INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LECZNICZEGO LEKU XARELTO® (XARELTO®)

Skład:

substancja czynna: rywaryloban;

1 tabletka powlekana zawiera 15 mg rywarylobanu;

1 tabletka powlekana zawiera 20 mg rywarylobanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa kroskarbokseluloza, hydroksypropyloceluloza 5 sp, hydroksypropyloceluloza 15 sp, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, sodowy laurylosulfonian, makrogol 3350, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane 15 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie czerwonej z trójkątem i cyfrą 15 po jednej stronie oraz krzyżowym oznaczeniem BAYER – po drugiej stronie;

tabletki powlekane 20 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie brązowoczerwonej z trójkątem i cyfrą 20 po jednej stronie oraz krzyżowym oznaczeniem BAYER – po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Kod ATC B01A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rywaroksaban – wysoce selektywny, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, charakteryzujący się wystarczająco wysoką biodostępnością po podaniu doustnym. Blokowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnętrzny i zewnętrzny szlak kaskady krzepnięcia, co prowadzi do hamowania tworzenia trombiny oraz powstawania skrzepliny. Rywaroksaban bezpośrednio nie hamuje aktywności trombiny (aktywowanego czynnika II) i nie wpływa na płytki krwi.

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. W teście Neoplastin rywaroksaban wykazuje zależny od dawki wpływ na czas protrombinowy, który istotnie koreluje z stężeniami w osoczu (r=0,98). Przy użyciu innych testów/zestawów wyniki będą inne. Wskazania urządzenia należy odczytywać w sekundach, ponieważ INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) jest kalibrowane i zwalidowane wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowane dla innych leków przeciwzakrzepowych.

U pacjentów leczonych rywaroksabanem w celu leczenia ZTG (zakrzepicy żył głębokich), PTE (zatorowości płucnej) oraz zapobiegania nawrotom ZTG i PTE, percentyle 5/95 czasu protrombinowego (Neoplastin) 2–4 godziny po podaniu tabletek (czyli w czasie osiągnięcia maksymalnego efektu) wahają się od 17 do 32 s dla tabletek 15 mg 2 razy na dobę lub od 15 do 30 s – dla tabletek 20 mg 1 raz na dobę, odpowiednio. Przy minimalnej stężeniu rywaroksabanu (8–16 godzin po podaniu tabletek) percentyle 5/95 przy dawce 15 mg rywaroksabanu 2 razy na dobę wahają się od 14 do 24 s, a dla dawki 20 mg rywaroksabanu 1 raz na dobę (18–30 godzin po podaniu tabletek) – od 13 do 20 s.

U pacjentów z migotaniem przedsionków bez zaworu, leczonych rywaroksabanem w celu zapobiegania udarowi i systemowym zatorom, percentyle 5/95 czasu protrombinowego (Neoplastin) 1–4 godziny po podaniu tabletek (czyli w czasie osiągnięcia maksymalnego efektu) wahają się od 14 do 40 s u pacjentów przyjmujących 20 mg 1 raz na dobę, lub od 10 do 50 s u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek przyjmujących 15 mg 1 raz na dobę. Przy minimalnym stężeniu (16–36 godzin po podaniu tabletek) percentyle 5/95 u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg 1 raz na dobę wahają się od 12 do 26 s, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek przyjmujących lek w dawce 15 mg 1 raz na dobę – od 12 do 26 s.

W ramach badania kliniczno-farmakologicznego oceny hamowania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych dorosłych ochotników (n=22) oceniano wpływ pojedynczych dawek (50 J/ kg) koncentratów kompleksu protrombinowego (PCC) dwóch różnych typów: PCC z 3 czynnikami (czynniki II, IX i X) oraz PCC z 4 czynnikami (czynniki II, VII, IX i X). Po zastosowaniu PCC z 3 czynnikami zaobserwowano obniżenie średnich wartości PT (czasu protrombinowego) (Neoplastin) o około 1,0 s po 30 minutach, natomiast przy PCC z 4 czynnikami wartości te obniżyły się o około 3,5 s. Z kolei PCC z 3 czynnikami wykazywał silniejszy i szybszy ogólny wpływ na hamowanie zmian w tworzeniu endogennej trombiny niż PCC z 4 czynnikami (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Rywaroksaban zależnie od dawki również wydłuża aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT) i wynik testu HepTest; jednakże parametry te nie powinny być stosowane do oceny efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu. W trakcie leczenia rywaroksabanem nie jest konieczne monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Jednak w przypadku klinicznej potrzeby poziom rywaroksabanu może być oznaczony za pomocą kalibrowanych testów ilościowych anty-czynnik Xa (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci pediatryczni

PT (przy użyciu testu Neoplastin), PCC oraz test anty-czynnik Xa (kalibrowany ilościowy) wykazują silną korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu u dzieci. Korelacja między testem anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa, z nachyleniem zbliżonym do 1. Mogą występować pojedyncze rozbieżności z wyższymi lub niższymi wartościami anty-Xa w porównaniu do odpowiednich stężeń w osoczu. Nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia krwi podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem. Jednakże, jeśli istnieją wskazania kliniczne, stężenia rywaroksabanu mogą być oznaczone za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-czynnik Xa w µg/l (patrz tabela 10 w sekcji „Farmakokinetyka” dla zakresów obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci). Należy uwzględnić dolną granicę wykrywalności, gdy test anty-Xa jest stosowany do ilościowej oceny stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi u dzieci. Progowe wartości skuteczności lub bezpieczeństwa nie zostały ustalone.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka udaru i zatorów systemowych przy migotaniu przedsionków bez zaworu

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w zapobieganiu udarom i zatorom systemowym u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zaworu.

W podstawowym, podwójnym ślepych badaniach ROCKET AF wzięło udział 14 264 pacjentów, z których część otrzymywała rywaroksaban w dawce 20 mg 1 raz na dobę (pacjenci z klirem kreatyniny 30–49 ml/min – 15 mg raz na dobę), a inna część – warfarynę z dozowaniem do docelowego poziomu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0–3,0). Średnia długość leczenia wyniosła 19 miesięcy, a najdłuższa – do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów otrzymywało terapię wspomagającą kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% przyjmowało leki przeciwarytmiczne klasy III, w tym amiodaron.

Rywaroksaban nie ustępuje warfarynie pod względem skuteczności w pierwotnym punkcie końcowym (udar i zator systemowy poza układem nerwowym centralnym). Spośród pacjentów leczonych zgodnie z protokołem w okresie przyjmowania leków, u 188 pacjentów (1,71% rocznie) rozwinęły się pierwotne przypadki udaru i zatorów systemowych pod wpływem rywaroksabanu oraz u 241 (2,16% rocznie) – pod wpływem warfaryny (stosunek ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (PU), 0,66–0,96; p<0,001 dla kryterium „nie gorszy”). U wszystkich pacjentów pierwotne zdarzenia wystąpiły u 269 pacjentów przyjmujących rywaroksaban (2,12% rocznie) oraz u 306 pacjentów przyjmujących warfarynę (2,42% rocznie) (HR 0,88; 95% PU, 0,74–1,03; p<0,001 dla kryterium „nie gorszy”; p = 0,117 dla kryterium „lepszy”). Wyniki dla wtórnych punktów końcowych badanych w hierarchicznym porządku w analizie ITT przedstawiono w tabeli 1.

U pacjentów z grupy leczonej warfaryną wskaźnik INR znajdował się w zakresie terapeutycznym (2,0–3,0) średnio przez 55% czasu (mediana 58%; zakres międzykwartylowy: od 43 do 71). Skuteczność rywaroksabanu nie różniła się w zależności od wskaźnika czasu w zakresie terapeutycznym w centrach (czas utrzymywania docelowego zakresu wartości INR 2,0–3,0) w kwartylach o tej samej wielkości (p = 0,74 dla interakcji). W najwyższym kwartylu według wartości w centrach, stosunek ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu do warfaryny wyniósł 0,74 (95% PU; 0,49–1,12).

Częstość zdarzeń głównego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia dużych i nie dużych, ale klinicznie istotnych) była podobna w obu grupach leczenia (patrz tabela 2).

Tabela 1. Wskaźniki skuteczności na podstawie wyników badania fazy III ROCKET AF

Tabela 2. Wskaźniki bezpieczeństwa na podstawie wyników badania fazy III ROCKET AF

a) Populacja badania bezpieczeństwa (w trakcie leczenia).

* Zjawisko warunkowo istotne.

