Xenpoma

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU XENPOMA (XENPOMA)

Skład:

substancja czynna: pomalidomid;

1 kapsułka twarda zawiera pomalidomidu 1 mg, 2 mg, 3 mg lub 4 mg;

substancje pomocnicze:

kapsułki twarde 1 mg: laktoza bezwodna, skrobia prażelatynizowana, stearylofumaran sodu, kapsułka twarda żelatynowa №4 (skład powłoki kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik FD&C Blue 1 (E 133), erytrozyna (E 127), barwnik D&C Red 33);

kapsułki twarde 2 mg: laktoza bezwodna, skrobia prażelatynizowana, stearylofumaran sodu, kapsułka twarda żelatynowa №2 (skład powłoki kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik FD&C Blue 1 (E 133), erytrozyna (E 127), barwnik D&C Red 33, barwnik D&C Yellow 10);

kapsułki twarde 3 mg: laktoza bezwodna, skrobia prażelatynizowana, stearylofumaran sodu, kapsułka twarda żelatynowa №2 (skład powłoki kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik FD&C Blue 1 (E 133), erytrozyna (E 127), barwnik D&C Red 33, barwnik FD&C Red 40 (E 129));

kapsułki twarde 4 mg: laktoza bezwodna, skrobia prażelatynizowana, stearylofumaran sodu, kapsułka twarda żelatynowa №2 (skład powłoki kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik FD&C Blue 1 (E 133), erytrozyna (E 127), barwnik D&C Red 33, barwnik D&C Red 28).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 1 mg: twarde kapsułki żelatynowe składające się z czapeczki purpurowej z napisem białą atramentem „ » oraz „1 mg” i korpusu ciemnoróżowego z napisem białą atramentem „520”, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do żółtego koloru;

kapsułki twarde 2 mg: twarde kapsułki żelatynowe składające się z czapeczki purpurowej z napisem białą atramentem „ » oraz „2 mg” i nieprzezroczystego korpusu różowego z napisem białą atramentem „519”, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do żółtego koloru;

kapsułki twarde 3 mg: twarde kapsułki żelatynowe składające się z czapeczki purpurowej z napisem białą atramentem „ » oraz „3 mg” i nieprzezroczystego korpusu fioletowego z napisem białą atramentem „518”, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do żółtego koloru;

kapsułki twarde 4 mg: twarde kapsułki żelatynowe składające się z czapeczki purpurowej z napisem białą atramentem „ » oraz „4 mg” i nieprzezroczystego korpusu purpurowego z napisem białą atramentem „517”, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne.

Kod ATX L04A X06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Pomalidomid wykazuje bezpośrednią działanie przeciwmielomowe, antyangiogenne i immunomodulujące oraz hamuje wzrost komórek mielomowych wspieranych przez komórki miąższu. W szczególności pomalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoezyjnych. Ponadto pomalidomid hamuje proliferację komórek mielomu plazmocytowego opornych na lenalidomid, zarówno w sposób synergiczny z dexametazonem w przypadku komórek wrażliwych na lenalidomid, jak i opornych na ten lek, oraz indukuje apoptozę komórek nowotworowych. Pomalidomid wzmacnia odporność komórkową pośredniczoną przez limfocyty T i komórki NK (NK – naturalne killery) oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomid hamuje również angiogenezę poprzez blokadę migracji i adhezji komórek śródbłonka.

Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblon (CRBN), które jest częścią kompleksu ligazy E3, obejmującego białko wiążące uszkodzoną kwas deoksyrybonukleinowy (DNA) (DDB1), kulin 4 (CUL4) oraz regulator kulin-1 (Roc1), i może hamować autoubikwitynację CRBN w tym kompleksie. Ligazy E3 ubikwitynowe odpowiadają za poliubikwitynację różnych białek substratowych i mogą częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane podczas leczenia pomalidomidem. In vitro w obecności pomalidomidu białka substratowe Aiolos i Ikaros ulegają ubikwitynacji i dalszej degradacji, co prowadzi do bezpośredniego działania cytotoksycznego i immunomodulującego. In vivo terapia pomalidomidem prowadziła do obniżenia poziomu Aiolos u pacjentów z nawrotową mielomą plazmocytową oporną na lenalidomid.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Pomalidomid jest wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) osiąganym między 2 a 3 godziną po podaniu, co najmniej 73 % leku jest wchłaniane po jednorazowej dawce doustnej. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) pomalidomidu wzrasta w sposób w przybliżeniu liniowy i proporcjonalny do dawki. Po wielokrotnym podaniu pomalidomid wykazuje współczynnik akumulacji od 27 do 31 % w odniesieniu do AUC.

Równoczesne podawanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii spowalnia szybkość wchłaniania, zmniejszając średnie Cmax w osoczu o około 27 %, ale ma minimalny wpływ na całkowity stopień wchłaniania, powodując jedynie 8 % spadek średniego wpływu systemowego. Dlatego pomalidomid można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Pomalidomid ma średni teoretyczny objętość rozkładu (Vd/F) w stanie stacjonarnym w zakresie od 62 do 138 l. Pomalidomid rozkłada się w nasieniu zdrowych ochotników w stężeniu wynoszącym około 67 % poziomu osocza 4 godziny po podaniu dawki (przybliżona wartość Tmax) po 4 dniach przyjmowania dawki 2 mg raz dziennie. Wiązanie enancjomerów pomalidomidu in vitro z białkami osocza ludzkiego wynosi od 12 % do 44 % i nie zależy od stężenia.

Metabolizm

Pomalidomid jest głównym krążącym składnikiem (około 70 % radioaktywności osocza) in vivo u zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazową doustną dawkę [14C]-pomalidomidu (2 mg). Nie wykryto żadnych metabolitów w osoczu krwi w stężeniu >10 % w stosunku do początkowej lub całkowitej radioaktywności.

