Zalasta®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Zalasta® (Zalasta®)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene olanzapina 2,5 mg o 5 mg o 7,5 mg o 10 mg o 15 mg o 20 mg;

Eccipienti: celactosio (contenente lattosio monoidrato), amido pregelatinizzato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo pallido con possibili macchie gialle isolate;

compresse da 5 mg: rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo pallido con possibili macchie gialle isolate e con l'incisione «5»;

compresse da 7,5 mg: rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo pallido con possibili macchie gialle isolate e con l'incisione «7,5»;

compresse da 10 mg: rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo pallido con possibili macchie gialle isolate e con l'incisione «10»;

compresse da 15 mg: rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo pallido con possibili macchie gialle isolate e con l'incisione «15»;

compresse da 20 mg: rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo pallido con possibili macchie gialle isolate e con l'incisione «20».

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’olanzapina è un agente neurolettico e antimanicodale che stabilizza l’umore, dimostrando anche un ampio profilo farmacologico in molteplici sistemi recettoriali.

L’olanzapina presenta un’affinità per diversi recettori (Ki; < 100 nM) nei confronti dei recettori della serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dei recettori dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5; dei recettori muscarinici colinergici m1-m5; dei recettori α1-adrenergici e dei recettori dell’istamina H1. In vitro, l’olanzapina ha mostrato un'affinità maggiore per i recettori della serotonina 5-HT2 rispetto ai recettori della dopamina D2, e un’attività maggiore per 5-HT2 rispetto a D2 nei modelli in vivo.

Farmacocinetica

L’olanzapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 5-8 ore. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento. Non è stata determinata la biodisponibilità orale assoluta rispetto alla biodisponibilità dopo somministrazione endovenosa.

L’olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso vie coniugative e ossidative. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 sono coinvolti nella formazione dei metaboliti N-desmetilolo e 2-idrossimetilolo. Entrambi i composti mostrano un’attività farmacologica in vivo significativamente inferiore rispetto all’olanzapina. L’attività farmacologica predominante è attribuibile all’olanzapina originale. Dopo somministrazione orale, la semivita terminale media dell’olanzapina nei volontari sani varia in base all’età e al sesso.

La clearance plasmatica dell’olanzapina è più bassa negli individui anziani rispetto ai soggetti giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, le variazioni nell’influenza di età, sesso o abitudine al fumo sulla clearance e sulla semivita dell’olanzapina sono di entità ridotta rispetto alla variabilità interindividuale complessiva.

L’olanzapina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 93% nell’intero intervallo di concentrazioni approssimativamente compreso tra 7 e 1000 ng/ml. Principalmente, l’olanzapina si lega all’albumina e all’α1-acido-glicoproteina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia.

Il medicinale Zalasta® è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico ottenuto durante la terapia a lungo termine nei pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Trattamento degli episodi maniacali di grado moderato e grave.

Per la prevenzione delle ricadute di mania nei pazienti affetti da disturbi bipolari, nei quali è stato ottenuto un risultato positivo con il trattamento con olanzapina.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale. Rischio di insorgenza di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo dell'olanzapina può essere influenzato da inibitori o induttori delle isoforme del citocromo P450, in particolare dall'attività della CYP1A2. Il fumo o l'uso di carbamazepina aumentano il metabolismo dell'olanzapina, il che può portare a una riduzione della concentrazione di olanzapina. Gli inibitori noti dell'attività della CYP1A2 possono ridurre il clearance dell'olanzapina. Non è stata osservata inibizione del metabolismo dell'olanzapina con l'uso concomitante di antidepressivi triciclici (CYP2D6), warfarin (CYP2C19), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Non sono state osservate interazioni dell'olanzapina con litio o biperidene. Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato concomitantemente con olanzapina. L'uso concomitante di etanolo con olanzapina può determinare un effetto farmacologico additivo, come ad esempio un aumento della sedazione. Fluoxetina, una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio, o cimetidina non hanno influenzato la biodisponibilità orale dell'olanzapina. L'olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina. L'assunzione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell'olanzapina del 50–60 %; pertanto, non deve essere assunto entro 2 ore prima o entro 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina. La fluvoxamina, inibitore della CYP1A2, riduce il metabolismo dell'olanzapina. Ciò determina un aumento medio della concentrazione massima (Cmax) dopo assunzione di fluvoxamina del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) dell'olanzapina è rispettivamente del 52 % e del 108 %. Nei pazienti che assumono fluvoxamina o altri inibitori della CYP1A2, come ad esempio la ciprofloxacina, è necessario prescrivere dosi ridotte di olanzapina. Si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina quando si inizia un trattamento con un inibitore della CYP1A2.