Dodatkowo do badania III fazy ROCKET AF przeprowadzono prospektywne, niekontrolowane, pozarejestracyjne, nieinterwencyjne, otwarte badanie kohortowe (XANTUS) z oceną końcową punktów centralnie, obejmujące zdarzenia tromboemboliczne i poważne krwawienia. W badaniu XANTUS w celu zbadania praktyki klinicznej zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) włączono 6704 pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego. W badaniu XANTUS średni wynik skali oceny ryzyka udaru (CHADS2) wynosił 1,9, średni wynik skali oceny ryzyka krwawień (HAS-BLED) wynosił 2,0, natomiast w badaniu ROCKET AF średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 3,5 i 2,8. Poważne krwawienia w badaniu XANTUS występowały w 2,1 przypadku na 100 pacjentów-roku. Lethalne krwawienia występowały w 0,2 przypadku na 100 pacjentów-roku, a krwawienia wewnątrzczaszkowe – w 0,4 przypadku na 100 pacjentów-roku. Udar mózgu lub embolia systemowa (OUN) wystąpiła w 0,8 przypadku na 100 pacjentów-roku. Takie obserwacje w praktyce klinicznej odpowiadają ustalonej charakterystyce bezpieczeństwa dla tego wskazania.

W pozarejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu z udziałem ponad 162000 pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego z czterech krajów rywaryboksaban był stosowany w celu zapobiegania udarowi mózgu i embolii systemowej. Częstość występowania udaru niedokrwiennego wynosiła 0,70 (95% CI 0,44–1,13) na 100 pacjentów-roku. Krwawienia prowadzące do hospitalizacji występowały z częstością 0,43 (95% CI 0,31–0,59) zdarzeń na 100 pacjentów-roku w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego, 1,04 (95% CI 0,65–1,66) dla krwawienia żołądkowo-jelitowego, 0,41 (95% CI 0,31–0,53) dla krwawienia urogenitalnego oraz 0,40 (95% CI 0,25–0,65) dla innych krwawień.

Pacjenci poddawani procedurze kardiowersji

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie poszukujące z maskowaniem kryteriów oceny (X-VERT), w którym wzięło udział 1504 pacjentów (wcześniej leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub nieleczonych wcześniej taką terapią) z migotaniem przedsionków bez zastawkowego i zaplanowaną procedurą kardiowersji, w którym porównywano skuteczność rywaryboksabanu i skorygowanej dawki antagonisty witaminy K (randomizacja w stosunku 2:1) w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym.

Stosowano kardiowersję pod kontrolą echokardiografii przezprzełykowej (ECh-TTE) (1–5 dni wcześniejszego leczenia) lub tradycyjną kardiowersję (co najmniej trzy tygodnie wcześniejszego leczenia). Wystąpienie pierwotnego punktu końcowego skuteczności (kombinacja udaru mózgu, przemijającego ataku niedokrwiennego, embolii systemowej poza OUN, zawału mięśnia sercowego i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych) odnotowano u 5 (0,5 %) pacjentów w grupie leczonej rywaryboksabanasem (n=978) oraz u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie leczonej antagonistą witaminy K (n=492; względne ryzyko 0,50; 95% CI 0,15–1,73; zmodyfikowana populacja pacjentów, którym przepisano leczenie). Zdarzenia pierwotnego punktu bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występowały u 6 (0,6 %) i 4 (0,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach leczenia rywaryboksabanasem (n=988) i antagonistem witaminy K (n=499) (względne ryzyko 0,76; 95 % CI 0,21–2,67; próba oceny bezpieczeństwa). W tym badaniu poszukującym skuteczność i bezpieczeństwo okazały się porównywalne w grupach leczenia rywaryboksabanasem i antagonistami witaminy K podczas wykonywania kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowego, którzy przeszli zabieg percutaneous coronary intervention (PCI) z implantacją stentu

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego, którzy przeszli zabieg PCI z implantacją stentu z powodu pierwotnego miażdżycowego schorzenia, w celu porównania bezpieczeństwa dwóch schematów stosowania rywaryboksabanu i jednego schematu AKW. Pacjentów losowano do grup terapeutycznych w stosunku 1:1:1 z całkowitym okresem leczenia trwającym 12 miesięcy. Pacjenci z udarem mózgu lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie byli wykluczeni z badania.

Grupa 1 otrzymywała rywaryboksaban w dawce 15 mg raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirem kreatyniny 30–49 ml/min) w połączeniu z inhibitorem receptora P2Y12. Grupa 2 otrzymywała rywaryboksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w połączeniu z PATT [podwójna terapia przeciwpłytkowa, np. klopidogrel w dawce 75 mg (lub alternatywny inhibitor receptora P2Y12) z niską dawką kwasu acetylosalicylowego (KAS)] przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie rywaryboksaban 15 mg (lub 10 mg u pacjentów z klirem kreatyniny 30–49 ml/min) raz na dobę w połączeniu z niską dawką KAS. Grupa 3 otrzymywała indywidualnie dobraną dawkę AKW w połączeniu z PATT przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie indywidualnie dobraną dawkę AKW w połączeniu z niską dawką KAS.

Pierwotny punkt końcowy bezpieczeństwa – klinicznie istotne krwawienia występowały u 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) i 167 (24,0 %) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (WR 0,59; 95 % CI 0,47–0,76; p<0,001 oraz WR 0,63; 95 % CI 0,50–0,80; p<0,001 odpowiednio). Drugorzędny punkt końcowy (kombinacja zdarzeń sercowo-naczyniowych, śmierci sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu) występował u 41 pacjentów (5,9 %), 36 (5,1 %) i 36 (5,2 %) odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3. Każdy ze schematów stosowania rywaryboksabanu był skojarzony ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka klinicznie istotnych krwawień w porównaniu ze schematem AKW u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego, którzy przeszli zabieg PCI z implantacją stentu.

Głównym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa. Dane dotyczące skuteczności (w tym zdarzeń tromboembolicznych) dla tej populacji są ograniczone.

Leczenie ZT i ZOP oraz zapobieganie nawrotom ZT i ZOP

Program badań klinicznych rywaryboksabanu został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności rywaryboksabanu jako leku stosowanego w pierwotnym i długotrwałym leczeniu ostrego ZT i ZOP oraz zapobieganiu ich nawrotom.

W ramach czterech randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych fazy III oceniono ponad 12800 pacjentów (badania EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension oraz EINSTEIN CHOICE) oraz dodatkowo przeprowadzono analizę złożoną zgodnie z ustalonymi parametrami badań EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE. Całkowity czas kompleksowego leczenia we wszystkich badaniach wynosił maksymalnie 21 miesięcy.

W badaniu EINSTEIN DVT oceniono 3449 pacjentów z ostrym ZT w celu leczenia ZT oraz zapobiegania nawrotowi ZT i ZOP (pacjenci z objawami klinicznymi ZOP nie byli włączani do tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej lekarza.

W pierwsze 3 tygodnie terapii w leczeniu ZT stosowano rywaryboksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu tego okresu pacjenci otrzymywali rywaryboksaban w dawce 20 mg raz na dobę.

W badaniu EINSTEIN PE oceniono 4832 pacjentów z ostrym ZOP w celu leczenia ZOP oraz zapobiegania nawrotom ZT i ZOP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej lekarza.

Jako pierwotne leczenie ostrego ZOP stosowano rywaryboksaban w dawce 15 mg dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie leczenie kontynuowano rywaryboksabanasem w dawce 20 mg raz na dobę.

W obu badaniach, EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE, schematy porównawcze składały się z terapii enoksaparyną przez co najmniej 5 dni w połączeniu z antagonistą witaminy K do osiągnięcia zakresu terapeutycznego INR (≥2,0). Następnie leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K w dawce koniecznej do utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym 2,0–3,0.

W badaniu EINSTEIN Extension oceniono 1197 pacjentów z ZT lub ZOP w celu zapobiegania nawrotowi ZT i ZOP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy ukończyli 6- lub 12-miesięczny kurs leczenia tromboembolii żylnej, w zależności od oceny klinicznej lekarza. Rywaryboksaban w dawce 20 mg raz na dobę porównywano z placebo.

W badaniach EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE i EINSTEIN Extension stosowano identyczne, z góry określone pierwotne i drugorzędne wskaźniki skuteczności. Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności były nawroty ZTE (tromboembolii żylnej), z objawami klinicznymi, zdefiniowane jako suma nawrotu ZT lub śmiertelnego lub nieśmiertelnego ZOP.

Drugorzędny wskaźnik skuteczności definiowano jako sumę nawrotów ZT, nieśmiertelnego ZOP i zgonów z wszelkich przyczyn.