Główne drogi metaboliczne radioaktywności to hydroksylacja z późniejszą glukuronidacją lub hydrolizą. In vitro enzymy CYP1A2 i CYP3A4 zostały określone jako główne enzymy CYP-średniczące hydroksylację pomalidomidu, z dodatkowym niewielkim udziałem enzymów CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) in vitro. Równoczesne stosowanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepinem nie miało klinicznie istotnego wpływu na działanie pomalidomidu. Równoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP1A2 fawuksaminy z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększało średnią ekspozycję pomalidomidu o 107 % z 90 % przedziałem ufności [od 91 % do 124 %] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu mającym na celu ocenę wpływu inhibitora CYP1A2 na zmiany metabolizmu, jednoczesne stosowanie fawuksaminy i pomalidomidu zwiększało średnie stężenie pomalidomidu we krwi o 125 % z 90 % przedziałem ufności [od 98 % do 157 %] w porównaniu z samym pomalidomidem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. cyprowoksacyny, enoksacyny lub fawuksaminy) razem z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %. Stosowanie pomalidomidu u palaczy (znany efekt indukcyjny palenia tytoniu na izoformę CYP1A2) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie pomalidomidu w porównaniu z jego stężeniem u niepalących.

Na podstawie danych in vitro pomalidomid nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450 i nie hamuje żadnych znanych transporterów leków. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomalidomidu z innymi lekami w przypadku jednoczesnego stosowania z substratami tych ścieżek.

Eliminacja

Średni okres półtrwania pomalidomidu wynosi około 9,5 godziny u zdrowych pacjentów i około 7,5 godziny u pacjentów z mielomą plazmocytową. Średni całkowity klirens pomalidomidu (CL/F) wynosi około 7–10 l/godz.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdrowym ochotnikom około 73 % i 15 % dawki radioaktywnej wydanoło się odpowiednio z moczem i kałem, przy czym około 2 % i 8 % dawkowanego radioaktywnego węgla wydanoło się w postaci pomalidomidu z moczem i kałem.

Pomalidomid jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem z organizmu, przy czym metabolity są wydalane głównie z moczem. Trzy główne metabolity wykrywane w moczu (powstające przez hydrolizę lub hydroksylację z późniejszą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23 %, 17 % i 12 % dawki wydalanej z moczem.

Na metabolity zależne od CYP przypada około 43 % całkowitej wydalanej radioaktywności, natomiast na niezależne od CYP metabolity hydrolizowane – 25 %, a wydalenie niezmienionego pomalidomidu wynosi 10 % (2 % z moczem i 8 % z kałem).

Farmakokinetyka populacyjna (PK)

Na podstawie analizy populacyjnej PK z wykorzystaniem modelu dwukomorowego zdrowi uczestnicy i pacjenci z mielomą plazmocytową mieli porównywalny pozorny klirens (CL/F) i teoretyczny objętość rozkładu centralny (V2/F). W tkankach obwodowych pomalidomid był głównie gromadzony w tkankach nowotworowych z widocznym obwodowym klirens rozkładu (Q/F) i widocznym objętością rozkładu obwodowego (V3/F) odpowiednio 3,7 i 8 razy wyższym niż u zdrowych ochotników.

Populacja pediatryczna

Po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki pomalidomidu u dzieci i młodych dorosłych z nawracającym lub postępującym pierwotnym nowotworem mózgu mediana Tmax wynosiła 2–4 godziny po podaniu dawki i odpowiadała średnim geometrycznym wartościom Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) i 104 (18,3 %) ng/ml przy dawkach odpowiednio 1,9, 2,6 i 3,4 mg/m². AUC0-24 i AUC0-inf wykazywały podobne trendy, całkowita ekspozycja wynosiła około od 700 godz • ng/ml do 800 godz • ng/ml po podaniu dwóch niższych dawek i około 1200 godz • ng/ml – po dawce wysokiej. Szacowany okres półtrwania wynosił około od 5 do 7 godzin.

Nie wykazano wyraźnych trendów po uwzględnieniu wieku i stosowania steroidów przy minimalnej różnicy topologicznej (MTD).

Ogólnie dane wskazują, że parametr AUC wzrastał niemal proporcjonalnie do wzrostu dawki pomalidomidu, podczas gdy wzrost Cmax był zazwyczaj mniej proporcjonalny.

Farmakokinetyka pomalidomidu po doustnym podaniu w dawkach od 1,9 mg/m²/dobę do 3,4 mg/m²/dobę została określona u 70 pacjentów w wieku od 4 do 20 lat w kompleksowej analizie badania fazy 1 i fazy 2 u pacjentów z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami mózgu u dzieci. Profile „stężenie-czas” pomalidomidu zostały adekwatnie opisane za pomocą jednokomorowego modelu PK z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu. Pomalidomid wykazywał liniową i niezmienną w czasie farmakokinetykę z umiarkowaną zmiennością. Typowe wartości CL/F, Vc/F, Ka i czasu opóźnienia pomalidomidu wynosiły odpowiednio 3,94 l/godz, 43,0 l, 1,45 godz⁻¹ i 0,454 godziny. Okres półtrwania końcowego pomalidomidu wynosił 7,33 godziny. Z wyjątkiem powierzchni ciała (BSA), żaden z badanych kowariantów, w tym wiek i płeć, nie wpływał na farmakokinetykę pomalidomidu. Chociaż BSA została uznana za statystycznie istotny kowariant CL/F i Vc/F pomalidomidu, wpływ BSA na parametry ekspozycji nie był uważany za klinicznie istotny.

Ogólnie nie stwierdzono istotnej różnicy w parametrach farmakokinetycznych pomalidomidu między dziećmi a dorosłymi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u zdrowych ochotników i pacjentów z mielomą plazmocytową nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (w zakresie 19–83 lat) na klirens pomalidomidu po doustnym przyjęciu. W badaniach klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) stosujących pomalidomid.