Inibitori della CYP2D6. La fluoxetina (60 mg in dose singola o 60 mg al giorno per 8 giorni) determina un aumento medio della Cmax di olanzapina del 16 % e una riduzione media del clearance di olanzapina del 16 %. L'impatto di questi fattori è modesto rispetto alle differenze individuali tra i pazienti; pertanto, in genere non è necessario modificare il dosaggio.

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani nei pazienti affetti da malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato.

Occorre prescrivere olanzapina con cautela in concomitanza con altri farmaci noti per il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.

Potenziale capacità di olanzapina di interagire con altri medicinali

Farmaci antipertensivi. L'olanzapina, per la sua potenziale capacità di indurre ipotensione arteriosa, può potenziare gli effetti di alcuni farmaci antipertensivi.

Levodopa e agonisti della dopamina. L'olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti della levodopa e degli agonisti della dopamina.

Imipramina. Dosi singole di olanzapina non influenzano la farmacocinetica dell'imipramina o del suo metabolita attivo desipramina.

Caratteristiche d'uso.

Psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento

Olanzapina non è indicata per il trattamento delle psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento e pertanto non è raccomandata per l'uso in tali pazienti a causa dell'aumento della mortalità e del rischio di eventi cerebrovascolari. I fattori di rischio comprendono età ≥ 65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, condizioni polmonari (pneumonia, con o senza aspirazione), uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, i casi fatali si sono verificati più frequentemente con olanzapina rispetto al placebo, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio.

Sono stati riportati casi di reazioni avverse cerebrovascolari (ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. Il numero di reazioni avverse cerebrovascolari è stato tre volte superiore nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che assumevano olanzapina o placebo e nei quali si sono verificate reazioni avverse cerebrovascolari presentavano fattori di rischio. Età ≥ 75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per reazioni avverse cerebrovascolari durante la terapia con olanzapina. L'efficacia di olanzapina non è stata dimostrata negli studi condotti.

Malattia di Parkinson. L'uso di olanzapina non è raccomandato nel trattamento delle psicosi associate ad agonisti della dopamina. Non è raccomandato l'uso concomitante di olanzapina e farmaci antiparkinsoniani nei pazienti con malattia di Parkinson e demenza.

Sindrome neurolettica maligna (NMS). La NMS è un complesso sintomatico potenzialmente fatale associato ai farmaci antipsicotici. Sono stati raramente riportati casi di NMS associati all'uso di olanzapina. Le manifestazioni cliniche della NMS includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi clinici di NMS o di ipertermia senza manifestazioni cliniche di NMS richiede l'interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito

Sono stati raramente riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo di diabete mellito o peggioramento di un diabete preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali. In alcuni casi, i pazienti avevano un aumento del peso corporeo, che potrebbe essere un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compresa la misurazione del glucosio ematico all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati per la tempestiva comparsa di sintomi di iperglicemia (polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, è necessario controllare regolarmente il livello di glucosio. È inoltre necessario monitorare regolarmente il peso corporeo, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane, dopo 8 settimane e dopo 12 settimane, e successivamente ogni trimestre.