W badaniu EINSTEIN CHOICE oceniono 3396 pacjentów z potwierdzonym, symptomaticznym ZT i/lub ZOP w celu zapobiegania śmiertelnemu ZOP lub nieśmiertelnemu, symptomaticznemu nawrotowi ZT lub ZOP, którzy ukończyli leczenie przeciwzakrzepowe trwające 6–12 miesięcy. Pacjentów z wskazaniami do długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego w dawkach terapeutycznych wykluczono z badania. Czas trwania leczenia wynosił do 12 miesięcy, w zależności od indywidualnej daty randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaryboksaban w dawce 20 mg raz na dobę i w dawce 10 mg raz na dobę porównywano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę.

Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności był symptomaticzny nawrót ZTE, zdefiniowany jako suma nawrotu ZT lub śmiertelnego lub nieśmiertelnego ZOP.

W badaniu EINSTEIN DVT (patrz tabela 3) rywaryboksaban wykazał skuteczność nie mniejszą niż enoksaparyna/antagonista witaminy K pod względem pierwotnego wskaźnika skuteczności (p<0,0001) (według kryterium „nie ustępuje”); stosunek ryzyka: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (według kryterium „przewyższa”). Stosunek ryzyka dla z góry ustalonej czystej korzyści klinicznej (pierwotny wskaźnik skuteczności plus poważne krwawienia) wyniósł 0,67 [(95% CI: 0,47–0,95), nominalne p=0,024] na korzyść rywaryboksabanu. Wartości INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym średnio przez 60,3% czasu przy średnim czasie leczenia 189 dni oraz 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu w grupach z zaplanowanym czasem leczenia 3, 6 i 12 miesięcy odpowiednio. W grupie leczonej enoksaparyną/antagonistą witaminy K nie zaobserwowano wyraźnej zależności między poziomem średniego okresu w zakresie terapeutycznym (PTD) w centrum (czas utrzymywania docelowego zakresu wartości INR 2,0–3,0) w trzech równych częściach a częstością nawrotów ZTE (p=0,932 dla interakcji). W najwyższym tercylu według centrum stosunek ryzyka przy stosowaniu rywaryboksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35–1,35).

Częstość występowania zdarzeń głównego wskaźnika bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne niepoważne krwawienia) oraz drugorzędnego wskaźnika bezpieczeństwa (poważne krwawienia) była taka sama w obu grupach terapeutycznych.

Tabela 3. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa na podstawie danych z badania fazy III EINSTEIN DVT

a rywaryboksaban 15 mg dwa razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie dawka 20 mg raz dziennie.

b enoksaparyna co najmniej przez 5 dni, następnie antagonist witaminy K, którego stosowanie rozpoczyna się w okresie przyjmowania enoksaparyny.

* p < 0,0001 (nie mniejsza skuteczność według wcześniej określonego stosunku ryzyka 2,0); stosunek ryzyka: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 („nadwyżka”).

W badaniu EINSTEIN PE (patrz tabela 4) rywaryboksaban wykazał nie mniejszą skuteczność niż enoksaparyna/antagonista witaminy K pod względem pierwotnego kryterium skuteczności (p = 0,0026 (kryterium „nie mniejsza skuteczność”); stosunek ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)). Stosunek ryzyka dla wcześniejszo ustalonej czystej korzyści klinicznej (pierwotne kryterium skuteczności plus krwawienia masywne) wyniósł 0,849 [(95 % CI: 0,633–1,139), wartość nominalna p = 0,0275]. Wartości INR były w zakresie terapeutycznym średnio przez 63 % czasu przy średnim czasie leczenia 215 dni oraz 57 %, 62 % i 65 % czasu w grupach z planowaną długością leczenia odpowiednio 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie leczonej enoksaparyną/antagonistą witaminy K nie zaobserwowano wyraźnej zależności między poziomem średniego czasu w zakresie celu (TTR) w centrach (czas utrzymywania wartości INR w zakresie celu 2,0–3,0) w trzech równych częściach a częstością nawrotów VTE (p = 0,082 dla interakcji). W ramach najwyższego tercyla według centrów, stosunek ryzyka przy stosowaniu rywaryboksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95 % CI: 0,277–1,484).

Częstość występowania zdarzeń głównego kryterium bezpieczeństwa (krwawienia masywne lub klinicznie istotne nie-masywne) była nieco niższa w grupie leczonej rywaryboksabanem (10,3 % (249/2412)) niż w grupie otrzymującej enoksaparynę/antagonistę witaminy K [11,4 % (274/2405)]. Częstość zdarzeń wtórnego kryterium bezpieczeństwa (krwawienia masywne) była niższa w grupie leczonej rywaryboksabanem [1,1 % (26/2412)] niż w grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K [2,2 % (52/2405)], przy stosunku ryzyka 0,493 (95 % CI: 0,308–0,789).

Tabela 4. Kryteria skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III EINSTEIN PE

a Riwokasaban 15 mg dwa razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie dawka 20 mg jeden raz dziennie.

b Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, następnie antagonist witaminy K, którego stosowanie rozpoczyna się w trakcie przyjmowania enoksaparyny.

* p < 0,0026 (nie mniejsza skuteczność przy wcześniej ustalonej proporcji ryzyka 2,0); stosunek ryzyka: 1,123 (0,749–1,684).

Przeprowadzono analizę złożoną wyników badań EINSTEIN DVT i PE według wcześniej ustalonych parametrów (patrz tabela 5).

Tabela 5. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa według danych z analizy złożonej wyników badań fazy III EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE

a Rywaryksaban 15 mg dwa razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie dawka 20 mg jeden raz dziennie.

b Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, następnie antagonist witaminy K, którego stosowanie rozpoczyna się w okresie przyjmowania enoksaparyny.

* p < 0,0001 (niegorszość według wcześniej określonego stosunku ryzyka 1,75); stosunek ryzyka: 0,886 (0,661–1,186).

Stosunek ryzyka dla zaplanowanej korzyści klinicznej netto (pierwotny wskaźnik skuteczności plus krwawienia dużych rozmiarów) na podstawie analizy łączonej wyniósł 0,771 [(95% CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p = 0,0244].

W badaniu EINSTEIN Extension (patrz tabela 6) rywaryksaban wykazał przewagę nad placebo w odniesieniu do głównych i wtórnych wskaźników skuteczności. Częstość występowania głównego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia duże) u pacjentów otrzymujących rywaryksaban 20 mg jeden raz dziennie była ilościowo nieco wyższa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania wtórnego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia duże lub klinicznie istotne krwawienia niezbyt duże) była wyższa u pacjentów otrzymujących rywaryksaban 20 mg dziennie niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Tabela 6. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa według danych z badania fazy III EINSTEIN Extension

a rywaryboksaban 20 mg raz dziennie.

* p < 0,0001 („przewyższa”); stosunek ryzyka: 0,185 (0,087–0,393).

W badaniu EINSTEIN CHOICE (patrz tabela 7) rywaryboksaban w dawkach 20 mg oraz 10 mg wykazał przewagę nad kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg w odniesieniu do głównych i wtórnych wskaźników skuteczności. Główny wskaźnik bezpieczeństwa (krwawienia uogólnione) był podobny u pacjentów otrzymujących rywaryboksaban w dawce 20 mg lub 10 mg w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg.

Tabela 7. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III EINSTEIN CHOICE

*p < 0,0001 („przewyższa”) rywaryboksaban 20 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,34 (0,20–0,59).

**p < 0,0001 („przewyższa”) rywaryboksaban 10 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,26 (0,14–0,47).

• Rywaryboksaban 20 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominalne).

++ Rywaryboksaban 10 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominalne).

Dodatkowo do badań III fazy programu EINSTEIN przeprowadzono prospektywne, nieinterywencyjne, otwarte badanie kohortowe (XALIA) z scentralizowaną oceną punktów końcowych, w tym nawrotów ZT, poważnych krwawień i zgonów. W celu oceny bezpieczeństwa długotrwałego stosowania rywaryboksabanu w praktyce klinicznej w porównaniu z tradycyjną terapią przeciwzakrzepową do badania włączono 5142 pacjentów z ostrym ZT. W grupie rywaryboksabanu częstość poważnych krwawień wynosiła 0,7%, nawrotowego ZT – 1,4%, zgonów z każdej przyczyny – 0,5%. W wyjściowych cechach pacjentów zaobserwowano różnice, w tym wiek, choroby nowotworowe i niewydolność nerek. W celu skorygowania różnic w wyjściowych cechach zastosowano wcześniej zaplanowaną analizę warstwową według współczynnika skłonności, jednak pomimo tego pozostałe odchylenia mogą wpływać na wynik. W przypadku stosowania rywaryboksabanu w porównaniu z tradycyjną terapią skorygowane stosunki ryzyka poważnych krwawień, nawrotowego ZT oraz zgonów z każdej przyczyny wynosiły odpowiednio 0,77 (95% CI 0,40–1,50), 0,91 (95% CI 0,54–1,54) oraz 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Wyniki te w praktyce klinicznej odpowiadają ustalonej profilowi bezpieczeństwa dla tego wskazania.