Niewydolność nerek

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie ulegały istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (określonymi na podstawie klirensu kreatyniny lub obliczonej szybkości filtracji kłębuszkowej [eGFR]), w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (CrCl ≥60 ml/min). Średnia znormalizowana ekspozycja (parametr AUC) pomalidomidu wynosiła 98,2 % z 90 % przedziałem ufności [77,4 % do 120,6 %] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Średnia znormalizowana ekspozycja (parametr AUC) pomalidomidu wynosiła 100,2 % z 90 % przedziałem ufności [79,7 % do 127,0 %] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek nie wymagających dializy (CrCl <30 lub eGFR <30 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Średnia znormalizowana ekspozycja (parametr AUC) pomalidomidu wzrosła o 35,8 % z 90 % przedziałem ufności [7,5 % do 70,0 %] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagającymi dializy (CrCl <30 ml/min z koniecznością dializy) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Średnie zmiany ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup niewydolności nerek nie są na tyle istotne, aby wymagały korekty dawki leku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Parametry farmakokinetyczne ulegały umiarkowanym zmianom u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (określonymi według kryteriów Childa-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnia ekspozycja pomalidomidu wzrastała o 51 % z 90 % przedziałem ufności [od 9 % do 110 %] u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnia ekspozycja pomalidomidu wzrastała o 58 % z 90 % przedziałem ufności [13 % do 119 %] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnia ekspozycja pomalidomidu wzrastała o 72 % z 90 % przedziałem ufności [od 24 % do 138 %] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnie zwiększenie ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup nie było na tyle istotne, aby wymagało korekty schematu stosowania lub dawki leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Xenpoma w połączeniu z bortezomibem i dexamethasonem jest wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów z szylakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden cykl leczenia zawierający lenalidomid.

Xenpoma w połączeniu z dexamethasonem jest wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym szylakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwa cykle leczenia zawierające lenalidomid i bortezomib oraz u których stwierdzono postęp choroby podczas ostatniej terapii.

Przeciwwskazania.

• Ciąża.
• Kobietom w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie wymagane warunki zapobiegania ciąży.
• Pacjentom płci męskiej, którzy nie są w stanie przestrzegać wymaganych środków antykoncepcyjnych.
• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Środki ostrożności.

Nie należy otwierać ani rozdrabniać kapsułek. W przypadku kontaktu proszku pomalidomidu z skórą lub błonami śluzowymi należy je natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. Osoby pracujące w zawodzie medycznym oraz personel obsługujący powinny nosić jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blisterem lub kapsułką. Po zakończeniu pracy z pomalidomidem należy ostrożnie zdejmować rękawiczki, aby zapobiec kontaktowi z skórą, umieścić je w szczelnym plastikowym worku polietylenowym i zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Następnie należy dokładnie umyć ręce wodą z mydłem.

Kobiety w ciąży lub kobiety podejrzane o ciążę nie powinny pracować z blisterem ani kapsułkami pomalidomidu (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ pomalidomidu na inne leki

Oczekuje się, że pomalidomid nie spowoduje klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami poprzez hamowanie lub indukcję cytochromu P450 lub hamowanie transporterów podczas jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów lub transporterów. Potencjalne interakcje lekowe, w tym potencjalny wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, nie zostały ocenione klinicznie.

Wpływ innych leków na pomalidomid

Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 oraz CYP3A4/5. Pomalidomid jest również substratem białka P-glikoproteinowego (P-gp). Jednoczesne stosowanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp, ketokonazolem, lub silnym induktorem CYP3A4/5, karbamazepinem, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na działanie pomalidomidu. Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP1A2, fluwoksaminy, z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107 % z 90 % przedziałem ufności [od 91 % do 124 %] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu mającym na celu ocenę wpływu inhibitora CYP1A2 na zmiany metabolizmu, jednoczesne stosowanie fluwoksaminy i pomalidomidu zwiększyło średnią stężenie pomalidomidu we krwi o 125 % z 90 % przedziałem ufności [od 98 % do 157 %], w porównaniu z samym stosowaniem pomalidomidu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina) razem z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %.

Dexamethason

Wielokrotne jednoczesne podawanie dawek pomalidomidu do 4 mg razem z dexamethasonem w dawce od 20 do 40 mg (który uważa się za słaby lub umiarkowany induktor kilku enzymów CYP, w tym CYP3A) pacjentom z szylakiem mnogim nie wpływało na farmakokinetykę pomalidomidu w porównaniu z podawaniem samego pomalidomidu.

Wpływ dexamethasonu na stężenie warfaryny jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie stężenia warfaryny we krwi.

Informacje dotyczące interakcji z innymi lekami stosowanymi w połączeniu z Xenpomą należy szukać w odpowiednich instrukcjach do leku.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Teratogenność

Nie należy stosować pomalidomidu w czasie ciąży, ponieważ wykazuje on działanie teratogenne. Pomalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to lek o znanym u człowieka działaniu teratogennym, powodujący ciężkie wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid wykazuje działanie teratogenne podczas stosowania w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików.

Warunki zapobiegania ciąży należy spełnić u wszystkich pacjentów, jeśli nie ma wiarygodnych dowodów na to, że pacjent nie posiada potencjału rozrodczego.

Kryteria dla kobiet bez potencjału rozrodczego

Kobiety lub partnerzy mężczyzn są uznawane za osoby bez potencjału rozrodczego, jeśli spełniają przynajmniej jeden z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalna amenoreja trwająca ≥1 rok (amenoreja po leczeniu nowotworu lub podczas karmienia piersią nie wyklucza potencjału rozrodczego).
• Przedwczesne wygaszenie funkcji jajników, potwierdzone przez specjalistę ginekologa.
• Poprzednia dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerectomia.
• Genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacje

Stosowanie pomalidomidu jest przeciwwskazane u kobiet z potencjałem rozrodczym, jeśli nie zostaną spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Kobieta zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego dla nienarodzonego dziecka.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres terapii oraz co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym występuje amenoreja, należy przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.
• Kobieta musi być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.
• Kobieta została poinformowana i rozumie możliwe konsekwencje zajścia w ciążę oraz konieczność szybkiej konsultacji w przypadku ryzyka zajścia w ciążę.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności jak najszybszego rozpoczęcia leczenia po otrzymaniu negatywnego wyniku testu na ciążę i po otrzymaniu recepty na lek.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności i wyraża zgodę na przeprowadzanie testów na ciążę co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków, gdy potwierdzono stałe niepłodzenie poprzez okluzję jajowodów.
• Kobieta przyznaje, że rozumie zagrożenie i konieczność środków zapobiegawczych związanych ze stosowaniem pomalidomidu.

Lekarz przepisujący leczenie powinien zapewnić, że kobiety w wieku rozrodczym spełniają następujące warunki:

• Pacjentka spełnia warunki zapobiegania ciąży, w tym potwierdza, że rozumie konieczność tych działań.
• Pacjentka potwierdza zgodę na przestrzeganie powyższych warunków.