Attività anticolinergica. Sono stati riportati eventi anticolinergici con bassa frequenza. Tuttavia, a causa della limitata esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Parametri di funzionalità epatica. Durante il trattamento con olanzapina, si osservano frequentemente aumenti transitori e asintomatici dei livelli ematici delle transaminasi epatiche alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), in particolare all'inizio del trattamento.

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, sintomi di alterazione della funzionalità epatica, condizioni associate a insufficienza epatica e in pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (inclusi danno epatocellulare, colestasico o misto), olanzapina deve essere sospesa.

Neutropenia. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi causa, in pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, in pazienti con anamnesi di soppressione midollare/lesione tossica da farmaci, in pazienti con soppressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e in pazienti con ipereosinofilia o malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto collaterale comune quando olanzapina viene somministrata in associazione con valproato.

Interruzione del trattamento. Molto raramente sono stati riportati sintomi acuti in seguito all'interruzione improvvisa del trattamento, inclusi sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Esistono dati che indicano che olanzapina non causa prolungamento prolungato degli intervalli QT e QTc assoluti. Tuttavia, come con altri farmaci antipsicotici, olanzapina deve essere usata con cautela in combinazione con farmaci che possono causare prolungamento dell'intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Tromboembolia. Sono stati riportati raramente casi di tromboembolia venosa associati al trattamento con olanzapina (≥ 0,1%–< 1%). Non è stato stabilito un rapporto causale diretto tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul sistema nervoso centrale (SNC). Considerando l'effetto predominante di olanzapina sul SNC, è necessario adottare ulteriori precauzioni quando olanzapina viene assunta in combinazione con altri farmaci che agiscono sul SNC, inclusi l'alcol.

Convulsioni epilettiche. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni epilettiche e in pazienti con rischio di abbassamento della soglia convulsiva. Sono stati raramente riportati casi di convulsioni epilettiche durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni epilettiche o un rischio aumentato di svilupparle.

Discinesia tardiva. È noto che con l'assunzione di olanzapina si osserva una frequenza statisticamente significativa di discinesia indotta dal trattamento. A causa dell'aumentato rischio di sviluppare discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario ridurre la dose o interrompere completamente il farmaco in caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o apparire anche dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Sono stati riportati raramente casi di ipotensione ortostatica negli anziani durante studi clinici. Come con altri antipsicotici, durante l'uso di olanzapina si raccomanda la misurazione periodica della pressione arteriosa nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Nei rapporti post-marketing sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo, il rischio di morte cardiaca improvvisa era quasi raddoppiato rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. Il rischio con olanzapina corrisponde a quello osservato con altri antipsicotici atipici inclusi nell'analisi combinata.

Antagonismo dopaminergico. Olanzapina in vitro mostra antagonismo verso la dopamina e teoricamente può contrastare l'effetto della levodopa e degli agonisti della dopamina, come altri farmaci antipsicotici.

Glucosio. È noto che olanzapina causa maggiori variazioni del livello di glucosio rispetto al placebo. La differenza nei cambiamenti dei valori tra olanzapina e placebo è stata maggiore nei pazienti con sintomi di disregolazione del glucosio in anamnesi (inclusi pazienti con diabete mellito o con manifestazioni di iperglicemia). In questi pazienti si è osservato un significativo aumento dell'HbA1c rispetto al gruppo placebo.

La percentuale di pazienti nei quali il livello di glucosio è passato da normale o borderline ad alto è aumentata costantemente.

Nei pazienti sottoposti a 9–12 mesi di terapia con olanzapina, l'aumento dei livelli ematici di glucosio si è ridotto dopo 6 mesi.

Variazioni lipidiche. Possono verificarsi alterazioni indesiderate dei livelli lipidici nei pazienti trattati con olanzapina. Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere trattate adeguatamente nei pazienti con dislipidemia e nei pazienti con fattori di rischio per disturbi del metabolismo lipidico. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati regolarmente per i livelli lipidici ematici, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

È noto che nei pazienti che assumevano olanzapina si è osservato un aumento del colesterolo totale, delle lipoproteine a bassa densità e dei trigliceridi rispetto al gruppo placebo.