W badaniu nieinterywencyjnym po rejestracji, w którym wzięło udział ponad 40 000 pacjentów bez chorób nowotworowych w wywiadzie z czterech krajów, rywaryboksaban stosowano w leczeniu lub zapobieganiu ZT i POChZ. Częstość zdarzeń na 100 pacjentów-roku dla ZT/ZO zakrzepowo-zatorowych zdarzeń klinicznie wyrażonych/symptomaticznych prowadzących do hospitalizacji wahala się od 0,64 (95% CI 0,40–0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11–2,51) w Niemczech. Krwawienia prowadzące do hospitalizacji występowały z częstością zdarzeń 0,31 (95% CI 0,23–0,42) na 100 pacjentów-roku dla krwawienia śródczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67–1,17) dla krwawienia przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26–0,74) dla krwawienia układu moczowo-płciowego oraz 0,41 (95% CI 0,31–0,54) dla innych krwawień.

Leczenie ZT i zapobieganie nawrotom ZT u pacjentów pediatrycznych

Ogółem 727 dzieci z potwierdzonym ostrym ZT, z których 528 otrzymywało rywaryboksaban, zostało przebadanych w 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych. Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do 18 roku życia prowadziło do ekspozycji na rywaryboksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZT otrzymujących rywaryboksaban w dawce 20 mg 1 raz na dobę, co potwierdzono w badaniu III fazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Badanie III fazy EINSTEIN Junior to randomizowane, kontrolowane aktywnie, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 500 pacjentów z grupy pediatrycznej (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzonym ostrym ZT. Włączono 276 dzieci w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dziecko w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat oraz 54 dzieci w wieku < 2 lat.

Zdarzenie ZT sklasyfikowano jako: ZT związane ze stosowaniem cewnika dożylnego centralnego (ZT-CDC; 90/335 pacjentów w grupie rywaryboksabanu, 37/165 pacjentów w grupie porównawczej); zakrzepica zatok mózgowych i żył mózgowych (ZZM; 74/335 pacjentów w grupie rywaryboksabanu, 43/165 pacjentów w grupie porównawczej); oraz wszystkie inne, w tym ZT i POChZ (nie-ZT-CDC; 171/335 pacjentów w grupie rywaryboksabanu, 85/165 pacjentów w grupie porównawczej). Najczęstszym objawem zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do < 18 lat było nie-ZT-CDC u 211 (76,4%); u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz od 2 do < 6 lat była to ZZM: u 48 (47,5%) i 35 (50,7%) odpowiednio; natomiast u dzieci w wieku < 2 lat było to ZT-CDC: u 37 (68,5%). W grupie rywaryboksabanu nie było dzieci poniżej 6 miesięcy życia z ZZM. U 22 pacjentów z ZZM stwierdzono infekcję OUN (13 pacjentów w grupie rywaryboksabanu i 9 pacjentów w grupie porównawczej).

U 438 (87,6%) dzieci ZT było spowodowane czynnikami ryzyka trwałymi, przejściowymi lub jednocześnie trwałymi i przejściowymi.

Pacjenci otrzymywali wstępne leczenie dawkami terapeutycznymi NFH, NMH lub fondaparynuksu przez co najmniej 5 dni i zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania rywaryboksabanu w dawce dostosowanej do masy ciała lub do grupy porównawczej (otrzymującej heparyny, AKW) przez 3 miesiące podstawowego okresu leczenia w badaniu (przez 1 miesiąc u dzieci < 2 lat z ZT-CDC). Na końcu podstawowego okresu leczenia w badaniu powtarzano badanie diagnostyczne obrazowe wykonane przy włączeniu pacjenta do badania, jeśli było to klinicznie możliwe. Badaną terapię można było zakończyć na tym etapie lub, według uznania badacza, kontynuować do 12 miesięcy (u dzieci < 2 lat z ZT-CDC – do 3 miesięcy).

Głównym wskaźnikiem skuteczności była wystąpienie nawrotu symptomaticznego ZT. Głównym wskaźnikiem bezpieczeństwa była łączna liczba zdarzeń krwawienia dużego i klinicznie istotnego krwawienia niewielkiego (KINKN). Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa zostały scentralizowanie ocenione przez niezależny komitet nieznający przypisanego leczenia. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa przedstawiono w tabelach 1 i 2 poniżej.

Nawrotowe ZT wystąpiły w grupie rywaryboksabanu u 4 z 335 pacjentów oraz w grupie porównawczej u 5 z 165 pacjentów. Łączna liczba zdarzeń krwawienia dużego i KINKN została zarejestrowana u 10 z 329 pacjentów (3%), którzy otrzymywali rywaryboksaban, oraz u 3 z 162 pacjentów (1,9%), którzy otrzymywali lek porównawczy. Zdarzenia tworzące wskaźnik czystej klinicznej korzyści (łącznie zdarzenia nawrotu symptomaticznego ZT i poważnego krwawienia) zarejestrowano w grupie rywaryboksabanu u 4 z 335 pacjentów oraz u 7 z 165 pacjentów w grupie porównawczej. Stopień rekanalizacji zakrzepu sklasyfikowany jako „normalizacja” przy powtórnym badaniu obrazowym zaobserwowano u 128 z 335 pacjentów otrzymujących leczenie rywaryboksabem oraz u 43 z 165 pacjentów w grupie porównawczej. Wyniki te były ogólnie podobne wśród grup wiekowych. W grupie rywaryboksabanu stwierdzono 119 (36,2%) dzieci z jakimikolwiek krwawieniami występującymi podczas leczenia oraz 45 (27,8%) dzieci – w grupie porównawczej.

Tabela 8. Wyniki skuteczności na koniec podstawowego okresu leczenia

* Pełna populacja analityczna, wszyscy randomizowani pacjenci.

Tabela 9. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa na koniec okresu leczenia podstawowego

* Populacja pacjentów do analizy bezpieczeństwa – wszyscy dzieci uczestniczące w randomizacji i otrzymujące co najmniej jedną dawkę badanego leku.

Profil skuteczności i bezpieczeństwa rywaryzabany był w dużej mierze podobny między populacją pediatryczną z ZT i populacją dorosłych z TEP/ZM, jednak odsetek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji pediatrycznej z ZT w porównaniu z populacją dorosłych z TEP/ZM.

Pacjenci z dodatnim wynikiem trzech testów na przeciwciała przeciwko fosfolipidom

Rywaryzaban porównywano z warfaryną u pacjentów z historią zatorowości i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym (ZAF) o wysokim ryzyku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (dodatni wynik trzech testów na przeciwciała przeciwko fosfolipidom: antykoagulans watawy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-β2-glikoproteiny I) w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, badanym przez badaczy badaniu klinicznym z „zasłoniętą” oceną punktu końcowego. Badanie zostało zakończone przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów z powodu wzrostu częstości zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów przyjmujących rywaryzaban. Średni czas obserwacji wyniósł 569 dni; 59 pacjentów zostało randomizowanych do grupy rywaryzabany w dawce 20 mg (15 mg u pacjentów z klirem kreatyniny < 50 ml/min), a 61 do grupy warfaryny (INR 2,0–3,0). Zdarzenia zakrzepowe wystąpiły u 12% pacjentów randomizowanych do grupy rywaryzabany (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). Nie odnotowano żadnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów randomizowanych do grupy warfaryny. Ciężkie krwawienia zaobserwowano u 4 pacjentów (7%) w grupie rywaryzabany i u 2 pacjentów (3%) w grupie warfaryny.

Stosowanie u dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania Xarelto® we wszystkich podgrupach populacji dziecięcej w celu leczenia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Aby zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania leku u dzieci, należy zapoznać się z sekcją „Dzieci”.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Następujące informacje oparte są na danych uzyskanych u dorosłych.

Rywaryzaban jest szybko wchłaniany; maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 2–4 godzin po zażyciu tabletki.

Biologiczna dostępność rywaryzabany po podaniu dawki jest wysoka i wynosi 80–100% dla tabletek o dawce 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjęcia posiłku. Spożycie pokarmu nie wpływa na parametry AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) ani Cmax rywaryzabany w dawkach 2,5 mg i 10 mg.