U mężczyzn stosujących pomalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że lek przechodzi do nasienia podczas leczenia. Jako środek ostrożności oraz biorąc pod uwagę grupy populacyjne z potencjalnie dłuższym okresem eliminacji leku z powodu zaburzeń funkcji wątroby, wszyscy mężczyźni stosujący pomalidomid powinni spełniać następujące warunki:

• Mężczyzna zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego wynikającego z aktywności seksualnej dla ciężarnej kobiety lub kobiety z potencjałem rozrodczym.
• Mężczyzna zdaje sobie sprawę z konieczności stosowania prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, przez cały okres leczenia, w czasie tymczasowego przerwania leczenia oraz przez 7 dni po tymczasowym przerwaniu leczenia i/lub po ostatecznym zakończeniu terapii lekiem. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii, którzy powinni stosować prezerwatywę, jeśli mają kontakt seksualny z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym, ponieważ nasienie może nadal zawierać pomalidomid pomimo braku plemników.
• Zdaje sobie sprawę, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie, gdy on przyjmuje pomalidomid lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego, zaleca się również skierowanie partnerki do specjalisty lub lekarza doświadczonego w teratologii w celu oceny i porad.

Antykoncepcja

Kobiety z potencjałem rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji co najmniej przez 4 tygodnie przed terapią, podczas terapii oraz co najmniej przez 4 tygodnie po terapii pomalidomidem, również w przypadku tymczasowego przerwania leczenia lekiem, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjentka praktykuje całkowite i ciągłe powstrzymanie się od stosunków seksualnych, co potwierdza się co miesiąc. Jeśli nie stosuje się skutecznej antykoncepcji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego wykwalifikowanego pracownika medycznego w celu uzyskania porady dotyczącej środków antykoncepcyjnych, aby rozpocząć antykoncepcję. Poniżej przedstawiono opcje, które mogą być uznawane za skuteczne metody antykoncepcji:

• Implant.
• Intrauterinny system uwalniający lewonorgetrel.
• Wstrzyknięcie acetatu medroksyprogesteronu.
• Stałe niepłodzenie poprzez okluzję jajowodów.
• Stosunek seksualny tylko z partnerem, który poddał się wazektomii; wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia.
• Tabletki hamujące owulację z progesteronem (np. desogestrel).

Ze względu na zwiększony ryzyko zjawiska zakrzepowo-zatorowego u pacjentek z szpiczakiem mnogim, które przyjmują pomalidomid i dexametazon, nie zaleca się stosowania doustnych tabletek kombinowanych do antykoncepcji. Jeśli pacjentka stosuje kombinowaną antykoncepcję doustną, należy przejść na jedną z powyższych skutecznych metod antykoncepcji. Ryzyko zjawiska zakrzepowo-zatorowego utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność antykoncepcyjnych sterydów może być obniżona podczas przyjmowania leku w połączeniu z dexametazonem.

Implanty i intrauterinowe systemy uwalniające lewonorgetrel zwiększają ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz podczas nieregularnych krwawień waginalnych. U pacjentów z neutropenią należy rozważyć profilaktyczne stosowanie antybiotyków. Nie zaleca się wprowadzania intrauterinowych systemów uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz utraty krwi podczas menstruacji, co może zagrozić pacjentom z ciężką neutropenią lub wyraźną trombocytopenią.

Diagnostyka ciąży

Kobietom z potencjałem rozrodczym, jak wspomniano powyżej, należy przeprowadzać lekarsko kontrolowane testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką i pod nadzorem lekarza. Wymóg ten dotyczy również kobiet z potencjałem rozrodczym, które praktykują całkowite i ciągłe powstrzymanie się od stosunków seksualnych. W idealnym przypadku diagnostyka ciąży, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie pomalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza powinien być przeprowadzony podczas konsultacji, gdy konieczne jest przepisanie pomalidomidu, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, po tym jak pacjentka stosowała skuteczne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 4 tygodnie. Test powinien potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem.

Monitorowanie i zakończenie leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków, gdy wykonano stałe niepłodzenie poprzez okluzję jajowodów. Test ciążowy należy przeprowadzić w dniu wizyty u lekarza przepisującego lek lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjentów należy poinstruować, że nie wolno przekazywać tego leku innym osobom oraz o konieczności zwrócenia nieużywanych kapsułek swojemu farmaceucie po zakończeniu leczenia.

Pacjenci stosujący pomalidomid nie powinni być dawcami krwi, nasienia lub plemników podczas leczenia (w tym w czasie przerwania dawki) oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii pomalidomidem.

Personel medyczny i osoby opiekujące się pacjentami powinni nosić jednorazowe rękawiczki podczas wszelkich manipulacji z blistrami lub kapsułkami leku. Kobiety, u których potwierdzono lub u których istnieje podejrzenie ciąży, nie powinny dotykać blisterów ani kapsułek.

Materiały szkoleniowe, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

W celu pomocy pacjentom w uniknięciu działania pomalidomidu na płód właściciel licencji handlowej dostarczy personelowi medycznemu materiały szkoleniowe, które wzmocnią ostrzeżenia dotyczące oczekiwanych efektów teratogennych pomalidomidu, zalecenia dotyczące antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii oraz instrukcje dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lek powinien poinformować pacjenta o oczekiwanym ryzyku efektów teratogennych oraz konieczności stosowania surowych środków zapobiegających zajściu w ciążę zgodnie z opisem w części dotyczącej zapobiegania ciąży oraz dostarczyć pacjentowi odpowiedni materiał edukacyjny dla pacjenta, kartę pacjenta i/lub odpowiedni aplikację zgodnie z wprowadzonym systemem krajowym prowadzenia kart pacjentów. System kontrolowanego wydawania leku obejmuje stosowanie karty pacjenta i/lub odpowiedniego narzędzia do kontroli przepisywania i/lub wydawania leków pacjentom oraz zbieranie szczegółowych danych dotyczących wskazań do stosowania leku w celu monitorowania wykorzystania leku poza zatwierdzonymi zaleceniami. W idealnym przypadku diagnostyka ciąży, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie pomalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania leku i po otrzymaniu negatywnego wyniku testu ciążowego wykonanego pod kontrolą lekarza. U kobiet z potencjałem rozrodczym lek może być przepisywany maksymalnie na 4-tygodniowy okres leczenia zgodnie ze zatwierdzonymi schematami stosowania leku zgodnie z wskazaniem, a u wszystkich innych pacjentów lek może być przepisywany maksymalnie na 12-tygodniowy okres leczenia.