Un significativo aumento dei livelli lipidici (colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità, trigliceridi) si è verificato più frequentemente nei pazienti senza alterazioni del metabolismo lipidico in anamnesi.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell'aumento delle lipoproteine ad alta densità tra pazienti che assumevano olanzapina e pazienti che assumevano placebo.

La proporzione quantitativa di pazienti nei quali il livello di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità o trigliceridi è passato da normale o borderline ad alto, o il livello di lipoproteine ad alta densità è passato da normale o borderline a basso, è stata maggiore negli studi a lungo termine (≥ 48 settimane) rispetto agli studi a breve termine. Nei pazienti sottoposti a 12 mesi di terapia, il livello di colesterolo totale non è aumentato dopo 4-6 mesi.

Suicidio. La tendenza al suicidio è comune sia nei pazienti con schizofrenia che nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I, pertanto è necessario monitorare attentamente i pazienti a rischio che ricevono terapia. Al fine di ridurre la possibilità di sovradosaggio, olanzapina deve essere prescritta in compresse in piccole quantità sufficienti per garantire un adeguato effetto terapeutico.

Peso corporeo. Prima di iniziare il trattamento con olanzapina, è necessario considerare le possibili conseguenze dell'aumento del peso corporeo del paziente. I pazienti che assumono olanzapina devono essere sottoposti a monitoraggio regolare del peso corporeo.

Monoterapia con olanzapina negli adulti. È noto che nei pazienti che assumevano olanzapina si è osservato un aumento medio del peso corporeo di 2,6 kg rispetto a una perdita media di 0,3 kg nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 6 settimane; nel 22,2% dei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 7% rispetto al peso iniziale, rispetto al 3% nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 8 settimane; nel 4,2% dei pazienti si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 15% rispetto al peso iniziale, rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 12 settimane. Un aumento clinicamente significativo dell'indice di massa corporea è stato osservato in tutte le categorie di pazienti. L'interruzione del trattamento per aumento del peso corporeo è stata osservata nello 0,2% dei pazienti che assumevano olanzapina, rispetto allo 0% nel gruppo placebo.

È noto che l'aumento medio del peso corporeo nei pazienti è stato di 5,6 kg (con una mediana di trattamento di 573 giorni; N = 2021). Il numero di pazienti nei quali si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 7%, 15% o 25% rispetto al peso iniziale durante un trattamento prolungato con olanzapina è stato rispettivamente del 64%, 32% e 12%. L'interruzione del trattamento per aumento del peso corporeo è stata osservata nello 0,4% dei pazienti che hanno assunto olanzapina per almeno 48 settimane.

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea e dispnea sono stati associati all'assunzione di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è una causa frequente di morbilità e mortalità nei pazienti con malattia di Alzheimer. Olanzapina non è approvata per il trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer.

Regolazione della temperatura corporea

È stata osservata una compromissione della capacità del corpo di ridurre la propria temperatura con i farmaci antipsicotici. Si raccomanda di considerare questo aspetto quando si prescrive olanzapina in presenza di fattori che possono portare ad aumento della temperatura corporea, come esercizio fisico intenso, esposizione a temperature estreme, uso concomitante di farmaci con attività anticolinergica o stato di disidratazione.