Podczas przyjmowania na czczo, ze względu na obniżone wchłanianie, dla tabletek rywaryzabany o dawce 20 mg ustalono biologiczną dostępność na poziomie 66%. Po podaniu rywaryzabany w dawce 20 mg razem z posiłkiem stwierdzono, że średni parametr AUC wzrasta o 39% w porównaniu z przyjmowaniem tabletek na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biologiczną dostępność po doustnym podaniu. Tabletki rywaryzabany o dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka rywaryzabany jest zbliżona do liniowej po podawaniu dawek do 15 mg raz dziennie na czczo. Po podaniu podczas posiłku farmakokinetyka tabletek rywaryzabany o dawkach 15 mg i 20 mg jest proporcjonalna do dawki. Przy stosowaniu wyższych dawek wchłanianie rywaryzabany jest ograniczone przez parametry rozpuszczalności, co prowadzi przy wyższych dawkach do obniżenia biologicznej dostępności i stopnia wchłaniania.

Farmakokinetyka rywaryzabany charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością; indywidualna zmienność (współczynnik zmienności) wynosi od 30% do 40%.

Wchłanianie rywaryzabany zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono 29% i 56% obniżenie AUC i Cmax po podaniu granulatu rywaryzabany z uwalnianiem substancji czynnej w odcinku proksymalnym jelita cienkiego w porównaniu z formą tabletkową. Eksposycja jest jeszcze bardziej zmniejszana przy uwalnianiu substancji czynnej w odcinku dystalnym jelita cienkiego lub w odcinku wstępującym okrężnicy. Należy unikać podawania rywaryzabany poniżej żołądka, ponieważ może to prowadzić do obniżenia wchłaniania i odpowiedniego wpływu na ekspozycję.

Biologiczna dostępność (AUC i Cmax) po podaniu rywaryzabany 20 mg doustnie w postaci rozdrobnionej tabletki zmieszanej z puree jabłkowym lub wodą, podanej przez sondę żołądkową bezpośrednio po płynnym posiłku, była porównywalna z przyjmowaniem tabletki w całości. Biorąc pod uwagę przewidywalny dawkozależny profil farmakokinetyczny rywaryzabany, wyniki tego badania biodostępności mogą dotyczyć również niższych dawek rywaryzabany.

Pacjenci pediatryczni

Dzieci otrzymywały tabletkę rywaryzabany lub zawiesinę do doustnego stosowania podczas lub bezpośrednio po karmieniu lub przyjmowaniu posiłku oraz z typową porcją płynu w celu zapewnienia niezawodnego dawkowania dzieciom. Tak jak u dorosłych, rywaryzaban jest łatwo wchłaniany po doustnym podaniu w formie tabletek lub granulek do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania u dzieci. Nie zaobserwowano różnic w szybkości wchłaniania ani w stopniu wchłaniania między tabletką a granulkami do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania. Brak danych farmakokinetycznych po wewnątrzżylnej podaniu rywaryzabany dzieciom, dlatego absolutna biologiczna dostępność rywaryzabany u dzieci jest nieznana. Stwierdzono obniżenie względnej biologicznej dostępności przy zwiększaniu dawki (w mg/kg masy ciała), co wskazuje na ograniczenie wchłaniania przy wyższych dawkach, nawet przy jednoczesnym przyjmowaniu z posiłkiem.

Tabletki rywaryzabany o dawkach 15 i 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

U dorosłych wiązanie z białkami osocza jest wysokie i wynosi około 92–95%, a głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość rozkładu jest umiarkowana, parametr Vss (objętość rozkładu w stanie równowagi) wynosi około 50 l.

Pacjenci pediatryczni

Dane in vitro nie wskazują na istotne różnice w wiązaniu rywaryzabany z białkami osocza krwi u dzieci różnych grup wiekowych w porównaniu z dorosłymi. Brak danych farmakokinetycznych po wewnątrzżylowym podaniu rywaryzabany dzieciom. Vss oszacowany za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaryzabany zależy od masy ciała i może być opisany funkcją alometryczną, ze średnią wartością 113 l dla podmiotu o masie ciała 82,8 kg.

Metabolizm i wydalanie

U dorosłych około 2/3 przyjętej dawki rywaryzabany ulega metabolizmowi, po czym połowa metabolitów jest wydalana przez nerki, a druga połowa – z kałem. Pozostała część (1/3) przyjętej dawki jest wydalana bezpośrednio przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, głównie za pośrednictwem aktywnej sekrecji nerkowej.

Metabolizm rywaryzabany zapewniają izoenzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz mechanizmy niezależne od cytochromu CYP. Główne miejsca biotransformacji to grupa morfolinowa, która ulega oksydacyjnemu rozkładowi, oraz grupy amidowe, które podlegają hydrolizie. Na podstawie uzyskanych in vitro danych, rywaryzaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteiny-P) i Bcrp (białka odporności na raka piersi).

Najważniejszym związkiem w osoczu krwi człowieka jest niezmieniony rywaryzaban, przy czym nie wykryto istotnych ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaryzaban, którego całkowity klirens wynosi około 10 l/h, może być zakwalifikowany do leków o niskim klirensie. Po wewnątrzżylowym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu wydalanie jest ograniczone przez szybkość wchłaniania. Okres półtrwania końcowego rywaryzabany w osoczu wynosi od 5 do 9 godzin u młodych pacjentów i od 11 do 13 godzin u osób starszych.

Pacjenci pediatryczni

Brak danych dotyczących metabolizmu charakterystycznego dla dzieci. Brak danych farmakokinetycznych po wewnątrzżylowym podaniu rywaryzabany dzieciom. Klirens oszacowany za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaryzabany zależy od masy ciała i może być opisany za pomocą funkcji alometrycznej, ze średnią wartością 8 l/h dla podmiotu o masie ciała 82,8 kg. Średnie geometryczne wartości okresów półtrwania (t1/2), oszacowane za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki, maleją wraz ze zmniejszaniem się wieku i wynoszą od 4,2 godziny u nastolatków do około 3 godzin u dzieci w wieku od 2 do 12 lat, do 1,9 i 1,6 godziny u dzieci w wieku 0,5–< 2 lat i < 0,5 roku odpowiednio.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć. U dorosłych mężczyzn i kobiet nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Analiza poszukiwawcza nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaryzaban między chłopcami i dziewczynkami.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaryzabany w osoczu są wyższe niż u młodszych pacjentów, średnia wartość AUC jest około 1,5 razy wyższa niż u młodszych pacjentów, głównie z powodu obniżonego całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Różne kategorie wagowe. U dorosłych zbyt mała lub zbyt duża masa ciała (poniżej 50 kg i powyżej 120 kg) wpływa jedynie nieznacznie na stężenia rywaryzabany w osoczu (poniżej 25%). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Dzieciom rywaryzaban przepisuje się w zależności od masy ciała. Analiza poszukiwawcza u dzieci nie wykazała istotnego wpływu niedowagi lub otyłości na ekspozycję na rywaryzaban.

Różnice międzynarodowe. U dorosłych nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki (FK) i farmakodynamiki (FD) u pacjentów pochodzenia europejskiego, afroamerykańskiego, latynoskiego, japońskiego lub chińskiego.

Analiza poszukiwawcza nie wykazała istotnych różnic międzynarodowych w ekspozycji na rywaryzaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.

Niewydolność wątroby. U dorosłych chorych na marskość wątroby z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) farmakokinetyka rywaryzabany różniła się jedynie nieznacznie (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaryzabany) w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników. U chorych na marskość wątroby z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnie AUC rywaryzabany było istotnie podwyższone (2,3-krotnie) w porównaniu z zdrowymi ochotnikami. AUC niezwiązanego leku było podwyższone 2,6-krotnie. U tych pacjentów zaobserwowano również zmniejszone wydalanie rywaryzabany z moczem, podobne do tego obserwowanego u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Hamowanie aktywności czynnika Xa było silniejsze (2,6-krotne różnice) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby niż u zdrowych ochotników; PT był również (2,1-krotnie) wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby byli bardziej wrażliwi na rywaryzaban, co prowadziło do bardziej stromej krzywej zależności FK/FD między stężeniem a PT.

Rywaryzaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które powodują koagulopatię z klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Niewydolność nerek. U dorosłych obserwowano zwiększenie ekspozycji na rywaryzaban, które odwrotnie proporcjonalnie koreluje ze spadkiem funkcji nerek, określonej jako klirens kreatyniny. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenia rywaryzabany w osoczu (AUC) były 1,4, 1,5 i 1,6-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Odpowiednio obserwowano zwiększenie efektów farmakodynamicznych. U osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek całkowite hamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5, 1,9 i 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników; PT wydłużał się odpowiednio 1,3, 2,2 i 2,4-krotnie. Brak danych dotyczących pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min.

Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza, oczekuje się, że rywaryzaban nie będzie wydalany z organizmu podczas dializy.

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min. Rywaryzaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z kliremsem kreatyniny 15–29 ml/min (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku powyżej 1 roku z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 50 ml/min/1,73 m²).

Farmakokinetyczne dane obserwowane u pacjentów. U pacjentów przyjmujących rywaryzaban w dawce 20 mg raz dziennie w celu zapobiegania ZM, średni geometryczny poziom stężenia (przedział prognozowania – 90%) po 2–4 godzinach oraz po około 24 godzinach po podaniu (czas odpowiadający osiągnięciu maksymalnego i minimalnego stężenia w przedziałach między dawkami) wynosił odpowiednio 215 (22–535) i 32 (6–239) μg/l.

U pacjentów pediatrycznych z ostrą ZT, którzy otrzymywali rywaryzaban (w dawce skorygowanej według masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych pacjentów z ZM otrzymujących dawkę 20 mg raz dziennie), średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w czasie pobierania próbek, odpowiadające osiągnięciu maksymalnego i minimalnego stężenia w przedziałach między dawkami, podsumowano w tabeli 3.

Tabela 10. Podsumowanie statystyk (średnia geometryczna (90% przedział)) stężeń równowagowych rywaryzabany w osoczu (μg/l) według schematu dawkowania i wieku

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne. Ocena zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (FK/FD) między stężeniem rywaryzabanie w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) była przeprowadzana w trakcie stosowania szerokiego zakresu dawek (5–30 mg dwa razy dziennie). Zależność między stężeniem rywaryzabanie a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisano za pomocą modelu Emax. W przypadku PT najbardziej wiarygodne dane uzyskano stosując model liniowy z punktem przecięcia odcinków. W zależności od różnych odczynników stosowanych do oznaczania PT, współczynnik kierunkowy może mieć istotnie różne wartości. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin do pomiaru PT, wyjściowy PT wynosił około 13 s, a współczynnik kierunkowy – od 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz FK/FD w badaniach faz II i III odpowiadały danym uzyskanym u zdrowych ochotników.

Wiek dziecięcy. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w wskazaniu profilaktyki udaru mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowym u dzieci poniżej 18. roku życia nie były badane.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Istniejące dane przedkliniczne uzyskane w trakcie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności pojedynczej dawki, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz toksyczności rozrodczej wskazują na brak jakichkolwiek specyficznych ryzyk dla człowieka.

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek obserwowano efekty związane głównie z nadmiernie wyrażonym działaniem farmakodynamicznym rywaryzabanie. Nie odnotowano wpływu na płodność samic i samców szczurów. W trakcie badań na zwierzętach wykryto toksyczność rozrodczą związaną z farmakologicznym mechanizmem działania rywaryzabanie (powikłania krwotoczne).

Badanie rywaryzabanie u młodych szczurów przez okres 3 miesięcy, rozpoczynający się od 4. dnia okresu poporodowego, wykazało niezależne od dawki zwiększenie częstości krwawień okołokomorowych. Nie stwierdzono dowodów toksyczności dla organów docelowych.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dorosli

Profilaktyka udaru mózgu i zgorączkowania systemowego u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowym i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, udar mózgu lub przemijające zaburzenia niedokrwienne w wywiadzie.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zakrzembowo-zatoru tętnicy płucnej (ZTTP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTTP u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” w odniesieniu do pacjentów z ZTTP z niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi).

Dzieci

Leczenie zakrzembowo-zatorowej choroby żył (ZZZ) i zapobieganie nawrotom ZZZ u dzieci w wieku do 18 lat i o masie ciała od 30 do 50 kg po co najmniej 5 dniach wstępnego leczenia antykoagulacyjnego parenteralnego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na rywarybaksaban lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.
• Klinicznie istotne krwawienie aktywne.
• Urazy lub stany chorobowe związane z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym obecne lub niedawno rozpoznane wrzody przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, niedawne krwawienie śródczaszkowe, rozszerzone weny przełyku (stwierdzone lub podejrzewane), malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyń lub znaczne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwkrzepliwymi, w tym z heparyną nierytowaną, heparynami o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (warcaryna, dabigatran eteksylat, apiksaban itp.), z wyjątkiem określonych sytuacji zmiany terapii na alternatywną terapię przeciwkrzepliwą (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub przypadków, gdy heparyna nierytowana jest stosowana w dawkach koniecznych do funkcjonowania otwartego katetera do żył centralnych lub tętnic (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Choroby wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym marskość wątroby klasy B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Specjalne środki ostrożności.

Ścinanie tabletek

Tabletki rywarybaksabanu można rozdrobnić i zawiesić w 50 ml wody do podania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik do żywienia przez żołądek po sprawdzeniu poprawnego położenia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywarybaksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywarybaksabanu w dalszą część żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia wchłaniania i tym samym do zmniejszenia działania substancji czynnej. Po podaniu rozdrobnionych tabletek rywarybaksabanu w dawkach 15 lub 20 mg należy natychmiast rozpocząć żywienie enteralne.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stopień interakcji w populacji pediatrycznej jest nieznany. Poniższe dane dotyczące interakcji pochodzą z badań u dorosłych; w populacji pediatrycznej należy uwzględnić ostrzeżenia podane w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z klotekonazolem (400 mg raz dziennie) lub rytonawirem (600 mg dwa razy dziennie) prowadziło do 2,6-krotnej/2,5-krotnej wzrostu średniej stężenia równowagowego AUC rywarybaksabanu i 1,7-krotnego/1,6-krotnego wzrostu średniego Cmax rywarybaksabanu, co wiązało się z istotnym nasileniem efektów farmakodynamicznych leku, zwiększając ryzyko krwawienia. Z tego powodu stosowanie Xarelto® nie jest zalecane pacjentom, którzy otrzymują współbieżne leczenie przeciwbakteryjne z zastosowaniem przeciwgrzybiczych leków azolowych, takich jak klotekonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol, lub inhibitorami proteazy HIV. Te leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i jednocześnie P-gp (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Substancje, które silnie inhibują tylko jedną z dróg eliminacji rywarybaksabanu z organizmu, CYP3A4 lub P-gp, jak się przewiduje, zwiększają stężenia rywarybaksabanu we krwi w mniejszym stopniu.

Na przykład klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie), która silnie inhibuje aktywność izoenzymu CYP3A4 i umiarkowanie – P-gp, powodowała 1,5-krotny wzrost średnich wartości AUC i 1,4-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z klaritromycyną prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (w odniesieniu do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Erytromycyna (500 mg trzy razy dziennie), która umiarkowanie inhibuje aktywność izoenzymu CYP3A4 i P-gp, powodowała 1,3-krotny wzrost średnich stężeń równowagowych AUC i Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z erytromycyną prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, w przeciwieństwie do pacjentów z normalną funkcją nerek, przy stosowaniu erytromycyny (500 mg trzy razy dziennie) obserwowano 1,8-krotny wzrost średniego AUC i 1,6-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek pod wpływem erytromycyny obserwowano podwojenie średniego AUC rywarybaksabanu i 1,6-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji nerek. Wpływ erytromycyny jest addytywny do zjawisk niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Flukonazol (400 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powodował 1,4-krotny wzrost średnich wartości AUC i 1,3-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z flukonazolem prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (w odniesieniu do stosowania pacjentom z niewydolnością nerek patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywarybaksabanem.

Leki przeciwkrzepliwe

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (dawka jednorazowa 40 mg) i rywarybaksabanu (dawka jednorazowa 10 mg) obserwowano efekt addytywny w zakresie hamowania aktywności czynnika Xa, bez dodatkowych zmian w badaniach krzepnięcia krwi [PT (czas protrombinowy), APTT (czas tromboplastyny częściowej aktywowanej)]. Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywarybaksabanu.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ)/ inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym stosowaniu rywarybaksabanu (15 mg) i 500 mg naproksenu nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednak u niektórych osób możliwa jest bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna.

Nie obserwowano klinicznie istotnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu Xarelto® i 500 mg kwasu acetylosalicylowego.