Powikłania hematologiczne

Najczęstszą hematologiczną niepożądaną reakcją o stopniu ciężkości 3 lub 4 u pacjentów z nawracającym/refrakteryjnym szpiczakiem mnogim była neutropenia, a następnie anemia i trombocytopenia. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych, szczególnie neutropenii. Pacjentów należy również uprzedzić o konieczności szybkiego zgłaszania wystąpienia epizodów gorączki. Lekarze powinni obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawień, w tym krwawień z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które zwiększają ryzyko krwawień. Pełny morfologię krwi należy wykonywać na początku terapii, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni terapii, a następnie co miesiąc. Może być konieczna zmiana dawki. Pacjentom może być potrzebna terapia wspomagająca przygotowaniami krwi i/lub czynnikami wzrostu.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem lub w połączeniu z dexametazonem może dojść do wystąpienia zjawiska zakrzepowo-zatorowego żylnego (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych (zawał mięśnia sercowego i zaburzenia krążenia mózgowego). Pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka zjawiska zakrzepowo-zatorowego, w tym z wcześniejszą trombozą, należy poddać dokładnej kontroli. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich czynników ryzyka, które można wyeliminować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Pacjenci i lekarze powinni być czujni pod kątem objawów i sygnałów ostrzegawczych zjawiska zakrzepowo-zatorowego. Pacjenci powinni zgłosić się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk rąk lub nóg. Zaleca się stosowanie środków terapii przeciwkrzepliwej (jeśli nie są one przeciwwskazane), takich jak kwas acetylosalicylowy, warfaryna, heparyna lub klopidogrel, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych. Decyzja o prowadzeniu profilaktyki powinna być podjęta po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka dla pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy lub alternatywną terapię przeciwzakrzepową w celu profilaktyki. Stosowanie środków erytropoetycznych wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych, w tym zjawiska zakrzepowo-zatorowego. Dlatego środki erytropoetyczne, jak również inne środki, które mogą zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy stosować ostrożnie.

Zaburzenia tarczycy

Zgłaszano przypadki hipotyreoidyzmu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stany współistniejące wpływające na funkcję tarczycy. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy przed rozpoczęciem i podczas leczenia pomalidomidem.

Neuropatia obwodowa

Pacjentów z przebiegiem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 wykluczono z badań klinicznych pomalidomidu. Należy zachować ostrożność przy decydowaniu o przepisaniu terapii pomalidomidem tym pacjentom.

Ważna niewydolność serca

Pacjentów z istotną niewydolnością serca (niewydolność serca III lub IV klasy wg klasyfikacji New York Heart Association; zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania; niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa) wykluczono z badań klinicznych terapii pomalidomidem. Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, obrzęk płuc i migotanie przedsionków, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub czynnikami ryzyka serca. Należy zachować odpowiednią ostrożność przy przepisywaniu pomalidomidu tym pacjentom, w tym okresowe monitorowanie objawów lub sygnałów ostrzegawczych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Zespół lizy nowotworu

Pacjenci z największym ryzykiem wystąpienia zespołu lizy nowotworu to pacjenci z dużym obciążeniem nowotworowym przed rozpoczęciem leczenia. W takim przypadku należy dokładnie monitorować pacjentów i podejmować odpowiednie środki zapobiegające w razie ryzyka.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

U pacjentów przyjmujących pomalidomid zgłaszano przypadki wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego – np. niemelanomowego raka skóry. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów przed i podczas leczenia, stosując standardowe badania w celu wykrycia chorób nowotworowych w celu wykrycia możliwego drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego i w razie potrzeby przepisać odpowiednie leczenie.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

W trakcie stosowania pomalidomidu zgłaszano rozwój obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznych i ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermy (TEN) i zespołu DRESS. Pacjentów należy poinstruować o objawach i sygnałach ostrzegawczych takich reakcji oraz poinstruować o konieczności natychmiastowego zwracania się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Stosowanie pomalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia wysypki egfoliatywnej lub pęcherzowej lub podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermy (TEN) lub zespołu DRESS; ponowne stosowanie po przerwaniu z powodu tych reakcji jest niedozwolone. Pacjentów z poważnymi reakcjami alergicznymi na talidomid lub lenalidomid w wywiadzie wykluczono z badań klinicznych. Takie pacjenci mają wyższe ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i nie powinni przyjmować pomalidomidu. W przypadku wystąpienia wysypki o stopniu 2–3 należy rozważyć możliwość tymczasowego lub ostatecznego przerwania stosowania leku. Terapię pomalidomidem należy trwale przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego i reakcji anafilaktycznej.

Zawroty głowy i dezorientacja

Po stosowaniu pomalidomidu odnotowano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjenci powinni unikać sytuacji, w których zawroty głowy lub dezorientacja mogą stanowić problem, oraz nie stosować innych leków, które mogą powodować zawroty głowy lub dezorientację, bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Choroby śródmiąższowe płuc (ILD)

Po stosowaniu pomalidomidu zgłaszano przypadki chorób śródmiąższowych płuc (ILD) i powiązane z nimi przypadki, w tym zapalenie płuc. Należy dokładnie ocenić pacjentów z ostrym początkiem lub nieuzasadnionym pogorszeniem objawów chorób płuc w celu wykluczenia ILD. Stosowanie pomalidomidu należy tymczasowo przerwać na czas badania tych objawów, a jeśli ILD zostanie potwierdzone, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Terapię pomalidomidem należy wznowić dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zaburzenia wątroby

U pacjentów stosujących pomalidomid obserwowano istotny wzrost stężenia alaninaminotransferazy (ALT) i bilirubiny. Zgłaszano również przypadki wystąpienia zapalenia wątroby, które wymagało przerwania terapii pomalidomidem. Zaleca się ciągłe monitorowanie wskaźników funkcji wątroby przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i po zakończeniu terapii.