Uso in pazienti con malattie concomitanti

L'esperienza clinica con olanzapina in pazienti con determinate malattie è limitata. Olanzapina aumenta in vitro l'affinità per i recettori muscarinici. È noto che l'uso di olanzapina è stato associato a costipazione, sensazione di bocca secca, tachicardia e altri effetti collaterali, probabilmente legati all'antagonismo colinergico. Reazioni avverse simili raramente hanno portato all'interruzione del trattamento con olanzapina, ma è necessario usare olanzapina con cautela in pazienti con ipertrofia prostatica clinicamente significativa, glaucoma ad angolo chiuso, ostruzione intestinale paralitica in anamnesi o condizioni correlate che possono peggiorare in presenza di olanzapina. Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza (N = 1184) trattati con olanzapina, sono state riportate reazioni avverse legate al trattamento con frequenza ≥ 2% e significativamente più alta rispetto al gruppo placebo: cadute, sonnolenza, edemi periferici, disturbi della deambulazione, incontinenza urinaria, letargia, aumento del peso corporeo, astenia, piressia, polmonite, sensazione di bocca secca e allucinazioni visive. Il tasso di interruzione del trattamento per effetti collaterali è stato più alto nel gruppo trattato con olanzapina rispetto al gruppo placebo (13% contro 7%). Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza trattati con olanzapina, il tasso di mortalità è stato più alto rispetto al gruppo placebo. Olanzapina non è indicata per il trattamento di pazienti anziani con psicosi associata a demenza. Olanzapina non è stata sufficientemente studiata in pazienti con recente infarto miocardico o malattia cardiaca instabile. Pazienti con queste diagnosi sono stati esclusi dagli studi clinici pre-marketing. Olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti con malattie cardiache a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

Esami di laboratorio

Si raccomanda di monitorare il glucosio a digiuno e il profilo lipidico all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Iperprolattinemia

Come altri farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici D2, olanzapina aumenta i livelli ematici di prolattina, e questo aumento persiste con l'uso prolungato. L'iperprolattinemia può inibire l'ormone ipotalamico GnRH, con conseguente riduzione della secrezione di gonadotropine ipofisarie. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva alterando la spermatogenesi gonadica sia negli uomini che nelle donne. Sono stati riportati casi di galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza in pazienti che assumevano farmaci che aumentavano i livelli di prolattina. L'iperprolattinemia prolungata, associata all'ipogonadismo, può portare a una riduzione della densità ossea sia negli uomini che nelle donne.

Ulteriori esami/esami di laboratorio

Sono stati riportati dati da studi sugli animali che mostrano neutropenia associata ad altri componenti psicotropi e leucopenia associata all'assunzione di olanzapina (vedi "Studi tossicologici sugli animali"). I parametri ematologici sono stati valutati con particolare attenzione negli studi pre-marketing su olanzapina. Non sono state osservate indicazioni di rischio di neutropenia clinicamente significativa associata al trattamento con olanzapina nella base dati pre-marketing.

Rapporti post-marketing

Sono stati riportati effetti collaterali dal momento dell'immissione in commercio di olanzapina, temporaneamente associati al trattamento con olanzapina (ma non necessariamente causati da esso), inclusa neutropenia.

Studi tossicologici sugli animali

È noto che, secondo studi sugli animali, i principali risultati ematologici di olanzapina sono stati citopenia periferica reversibile in alcuni cani alla dose di 10 mg/kg (17 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea), riduzione dose-dipendente del numero di linfociti e neutrofili nei topi e linfopenia nei ratti. In alcuni cani che assumevano dosi di 10 mg/kg si è sviluppata neutropenia reversibile e/o anemia emolitica reversibile tra il 1° e il 10° mese di trattamento. Una riduzione dose-dipendente del numero di linfociti e neutrofili è stata osservata nei topi che assumevano 10 mg/kg (pari al doppio della dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) in studi della durata di 3 mesi. Linfopenia non specifica, correlata alla riduzione dell'aumento di peso corporeo, è stata osservata nei ratti che assumevano 22,5 mg/kg (11 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) per 3 mesi o 16 mg/kg (8 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) per 6 o 12 mesi. Non sono state osservate prove di citotossicità per il midollo osseo in nessuna delle specie studiate. Le cellule del midollo osseo erano normocellulari o ipercellulari, indicando che la riduzione delle cellule circolanti nel sangue era probabilmente legata a fattori periferici (non legati al midollo osseo).