Nie wykazano farmakokinetycznej interakcji między rywarybaksabanem (15 mg) a klopidogrelem (dawka ładunkowa 300 mg, a następnie dawki utrzymujące 75 mg), ale w podgrupie pacjentów zaobserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi ani poziomami P-szyliny lub receptora GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu rywarybaksabanu pacjentom, którzy jednocześnie stosują NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) / inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI)

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepliwych, zwiększa się ryzyko krwawienia u pacjentów, którzy jednocześnie stosują SSRI lub SNRI, z powodu wpływu tych ostatnich na płytki krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z rywarybaksabanem w badaniach klinicznych obserwowano większą liczbę klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia.

Warcaryna

Przy przejściu pacjentów z antagonisty witaminy K warcaryny (INR 2–3) na rywarybaksaban (20 mg) lub z rywarybaksabanu (20 mg) na warcarynę (INR 2,0–3,0) czas protrombinowy i INR (Neoplastin) zwiększały się bardziej niż addytywnie (obserwowano pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i potencjał trombinowy endogenowy (ETP) był addytywny.

Jeśli chce się sprawdzić efekty farmakodynamiczne rywarybaksabanu w okresie przejściowym, można wykorzystać testy określające aktywność anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warcaryna nie wpływa na wyniki tych testów. Od 4. dnia po odstawieniu warcaryny i później wszystkie testy (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie efekt rywarybaksabanu.

Jeśli chce się sprawdzić efekty farmakodynamiczne warcaryny w okresie przejściowym, można wykorzystać oznaczenie INR w momencie osiągnięcia Cmin rywarybaksabanu (24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki rywarybaksabanu), ponieważ w tym momencie rywarybaksaban najmniej wpływa na wynik testu INR.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warcaryną a rywarybaksabanem.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniej AUC rywarybaksabanu i równoległego zmniejszenia jego efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może również prowadzić do zmniejszenia stężeń rywarybaksabanu we krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania z lekami będącymi silnymi induktorami CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy zapewniono staranne monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów i objawów zakrzepicy.

Inne leki towarzyszące terapii

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu rywarybaksabanu z midazolamem (substrat CYP3A4), dypoksyną (substrat P-glikoproteiny), atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolem (inhibitor pompy protonowej). Rywarybaksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnych istotnych izoform cytochromu CYP, takich jak CYP3A4.

Wpływ na parametry laboratoryjne

Wpływ na parametry krzepnięcia krwi (PT, APTT, HepTest) jest przewidywalny, biorąc pod uwagę mechanizm działania rywarybaksabanu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

W trakcie leczenia zaleca się kliniczne monitorowanie zgodne z praktyką stosowania leków przeciwkrzepliwych.

Ryzyko wystąpienia krwawienia

Tak jak w przypadku innych leków przeciwkrzepliwych, pacjenci przyjmujący Xarelto® powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami towarzyszącymi zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia należy przerwać stosowanie Xarelto® (patrz dział „Przedawkowanie”).

W badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieregularne krwawienia z macicy lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałej terapii rywaryboksabanem niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego powodu, oprócz odpowiedniego monitorowania klinicznego, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych wartości hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawień wewnętrznych oraz oceny klinicznej istotności widocznych krwawień.

Pewne grupy pacjentów, wymienione poniżej, są narażone na zwiększony ryzyko krwawienia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu leczenia pod kątem objawów powikłań krwotocznych i anemii (patrz dział „Działania niepożądane”).

W przypadku każdego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego o nieustalonej etiologii należy wykryć źródło krwawienia.

Chociaż leczenie rywaryboksabanem nie wymaga standardowego monitorowania jego ekspozycji, oznaczenie stężenia rywaryboksabanu za pomocą kalibrowanych testów ilościowych anty-Xa może okazać się pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o ekspozycji na rywaryboksaban mogą wpływać na decyzje kliniczne, w szczególności w przypadku przedawkowania lub nagłych zabiegów chirurgicznych (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepem zatok mózgowych i zakażeniem OUN (patrz „Farmakodynamika”). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i w trakcie terapii rywaryboksabanem.

Niewydolność nerek

U dorosłych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaryboksabanu w osoczu może istotnie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Xarelto® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z klirens kreatyniny 15–29 ml/min. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min (patrz działy „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Xarelto® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy jednocześnie przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia rywaryboksabanu w osoczu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się stosowania leku Xarelto® u dzieci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 50 ml/min/1,73 m²), ponieważ brakuje danych klinicznych.

Interakcje z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania Xarelto® u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki przeciwdrgawkowe z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki są silnymi inhibitorami izoenzymów CYP3A4 i P-gp, co może zwiększyć stężenie rywaryboksabanu w osoczu do klinicznie istotnego poziomu (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Brakuje danych klinicznych dotyczących dzieci przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu rywaryboksabanu pacjentom przyjmującym leki wpływające na hemostazę, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi, a także selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI). W przypadku ryzyka rozwoju choroby wrzodowej przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne czynniki ryzyka krwawienia

Tak jak inne leki przeciwkrzepliwe, rywaryboksaban nie powinien być stosowany u pacjentów z zwiększone ryzykiem krwawienia, w tym w przypadku:

• wrodzonych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia krwi;
• niekontrolowanej ciężkiej nadciśnienia tętniczego;
• innych chorób przewodu pokarmowego bez wrzodów w fazie aktywnej, które mogą potencjalnie prowadzić do powikłań krwotocznych (np. choroba zapalna jelit, przełyżycy, zapalenie żołądka i choroba refluksowa przełyku-żołądka);
• retinopatii naczyniowej;
• rozszerzenia oskrzeli lub krwawienia płucnego w wywiadzie.

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobami nowotworowymi mogą jednocześnie mieć zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Korzyść z leczenia przeciwkrzepliwego należy indywidualnie porównać z ryzykiem krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, terapii przeciwnowotworowej i stadium choroby. Guzy zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane z zwiększone ryzyko krwawienia podczas leczenia rywaryboksabanem.

Stosowanie rywaryboksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zastawkami serca

Rywaryboksaban nie powinien być stosowany w celu profilaktyki zakrzepów u pacjentów, którzy niedawno przeszli zabieg transkateterowej wymiany zastawki aortalnej (TAVI). Bezpieczeństwo i skuteczność Xarelto® nie były badane u pacjentów z zastawkami serca, dlatego brakuje danych potwierdzających, że Xarelto® zapewnia wystarczającą antykoagulację u tej grupy pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto® do leczenia tych pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych, w tym rywaryboksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi dodatnimi wynikami testów dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant węzłowaty, przeciwciała antykardiolicydynowe, przeciwciała anty-β-2-glikoproteina I), terapia bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi może wiązać się z zwiększone ryzyko nawrotu zdarzeń zakrzepowych w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowego, którzy przeszli PCI z implantacją stentu

Dostępne są kliniczne dane badania interwencyjnego z głównym celem oceny bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowego, którzy przeszli PCI z implantacją stentu. Dane dotyczące skuteczności dla tej populacji są ograniczone (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”). Brakuje danych dotyczących tej grupy pacjentów z udarem mózgu/TIA w wywiadie.

Pacjenci z POChP i niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania Xarelto® jako alternatywy dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zakrzepicą płucną, którzy mają niestabilne parametry hemodynamiczne lub mogą być poddawani procedurze trombolizy lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Xarelto® w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Analgezja podpajęczynówkowa (epiduralna/spinalna) lub punkcja

Podczas analgezji neuroaksjalnej (epiduralnej/spinalnej) lub wykonywania punkcji spinalnej/epiduralnej istnieje ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub rdzeniowego, który może prowadzić do trwałego lub nieodwracalnego porażenia u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym.

Ryzyko tych powikłań wzrasta przy stosowaniu stałych cewników epiduralnych lub jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę. Traumatyczna lub powtarzana punkcja epiduralna lub rdzeniowa również zwiększa ryzyko tych powikłań. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. mrowienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia jelitowe lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia deficytu neurologicznego wymagana jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Lekarz powinien ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed wykonaniem takiego zabiegu u pacjentów przyjmujących antykoagulanta lub przygotowujących się do jego stosowania w celu zapobiegania zakrzepom. Brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu 15 mg i 20 mg rywaryboksabanu w takich sytuacjach.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem rywaryboksabanu i analgezji podpajęczynówkowej (epiduralnej/spinalnej) lub punkcji należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaryboksabanu. Umieszczenie lub usunięcie cewnika epiduralnego lub punkcja lędźwiowa powinny być wykonywane wtedy, gdy oczekuje się słabe działanie przeciwkrzepliwe rywaryboksabanu (patrz dział „Farmakokinetyka”). Jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczającego obniżenia działania przeciwkrzepliwego u każdego pacjenta nie jest znany i należy go uwzględnić w odniesieniu do pilności procedury diagnostycznej.