Infekcje

Powtarzające się nawroty wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) po terapii pomalidomidem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów wcześniej zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) zgłaszano rzadko. Niektóre z tych przypadków doprowadziły do ostrych niewydolności wątroby, co wymagało przerwania terapii pomalidomidem. Przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem należy ustalić obecność lub brak wirusa zapalenia wątroby typu B. Pacjentom z dodatnim wynikiem testu na wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu pomalidomidu w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej mieli wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała przeciwko antygenowi jądrowemu HBV (anti-HBc), ale z ujemnym wynikiem testu na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg).

Należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem możliwego wystąpienia objawów i sygnałów ostrzegawczych aktywnej infekcji HBV przez cały okres leczenia lekiem.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne, podczas stosowania pomalidomidu. Zgłaszano przypadki PML, które wystąpiły od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem. Zazwyczaj rejestrowano przypadki PML u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub mieli wcześniejsze leczenie innymi immunosupresyjnymi lekami chemo-terapeutykami. Lekarze powinni regularnie monitorować pacjentów i rozważyć PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub zachowawczymi. Pacjentom należy również zalecić informowanie swojego partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC (JCV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania, może być konieczne dodatkowe monitorowanie i ocena.

W przypadku podejrzenia PML należy zawiesić dalsze dawkowanie, dopóki nie zostanie wykluczone PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, należy ostatecznie odstawić pomalidomid.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można uznać ten lek za pozbawiony sodu.

Lek zawiera w składzie pomocniczym laktozę, dlatego jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas terapii pomalidomidem, leczenie należy przerwać, a pacjentkę należy skierować do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i udzielenia porad. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę od mężczyzny stosującego pomalidomid, zaleca się skierowanie pacjentki do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i udzielenia porad. Pomalidomid przenika do nasienia człowieka. Jako środek ostrożności wszyscy mężczyźni stosujący pomalidomid powinni stosować prezerwatywy przez cały okres leczenia, w czasie przerwania dawki oraz przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje innych środków antykoncepcji.

Ciąża

Działanie teratogenne pomalidomidu na organizm człowieka jest prawdopodobne. Pomalidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie warunki zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych potwierdzających przenikanie leku do mleka matki człowieka. Pomalidomid po podaniu został wykryty w mleku szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych pomalidomidu u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu terapii lekiem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Fekundacja

Stwierdzono, że pomalidomid negatywnie wpływa na płodność i ma działanie teratogenne na zwierzęta. Pomalidomid przenikał przez łożysko i został wykryty we krwi płodu po podaniu ciężarnym królikom.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Pomalidomid ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Po stosowaniu pomalidomidu zgłaszano przypadki wystąpienia uczucia zmęczenia, obniżonego poziomu świadomości, dezorientacji i zawrotów głowy. Jeśli podczas stosowania terapii pomalidomidem wystąpią te działania niepożądane, pacjentów należy poinstruować, że nie powinni prowadzić pojazdów, pracować z innymi automatyzowanymi systemami ani wykonywać czynności niebezpiecznych podczas leczenia pomalidomidem.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Dawkowanie kontynuuje się lub modyfikuje na podstawie wyników klinicznych i laboratoryjnych.

Terapia kombinowana

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Zalecana dawka początkowa pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–14 każdego 21-dniowego cyklu leczenia.

W połączeniu z bortezomibem i dexametazonem pomalidomid należy stosować zgodnie z tabelą 1. Zalecana dawka początkowa bortezomibu wynosi 1,3 mg/m²; podaje się ją dożylnie lub podskórnie raz na dobę w dniach wskazanych w tabeli 1. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach wskazanych w tabeli 1. Leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Zalecany schemat dawkowania pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Tabela 1

* Zob. Osobliwe grupy populacji dotyczące stosowania u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

Zmiana dawki lub tymczasowe przerwanie stosowania pomalidomidu

Aby rozpocząć nowy cykl pomalidomidu, liczba neutrofili musi wynosić > 1 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi musi być większa niż 50 x 10⁹/l.

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania stosowania pomalidomidu lub zmniejszenia jego dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem przedstawiono w tabeli 2, a poziomy dawkowania określono w tabeli 3.

Instrukcje dotyczące zmiany dawkowania pomalidomidu∞

Tabela 2

∞ Instrukcje dotyczące zmiany dawki w niniejszej tabeli dotyczą pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu w połączeniu z dexametazonem.

* W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

** AKN – absolutna liczba neutrofili.

*** ZAK – ogólny analiz kliniczny krwi.

Zmniejszenie dawki pomalidomidu∞

Tabela 3

∞ Instrukcje dotyczące zmiany dawki w tej tabeli dotyczą pomalidomidu stosowanego w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu stosowanego w połączeniu z dexametazonem.

Jeśli działania niepożądane pojawiają się po zmniejszeniu dawki do 1 mg, stosowanie leku należy przerwać.

Silne inhibitory CYP1A2

Jeśli silne inhibitory CYP1A2, takie jak ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina, są stosowane łącznie z pomalidomidem, dawkę pomalidomidu należy zmniejszyć o 50%.

Korekta dawki lub tymczasowe przerwanie stosowania bortezomibu

W celu uzyskania instrukcji dotyczących tymczasowego przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki bortezomibu lekarze powinni zapoznać się z odpowiednią instrukcją lekową dla substancji czynnej bortezomib.

Korekta dawki lub tymczasowe przerwanie stosowania dexametazonu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki dexametazonu podano w poniższych tabelach 4 i 5. Jednak decyzja o tymczasowym przerwaniu terapii lub przywróceniu dawki leku podejmowana jest przez lekarza według uznania, zgodnie z instrukcją lekową.

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania dexametazonu

Tabela 4

Jeśli odzyskanie po toksycznym skutku trwa dłużej niż 14 dni, należy wznowić podawanie dexametazonu w dawce o jeden poziom niższej niż poprzednia dawka.

Redukcja dawki dexametazonu

Tabela 5

Leczenie deksametazonem należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 8 mg u pacjentów w wieku ≤ 75 lat lub dawki 4 mg u pacjentów w wieku >75 lat.

W przypadku odstawienia któregokolwiek składnika schematu leczenia, dalsze stosowanie pozostałych leków określa lekarz.

• Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 4 mg, podawana doustnie raz dziennie w dniach 1–21 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Leczenie pomalidomidem w połączeniu z deksametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych efektów toksycznych.