Lattosio. Le compresse di Zalasta® contengono lattosio e pertanto non devono essere somministrate a pazienti con intolleranza ereditaria al lattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto di olanzapina in donne in gravidanza. Poiché l'esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati di madri che hanno assunto antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste il rischio di reazioni avverse, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata. Sono stati riportati agitazione, ipertensione, ipotonia, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto è necessario monitorare lo stato dei neonati.

In donne sane che allattano, olanzapina è stata rilevata nel latte materno. La dose media per il neonato (mg/kg), senza rischio per lo stesso, è stata stimata pari all'1,8% della dose materna (mg/kg). Alle pazienti non è raccomandato l'allattamento al seno se stanno assumendo olanzapina.

Fertilità. L'effetto su fertilità è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Poiché olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio

Adulti

Schizofrenia: la dose iniziale raccomandata di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodio maniacale: la dose iniziale è di 15 mg come dose unica giornaliera in monoterapia oppure di 10 mg al giorno in terapia combinata.

Prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare: la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Per i pazienti che hanno assunto olanzapina per il trattamento di un episodio maniacale, il proseguimento della terapia per la prevenzione delle ricadute deve avvenire alla stessa dose. Se si verificano nuovi episodi maniacali, misti o depressivi, il trattamento con olanzapina deve essere proseguito (eventualmente ottimizzando la dose) e, in base all’indicazione clinica, con terapia aggiuntiva per migliorare i sintomi dell’umore.

Durante il trattamento della schizofrenia, dell’episodio maniacale e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare, le dosi giornaliere possono essere gradualmente aggiustate in base alle condizioni cliniche individuali, nell’intervallo di 5–20 mg una volta al giorno. L’aumento della dose rispetto a quella iniziale raccomandata è consigliato solo dopo un’adeguata rivalutazione clinica e deve avvenire con intervalli non inferiori a 24 ore. L’olanzapina può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché quest’ultimo non influenza l’assorbimento. L’interruzione del trattamento con olanzapina deve avvenire riducendo gradualmente la dose.

Pazienti di età avanzata

Generalmente non è necessario prescrivere una dose iniziale più bassa (5 mg al giorno), tuttavia tale dose può essere appropriata per pazienti di età pari o superiore a 65 anni se fattori clinici lo suggeriscono.

Alterazioni della funzionalità renale e/o epatica

Per questi pazienti si deve considerare l’opportunità di prescrivere una dose iniziale più bassa (5 mg). Nei casi di insufficienza epatica moderata (cirrosi, classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e qualsiasi aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Una dose iniziale più bassa può essere prescritta ai pazienti con una combinazione di fattori che possono ridurre il metabolismo dell’olanzapina (sesso femminile, età avanzata, assenza di abitudine al fumo). L’aumento della dose, se clinicamente indicato, deve essere effettuato gradualmente e con cautela.

Ai pazienti con una combinazione dei fattori sopra indicati deve essere inizialmente prescritta la dose più bassa (5 mg), con monitoraggio dello stato clinico per alcuni giorni successivi. Se non si osserva miglioramento, la dose può essere aumentata a 10 mg, con monitoraggio dello stato del paziente nei giorni successivi all’aumento della dose. L’aumento della dose può proseguire, come descritto in precedenza, fino a raggiungere la dose massima di 20 mg.

Pediatria

L’olanzapina non è raccomandata per l’uso nei bambini a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Sintomi

I sintomi molto comuni in caso di sovradosaggio (frequenza > 10%) includono tachicardia, stato eccitato/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, con un range che va dallo stato sedativo al coma.

Altri effetti clinicamente rilevanti del sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, possibile sindrome neurolettica maligna, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione arteriosa, aritmie cardiache (< 2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Sono stati riportati esiti letali in seguito a sovradosaggio acuto con dosi basse (450 mg), così come sopravvivenze dopo sovradosaggio acuto con dosi di 1500 mg.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per l’olanzapina. Non sono raccomandati farmaci che inducono il vomito. Possono essere applicate procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). È stato dimostrato che l’assunzione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell’olanzapina del 50-60%.

