterolu, glukozy i trójglicerydów, glukozuria, zwiększony apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), dyskineza, hipotensja ortostatyczna, działanie antycholinergiczne, przemijające bezobjawowe podwyższenie aminotransferaz wątrobowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), wysypka, astenia, zmęczenie, hipertermia, artralgia, podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej, gammaglutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy fosfokreatynowej oraz obrzęki.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego

Eozynofilia, leukopenia\textsuperscript{10}, neutropenia\textsuperscript{10}, trombocytopenia\textsuperscript{11}.

Ze strony układu odpornościowego

Nadwrażliwość\textsuperscript{11}.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia pokarmowe

Przyrost masy ciała\textsuperscript{1}, podwyższenie poziomu cholesterolu\textsuperscript{2,3}, podwyższenie poziomu glukozy\textsuperscript{4}, podwyższenie poziomu trójglicerydów\textsuperscript{2,5}, glukozuria, zwiększony apetyt, rozwój lub nasilenie cukrzycy, rzadko związanej z kwasocukrzycą lub śpiączką, w tym niektóre przypadki śmiertelne\textsuperscript{11}; hipotermia\textsuperscript{12}.

Ze strony układu nerwowego

Senność, zawroty głowy, akatyzja\textsuperscript{6}, parkinsonizm\textsuperscript{6}, dyskineza\textsuperscript{6}, amnezja\textsuperscript{9}, napady padaczkowe, gdy występowały w wywiadzie lub istniały czynniki ryzyka\textsuperscript{11}; zespół neuroleptyczny złośliwy\textsuperscript{12}; dystonia (w tym objaw okulogirny)\textsuperscript{11}; późna dyskineza\textsuperscript{11}; zespół odstawienia\textsuperscript{7,12}, dysartria, jąkanie\textsuperscript{11}, zespół niespokojnych nóg\textsuperscript{11}.

Ze strony układu sercowego

Bрадykardia, wydłużenie interwału QTc, tachykardia komorowa/fibrulacja, nagła śmierć\textsuperscript{11}.

Ze strony układu naczyniowego

Hipotensja ortostatyczna\textsuperscript{10}, zjawiska zakrzepowo-zatorowe (w tym zatorowość tętnicy płucnej i zakrzepica żył głębokich).

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i zaburzenia śródpiersia

Krwiawienie z nosa\textsuperscript{9}.

Ze strony przewodu pokarmowego

Lekkie, krótkotrwałe działanie antycholinergicznego, w tym zaparcia i suchość w ustach, wzdęcia brzucha\textsuperscript{9}, nadmierna produkcja śliny, zapalenie trzustki\textsuperscript{11}.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Przemijające, bezobjawowe podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych (alaninotransferazy i asparginotransferazy), szczególnie na początku leczenia, obrzęki obwodowe, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego, cholestazy lub mieszane)\textsuperscript{11}.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Wysypka, reakcje fotouczulenia, łysienie, lekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Artalgia\textsuperscript{9}, rabdomioliza\textsuperscript{11}.

Ze strony nerek i układu moczowego

Nietrzymanie moczu; zatrzymywanie moczu, trudności z oddawaniem moczu\textsuperscript{11}.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Dysfunkcja erekcji u mężczyzn; obniżenie libidum u kobiet i mężczyzn, amenoreia; powiększenie piersi; galaktoreja u kobiet; gruczolakowzrost piersi/powiększenie piersi u mężczyzn, priapizm\textsuperscript{12}.

Ciąża, okres poporodowy i okres okołoporodowy

Zespół odstawienia u noworodków.

Ogólne zaburzenia i miejsca aplikacji

Asthenia, zmęczenie, obrzęki, piroksja\textsuperscript{10}.

Badania laboratoryjne

Podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi\textsuperscript{8}, podwyższenie poziomu kinazy fosfokreatynowej\textsuperscript{11}, podwyższenie poziomu bilirubiny całkowitej, podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej\textsuperscript{10}, podwyższenie poziomu gammaglutamylotransferazy\textsuperscript{10}, podwyższenie poziomu kwasu moczowego\textsuperscript{10}.

1 Klinicznie istotny przyrost masy ciała (BMI) obserwowano we wszystkich grupach pacjentów według BMI. Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania 47 dni) przyrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (22,2 % przypadków), ≥ 15 % występował często (4,2 % przypadków), ≥ 25 % występował rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów poddawanych długotrwałej terapii (przynajmniej przez 48 tygodni) przyrost masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % występował bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie podwyższenie poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LPNŻ i trójglicerydy) było większe u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono zaburzeń lipidowych.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrósł do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagłe podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrósł do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagłe podwyższenie poziomu glukozy na czczo (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrósł do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagłe podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo (≥ 2,26 mmol/l).

6 Wiadomo, że częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów stosujących olanzapinę była wyższa niż w grupie placebo, ale klinicznie nieznaczna. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów stosujących olanzapinę była niższa niż przy stosowaniu dawkowanych dawek haloperidolu. Z powodu braku informacji o występowaniu w wywiadzie ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych zewnątrzpiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły zewnątrzpiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania leczenia olanzapiną zgłaszano ostre objawy: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 Wiadomo, że stężenie prolaktyny w osoczu krwi przekraczało górną granicę normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę. U większości pacjentów podwyższenie to było umiarkowane i pozostawało poniżej dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Efekty uboczne określono na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

10 Ocena zmierzonych wartości określona na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

11 Efekty uboczne określono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek, z częstością ustaloną na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

12 Efekty uboczne określono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek, z częstością oszacowaną przy użyciu przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

Stosowanie u określonych grup pacjentów

Zgłaszano bardzo często występujące efekty uboczne (≥ 10 %) związane ze stosowaniem olanzapiny u starszych pacjentów z psychotycznymi zaburzeniami spowodowanymi demencją – zaburzenia chodu i upadki; często występujące efekty uboczne (<10 % i ≥1 %) – nietrzymanie moczu, podwyższona temperatura ciała, rumień, halucynacje wzrokowe, zapalenie płuc.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (przynajmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których obserwowano efekty uboczne w postaci klinicznie istotnego przyrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/LPNŻ/LPHŻ lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl leczenia, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po ok. 6 miesiącach leczenia.

Skutki uboczne u pacjentów z określonych populacji

Wiadomo, że u starszych pacjentów z demencją leczenie olanzapiną wiązało się z podwyższonym odsetkiem przypadków śmiertelnych oraz zjawiskami ubocznymi o charakterze naczyniowym mózgu. Bardzo często występującymi efektami ubocznymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny u tych pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższenie temperatury ciała, letargię, rumień, halucynacje wzrokowe oraz nietrzymanie moczu.

Wiadomo, że u pacjentów z wywołanym lekami (agonistą dopaminy) psychotycznym zaburzeniem związanym z chorobą Parkinsona nasilenie objawów parkinsonowskich i halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

Dane wskazują, że u 4,1 % pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z walproinianem obserwowano neutropenię, której przyczyną może być podwyższony poziom walproinianu w osoczu krwi.

W przypadku stosowania olanzapiny z litą lub walproinianem obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, przyrost masy ciała, zwiększony apetyt. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapiną w połączeniu z litą lub dymetylowalproinianem obserwowano przyrost masy ciała ≥ 7 % BMI u 17,4 % pacjentów podczas intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wiązało się z przyrostem masy ciała ≥ 7 % BMI u 39,9 % pacjentów.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 tabletek w blisterze; 4 lub 8 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.

Producent.

KRKA Polska Sp. z o.o., Polska.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Równoległa 5, Warszawa, 02-235, Polska.