Regulacja dawki lub tymczasowe przerwanie stosowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Regulacja dawki deksametazonu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 4. Instrukcje dotyczące zmniejszenia dawki w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 6. Jednak decyzja o przerwaniu/wznowieniu podawania dawki jest podejmowana przez lekarza zgodnie z obowiązującą instrukcją do stosowania leku.

Zmniejszenie dawki deksametazonu

Tabela 6

Przerywanie leczenia deksametazonem należy rozważyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 10 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 8 mg w wieku >75 lat.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem.

Dostosowanie dawki pomalidomidu nie jest wymagane.

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania bortezomibu w połączeniu z pomalidomidem zawarte są w odpowiednim rozdziale bieżącej ulotki dla lekarzy.

Dla pacjentów w wieku >75 lat początkowa dawka deksametazonu wynosi:

• Dawka w cyklach od 1 do 8: 10 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu.
• Od cyklu 9 włącznie: 10 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu.

Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Dostosowanie dawki pomalidomidu nie jest wymagane.

Dla pacjentów w wieku >75 lat początkowa dawka deksametazonu wynosi:

• 20 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu.

Niewydolność wątroby

Pacjenci z ogólnym stężeniem bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN (górną granicą normy) byli wykluczani z badań klinicznych. Upośledzenie funkcji wątroby ma niewielki wpływ na farmakokinetykę pomalidomidu. Nie jest konieczna korekta początkowej dawki pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zgodnie z kryteriami Childa-Pugha. Jednak pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dodatkowo monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszać dawki lub tymczasowo przerywać leczenie pomalidomidem.

Niewydolność nerek

Dostosowanie dawki pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagane. W dniach dializy dawkę pomalidomidu należy przyjmować po zakończeniu hemodializy.

Sposób stosowania

Doustne.

Twardą kapsułkę należy przyjmować doustnie codziennie o tej samej porze. Kapsułek nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej wypić wodą, z posiłkiem lub bez. Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę pomalidomidu w ciągu jednego dnia, powinien przyjąć przepisaną dawkę zgodnie z harmonogramem następnego dnia. Pacjenci nie powinni zmieniać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki z poprzednich dni.

Zaleca się naciskanie tylko jednej krawędzi kapsułki w celu wyjęcia jej z folii, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub złamania kapsułki.

Informacje dotyczące innych leków stosowanych w połączeniu z Xenpomą zawarte są w odpowiednich ulotkach dla lekarzy.

Dzieci.

Brak danych dotyczących stosowania pomalidomidu u dzieci w wieku do 18 lat wskazanych do leczenia szpiczaka mnogiego.

Oprócz zarejestrowanych wskazań, stosowanie pomalidomidu badano u dzieci w wieku od 4 do 18 lat z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu, jednak wyniki badań nie pozwoliły na stwierdzenie, że korzyści z takiego stosowania przewyższają ryzyko. Obecnie dostępne informacje zawarte są w sekcjach „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie pomalidomidu u dzieci w wieku 0–17 lat wskazanych do leczenia szpiczaka mnogiego.

Przedawkowanie.

Badano stosowanie pomalidomidu w dawce do 50 mg jako dawki pojedynczej u zdrowych ochotników oraz w dawce 10 mg wielokrotnie dziennie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim; nie stwierdzono żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W trakcie badań stwierdzono, że pomalidomid jest usuwany podczas hemodializy.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

Efekty uboczne.

Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Najczęściej obserwowane zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: neutropenia (46,8%), trombocytopenia (36,7%) oraz anemia (28,4%). Najczęściej zgłaszano obwodową neuropatię czuciową (47,8%). Najczęstsze efekty uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwiotwórczego i chłonnego: neutropenia (41,7%), trombocytopenia (27,3%) oraz anemia (14,0%). Najczęstszym poważnym efektem ubocznym, o którym raportowano, była zapalenie płuc (11,5%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały gorączkę (4,0%), infekcje dróg oddechowych dolnych (2,9%), zatorowość płucną (2,9%), grypę (2,9%) oraz ostre uszkodzenie nerek (2,9%).

Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano efekty uboczne ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego, w tym anemię (45,7%), neutropenię (45,3%) oraz trombocytopenię (27%); obserwowano również zaburzenia ogólne oraz powikłania miejscowe w miejscu podania leku, takie jak zmęczenie (28,3%), gorączka (21%) oraz obrzęk obwodowy (13%); w zakresie infekcji i inwazji występowało zapalenie płuc (10,7%). O neuropatii obwodowej zgłaszano u 12,3% pacjentów, a przypadki zatorowości żylnej lub zakrzepicy (ZŻ/ZK) – u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwiotwórczego i chłonnego, w tym neutropenia (41,7%), anemia (27%) oraz trombocytopenia (20,7%); efekty uboczne w zakresie infekcji i inwazji, w tym zapalenie płuc (9%); obserwowano również zaburzenia ogólne oraz powikłania miejscowe w miejscu podania leku, takie jak zmęczenie (4,7%), gorączka (3%) oraz obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęstszym poważnym efektem ubocznym, o którym raportowano, było zapalenie płuc (9,3%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały febrilną neutropenię (4,0%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz zdarzenia związane z zatorowością żylną lub zakrzepicą (1,7%).

Efekty uboczne zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

W randomizowanym badaniu CC-4047-MM-007, 278 pacjentów otrzymywało pomalidomid, bortezomib i dexametazon (ramię Pom+Btz+Dex) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem przedstawiono w tabeli 7 według klas systemów narządów (SOC), częstości wszystkich efektów ubocznych oraz efektów ubocznych stopnia 3 i 4.

Częstość efektów ubocznych dla terapii złożonej Pom + Btz + Dex (dowolnej klasy) określono zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i <1/10); rzadko (≥1/1000 i <1/100).

O wszystkich efektach ubocznych (EU) zgłaszano w badaniu klinicznym MM-007 u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem.

Tabela 7

Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

W randomizowanym badaniu CC-4047-MM-003 302 pacjentów z nawracającym i opornym szpicem wielokrotnym otrzymywało leczenie pomalidomidem w dawce 4 mg, stosowanym raz dziennie przez 21 dni każdego 28-dniowego cyklu, w połączeniu z niską dawką deksametazonu stosowaną raz w tygodniu.