In base alle condizioni cliniche, si deve iniziare un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni degli organi vitali, compreso il trattamento dell’ipotensione arteriosa e del collasso, nonché il supporto della funzione respiratoria. Non utilizzare epinefrina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare l’ipotensione arteriosa. È necessario un monitoraggio cardiovascolare per individuare eventuali aritmie. Un attento monitoraggio medico e clinico deve proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante l'uso di olanzapina sono classificati per sistemi d'organo.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (osservati in ≥ 1 % dei pazienti) e associati all'uso di olanzapina durante studi clinici: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi, glucosuria, aumento dell'appetito, capogiri, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico delle transaminasi epatiche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di alcalina fosfatasica, gamma-glutammiltransferasi, acido urico, creatinfosfochinasi e gonfiore.

Dal sistema emolinfopoietico e linfatico

Eosinofilia, leucopenia¹⁰, neutropenia¹⁰, trombocitopenia¹¹.

Dal sistema immunitario

Ipersensibilit๹.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento di peso¹, aumento del colesterolo^2,3, aumento del glucosio⁴, aumento dei trigliceridi^2,5, glucosuria, aumento dell'appetito, sviluppo o peggioramento del diabete, raramente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi fatali¹¹; ipotermia¹².

Dal sistema nervoso

Sonnolenza, capogiri, acatisia⁶, parkinsonismo⁶, discinesia⁶, amnesia⁹, crisi epilettiche, precedentemente anamnesticate o in presenza di fattori di rischio¹¹; sindrome neurolettica maligna¹²; distonia (incluso sintomo oculare)¹¹; discinesia tardiva¹¹; sindrome da sospensione^7,12, disartria, balbuzie¹¹, sindrome delle gambe senza riposo¹¹.

Dal sistema cardiaco

Bradicardia, prolungamento dell'intervallo QTc, tachicardia ventricolare/fibrillazione, morte improvvisa¹¹.

Dal sistema vascolare

Ipotensione ortostatica¹⁰, tromboembolia (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda).

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino

Epistassi⁹.

Dal tratto gastrointestinale

Effetti anticolinergici lievi e transitori, inclusi stitichezza e secchezza orale, distensione addominale⁹, ipersalivazione, pancreatite¹¹.

Dal sistema epatobiliare

Aumento transitorio e asintomatico dei livelli di transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi), specialmente all'inizio del trattamento, edemi periferici, epatite (inclusi danno epatocellulare, colestasico o misto)¹¹.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilità, alopecia, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Artralgia⁹, rabdomiolisi¹¹.

Da reni e sistema urinario

Incontinenza urinaria; ritenzione urinaria, difficoltà di minzione¹¹.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Disfunzione erettile negli uomini; riduzione della libido in donne e uomini, amenorrea; ingrandimento delle mammelle; galattorrea nelle donne; ginecomastia/ingrandimento delle mammelle negli uomini, priapismo¹².

Gravidanza, periodo postpartum e perinatale

Sindrome da astinenzione nei neonati.

Disturbi generali e condizioni inerenti all'uso

Astenia, affaticamento, edemi, piressia¹⁰.

Esami di laboratorio

Aumento del livello plasmatico di prolattina⁸, aumento del livello di creatinfosfochinasi¹¹, aumento del livello di bilirubina totale, aumento del livello di alcalina fosfatasica¹⁰, aumento del livello di gamma-glutammiltransferasi¹⁰, aumento del livello di acido urico¹⁰.

1 Aumenti clinicamente significativi dell'indice di massa corporea (IMC) sono stati osservati in tutte le categorie di pazienti per IMC. Dopo un trattamento breve (durata media di 47 giorni), l'aumento di peso ≥ 7 % si è verificato molto frequentemente (22,2 % dei casi), ≥ 15 % frequentemente (4,2 % dei casi), ≥ 25 % raramente (0,8 % dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), l'aumento di peso ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % si è verificato molto frequentemente (rispettivamente nel 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % dei casi).