Poniżej w Tabeli 8 wymieniono reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z deksametazonem, pogrupowane według klasyfikacji układów narządowych (SOC), częstości występowania wszystkich reakcji niepożądanych oraz reakcji niepożądanych stopnia 3 lub 4.

Częstość występowania reakcji niepożądanych jest taka sama jak w grupie pacjentów przyjmujących pomalidomid i deksametazon w badaniu CC-4047-MM-003 (n=302). W obrębie każdej SOC i grup częstości reakcje niepożądane są uporządkowane według malejącego stopnia nasilenia. Częstość określono zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Częste reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniu klinicznym MM-003 u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Tabela 8

Oprócz powyżej wymienionych działań niepożądanych wykrytych w ramach głównych badań klinicznych, poniższa tabela 9 została przygotowana na podstawie danych zebranych w okresie pozarejestracyjnym.

Zgłoszenia działań niepożądanych występujących regularnie w okresie pozarejestracyjnym podczas terapii pomalidomidem

Tabela 9

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność

Pomalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid wykazuje działanie teratogenne podczas głównego okresu organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików. Stosowanie pomalidomidu w czasie ciąży może wywołać działanie teratogenne tego leku u ludzi.

Neutropenia i trombocytopenia

U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z pomalidomidem w badaniach klinicznych neutropenia występowała u 46,8 % pacjentów (w tym 41,7 % stopnia 3 lub 4). Neutropenia nie prowadziła do przerwania leczenia pomalidomidem u żadnego pacjenta i najczęściej była niepoważna.

O sytuacjach febrylnej neutropenii zgłaszano u 3,2–6,7 % pacjentów, z czego u 1,8–4,0 % pacjentów uznawano ją za poważną.

U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z pomalidomidem w badaniach klinicznych trombocytopenia wystąpiła u 27,0–36,7 % pacjentów. Trombocytopenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 20,7–27,3 % pacjentów, co doprowadziło do przerwania leczenia pomalidomidem u 0,7 % pacjentów i została uznana za poważną u 0,4–1,7 %.

Neutropenia i trombocytopenia występowały najczęściej w pierwszych dwóch cyklach leczenia pomalidomidem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób podania i dawka”).

Zakażenie

Zakażenie było najczęstszym niehematologicznym objawem toksycznym.

U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z pomalidomidem w badaniach klinicznych infekcje występowały u 55,0–80,2 % pacjentów (w tym 24,0–30,9 % stopnia 3 lub 4). Najczęstsze infekcje dotyczyły górnych dróg oddechowych i zapalenia płuc. Śmiertelne infekcje (stopień 5) wystąpiły u 2,7–4,0 % pacjentów. Infekcje doprowadziły do przerwania terapii pomalidomidem u 2,0–2,9 % pacjentów.

Powikłania tromboemboliczne

Profilaktyka kwasem acetylosalicylowym (oraz innymi lekami przeciwwątrobnymi u pacjentów z wysokim ryzykiem) była obowiązkowa dla wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych. Zaleca się leczenie przeciwwątrobne (jeśli nie jest ono przeciwwskazane).

U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z pomalidomidem w badaniach klinicznych powikłania żylne tromboemboliczne występowały u 3,3–11,5 % pacjentów (w tym 1,3–5,4 % stopnia 3 lub 4). Powikłania żylne tromboemboliczne zostały zarejestrowane jako poważne działania niepożądane u 1,7–4,3 % pacjentów, nie odnotowano przypadków śmiertelnych, wystąpienie powikłań żylnej tromboembolii wiązano z przerwaniem terapii pomalidomidem u do 1,8 % pacjentów.

Neuropatia obwodowa

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Pacjenci z trwałym stanem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 z bólem w ciągu 14 dni przed randomizacją byli wykluczeni z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 55,4 % pacjentów (w tym 10,8 % stopnia 3; 0,7 % stopnia 4). Skorygowane wskaźniki czasu trwania wpływu były porównywalne dla różnych grup leczonych. Około 30 % pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, miało w wywiadzie neuropatię na początku badania. Neuropatia obwodowa doprowadziła do odstawienia bortezomibu u około 12,9 % pacjentów, pomalidomidu u 1,8 % pacjentów oraz dexametazonu u 2,2–8,9 % pacjentów odpowiednio. Należy również zapoznać się z odpowiednią instrukcją medyczną dla bortezomibu.

• Pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

Pacjenci z trwałym stanem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 12,3 % pacjentów (w tym 1,0 % stopnia 3 lub 4). Nie odnotowano żadnych poważnych reakcji neuropatii obwodowej, przerwanie terapii z powodu neuropatii obwodowej miało miejsce u 0,3 % pacjentów.

Krwawienia / krwotoki

Zgłaszano zaburzenia hemoragiczne po zastosowaniu pomalidomidu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak stosowanie leków współistniejących zwiększających ryzyko krwawienia. Powikłania hemoragiczne obejmowały krwawienia z nosa, krwotoki śródczaszkowe oraz krwawienia przewodu pokarmowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano o przeciwdziałań anafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowym oraz ciężkich reakcjach skórnych, w tym zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym martwiczym odrzuceniu nabłonka oraz reakcjach lekowych z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi po zastosowaniu pomalidomidu. Pacjenci z wywiadem ciężkich wysypek związanych z lekami lenalidomidem lub talidomidem nie powinni być leczeni pomalidomidem.

Dzieci

Działania niepożądane u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 18 lat) z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu zgłaszane były zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa pomalidomidu u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 21 kapsułek w pojemniku z wiekiem niedostępnym dla dzieci, 1 pojemnik w pudełku tekturowym; po 100 kapsułek w pojemniku z wiekiem niedostępnym dla dzieci, 1 pojemnik w pudełku tekturowym; po 7 kapsułek w blistrze, 3 blistry w pudełku tekturowym; po 10 kapsułek w blistrze, 10 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr R1-R9, Faza III, SEZ, Duvvada, dystrykt Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, Indie.

Zgłoszenie działania niepożądanego lub braku skuteczności po zastosowaniu leku można przesłać pod numerami telefonów (dostępnych 24 godziny na dobę):

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także na adres e-mail: [email protected].