2 L'aumento medio dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) è stato più marcato nei pazienti che inizialmente non presentavano dislipidemia.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,17 mmol/l), aumentato a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l). Aumento improvviso del colesterolo totale a digiuno (≥ 6,2 mmol/l) molto frequentemente riportato.

4 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,56 mmol/l), aumentato a livello elevato (≥ 7 mmol/l). Aumento improvviso del glucosio a digiuno (≥ 7 mmol/l) molto frequentemente riportato.

5 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,69 mmol/l), aumentato a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l). Aumento improvviso dei trigliceridi a digiuno (≥ 2,26 mmol/l) molto frequentemente riportato.

6 È noto che la frequenza di insorgenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata maggiore rispetto agli studi con placebo, ma clinicamente irrilevante. La frequenza di insorgenza di parkinsonismo, acatisia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni sull'anamnesi di disturbi extrapiramidali acuti o tardivi, non può essere stabilito che l'olanzapina provochi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione improvvisa del trattamento con olanzapina sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, agitazione, nausea e vomito.

8 È noto che la concentrazione di prolattina nel plasma ha superato il limite superiore della norma nel 30 % dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggior parte dei pazienti tale aumento è stato moderato e rimasto inferiore di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Gli effetti indesiderati sono stati identificati in base ai risultati di studi clinici nel database integrato di olanzapina.

10 La valutazione dei valori misurati è stata determinata in base ai risultati di studi clinici nel database integrato di olanzapina.

11 Gli effetti indesiderati sono stati identificati da segnalazioni spontanee post-marketing con frequenza stabilita in base al database integrato di olanzapina.

12 Gli effetti indesiderati sono stati identificati da segnalazioni spontanee post-marketing con frequenza valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95 %) in base al database integrato di olanzapina.

Uso in gruppi specifici di pazienti

Sono stati riportati effetti indesiderati molto comuni (≥ 10 %) associati all'uso di olanzapina in pazienti anziani con psicosi legate alla demenza: alterazione della deambulazione e cadute; effetti indesiderati comuni (<10 % e ≥1 %): incontinenza urinaria, aumento della temperatura corporea, eritema, allucinazioni visive, polmonite.

Effetti dell'uso prolungato (almeno 48 settimane)

La percentuale di pazienti con effetti indesiderati caratterizzati da aumento clinicamente significativo del peso, variazioni del glucosio, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno si è rallentato dopo circa 6 mesi di trattamento.

Effetti indesiderati in popolazioni specifiche di pazienti

È noto che nei pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è associata a un aumento del tasso di mortalità e a effetti indesiderati cerebrovascolari. Gli effetti indesiderati molto comuni associati all'uso di olanzapina in questi pazienti sono alterazione della deambulazione e cadute. Sono state spesso osservate polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

È noto che nei pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonista della dopamina) legata alla malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni si sono verificati molto frequentemente, più spesso rispetto al gruppo placebo.

Sono disponibili dati che indicano che nel 4,1 % dei pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha causato neutropenia, probabilmente dovuta all'aumento del livello plasmatico di valproato.

Nel caso di uso di olanzapina con litio o valproato sono stati osservati (≥ 10 %) tremore, secchezza orale, aumento di peso, aumento dell'appetito. Sono state anche riportate alterazioni del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, si è osservato un aumento di peso ≥ 7 % rispetto all'IMC nel 17,4 % dei pazienti durante la terapia intensiva (fino a 6 settimane). Il trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento di peso ≥ 7 % rispetto all'IMC nel 39,9 % dei pazienti.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in blister; 4 o 8 blister in scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d. d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Produttore.

KRKA Polska Sp. z o.o., Polonia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ul. Równoległa 5, Varsavia, 02-235, Polonia.