Usunięcie cewnika epiduralnego, na podstawie ogólnych cech farmakokinetycznych, powinno odbywać się nie wcześniej niż po podwójnym okresie półtrwania, tj. nie wcześniej niż po 18 godzinach u młodych dorosłych pacjentów i 26 godzinach u pacjentów starszych po podaniu ostatniej dawki rywaryboksabanu (patrz dział „Farmakokinetyka”). Rywaryboksaban nie powinien być przyjmowany w ciągu pierwszych 6 godzin po usunięciu cewnika epiduralnego.

W przypadku traumatycznej punkcji podanie rywaryboksabanu należy odłożyć na 24 godziny.

Brakuje danych dotyczących czasu umieszczania lub usuwania cewnika neuroaksjalnego u dzieci podczas leczenia lekiem Xarelto®. W takich przypadkach należy przerwać przyjmowanie rywaryboksabanu i rozważyć możliwość stosowania krótkodziałającego antykoagulanta dożylnego.

Zalecenia dotyczące dawkowania leku przed i po zabiegach inwazyjnych i zabiegach chirurgicznych

W razie potrzeby zabiegów inwazyjnych lub zabiegów chirurgicznych stosowanie Xarelto® 15 mg i 20 mg należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem, jeśli jest to możliwe, i na podstawie decyzji klinicznej lekarza. Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy ocenić ryzyko krwawienia i pilność zabiegu.

Stosowanie Xarelto® należy wznowić po wykonaniu zabiegu inwazyjnego lub zabiegu chirurgicznego tak szybko, jak tylko osiągnięto odpowiedni hemostazę i kliniczna sytuacja pozwala na stosowanie leku, co ustala lekarz (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ryzyko krwawienia wzrasta z wiekiem (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Reakcje dermatologiczne

Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny nekroliz i zespół DRESS (reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi), związane ze stosowaniem rywaryboksabanu, zostały zgłoszone w okresie pogabinetowym (patrz dział „Działania niepożądane”). Ryzyko tych reakcji u pacjentów jest najprawdopodobniej najwyższe na początku terapii: objawy pojawiały się w większości przypadków w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku pierwszych objawów ciężkich wysypek skórnych (np. uogólnienie, nasilenie i/lub tworzenie pęcherzy) lub pojawienia się jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu z uszkodzeniem błon śluzowych należy przerwać stosowanie rywaryboksabanu.

Informacja o substancjach pomocniczych

Xarelto® zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami towarzyszącymi nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub malabsorpcji glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xarelto® u ciężarnych kobiet nie zostały zbadane.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na potencjalną toksyczność rozrodczą, znaczne ryzyko krwawienia oraz przechodzenie rywaryboksabanu przez barierę łożyskową, stosowanie Xarelto® w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaryboksabanem.

Karmienie piersią. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xarelto® u kobiet w okresie karmienia piersią nie zostały zbadane. Badania na zwierzętach wykazały, że rywaryboksaban wydzielany jest z mlekiem matki. W związku z tym Xarelto® jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz dział „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/odstąpieniu od terapii.

Płodność. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ rywaryboksabanu na płodność człowieka. W badaniu płodności samców i samic szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Xarelto® wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Zgłaszano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) lub zawroty głowy (częstość: często) (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane, nie należy kierować pojazdami ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych

Zaleca się stosowanie 1 tabletki Xarelto® 20 mg raz dziennie – jest to również maksymalna zalecana dawka.

Leczenie lekiem Xarelto® należy kontynuować przez dłuższy czas, o ile korzyść z zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej przewyższa ryzyko wystąpienia krwawień (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć Xarelto® i następnego dnia kontynuować leczenie według zalecanego schematu – raz dziennie. Nie należy podwajać dawki w tym samym dniu w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Leczenie ZT i ZP oraz zapobieganie nawrotom ZT i ZP u dorosłych

W pierwszych 3 tygodniach leczenia ostrego ZT i ZP zaleca się stosowanie 1 tabletki Xarelto® 15 mg dwa razy dziennie, a następnie 20 mg Xarelto® raz dziennie w celu długotrwałego leczenia i zapobiegania nawrotom ZT i ZP.

Krótkoterminową terapię (przynajmniej przez 3 miesiące) należy stosować u pacjentów z ZT lub ZP z towarzyszącymi czynnikami ryzyka o charakterze tymczasowym (np. niedawno przeszczepioną operację lub uraz). Długoterminową terapię należy stosować u pacjentów z ZT lub ZP niezwiązanymi z tymczasowymi czynnikami ryzyka, u pacjentów z idiopatycznym ZT lub ZP oraz u pacjentów z wywiadem nawrotów ZT lub ZP.

Gdy konieczne jest przedłużenie profilaktyki nawrotów ZT lub ZP (po zakończeniu leczenia ZT i ZP trwającego co najmniej 6 miesięcy), zalecaną dawką jest 10 mg raz dziennie. U pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu ZT lub ZP, z powikłanymi chorobami współistniejącymi oraz u pacjentów, u których doszło do nawrotu ZT lub ZP podczas leczenia lekiem Xarelto® w dawce 10 mg raz dziennie, w celu zapobiegania może być wskazane stosowanie leku Xarelto® w dawce 20 mg raz dziennie.

Czas trwania leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających ze stosowania leku oraz potencjalnego ryzyka wystąpienia krwawień (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W przypadku opuszczenia dawki tabletki Xarelto® 15 mg podczas leczenia tabletką Xarelto® 15 mg dwa razy dziennie (1–21 dzień) pacjent powinien natychmiast przyjąć dawkę Xarelto®, aby zapewnić całkowite dawkowanie 30 mg Xarelto® na dobę. W tym przypadku można przyjąć jednocześnie dwie tabletki po 15 mg. Następnego dnia należy kontynuować standardowy schemat dawkowania – 15 mg dwa razy dziennie, zgodnie z zaleceniem.

W przypadku opuszczenia dawki podczas schematu leczenia jednorazowego na dobę pacjent powinien natychmiast przyjąć Xarelto® i kontynuować leczenie dawką jednorazową na dobę zgodnie z zalecanym schematem dawkowania. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w tym samym dniu w celu nadrobienia opuszczonej dawki.

Leczenie zakrzepicy żył bocznych (VTE) i zapobieganie nawrotowi VTE u dzieci

Leczenie lekiem Xarelto® u dzieci należy rozpocząć po co najmniej 5-dniowej wstępnym leczeniu antykoagulacyjnym dożylnej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała.

Masa ciała od 30 do 50 kg: zalecana dawka to 15 mg raz dziennie. Jest to maksymalna dawka dobową.

Masa ciała od 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg raz dziennie. Jest to maksymalna dawka dobową.

W przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg patrz ulotka do leku Xarelto®, granulki do sporządzenia zawiesiny do doustnego zażycia.

Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie dostosowywać dawkę. Jest to konieczne w celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej. Dawkę należy dostosowywać wyłącznie na podstawie zmiany masy ciała.

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W razie potrzeby klinicznej leczenie może być przedłużone do 12 miesięcy. Brak danych dotyczących obniżenia dawki u dzieci po 6 miesiącach leczenia. Stosunek korzyści do ryzyka przedłużania terapii po 3 miesiącach należy ocenić indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zatoru zakrzepowego w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia.

Jeśli dawkę pominięto, należy ją przyjąć tak szybko jak to możliwe po zauważeniu, ale wyłącznie w tym samym dniu. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu nadrobienia opuszczonej dawki.

Przejście z antagonistów witaminy K na Xarelto®

• Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowi systemowemu: należy przerwać terapię antagonistami witaminy K i rozpocząć stosowanie Xarelto®, gdy wartość wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego (INR) wynosi ≤ 3.
• Leczenie ZTTP, ZTAP i zapobieganie ich nawrotom u dorosłych oraz leczenie zakrzepicy żył bocznych (VTE) i zapobieganie nawrotowi VTE u dzieci: terapię antagonistami witaminy K należy przerwać, a stosowanie Xarelto® należy rozpocząć po osiągnięciu wartości INR ≤ 2,5.

Podczas przejścia pacjentów z antagonistów witaminy K na Xarelto®, po zastosowaniu Xarelto® wartości INR mogą być fałszywie podwyższone. INR nie jest zatwierdzoną metodą oceny aktywności przeciwkrzepliwej Xarelto®, dlatego nie należy jej stosować (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z Xarelto® na inhibitory witaminy K

Istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji w okresie przejścia z Xarelto® na antagonistę witaminy K. Tak jak w przypadku każdego przejścia na alternatywny lek przeciwkrzepliwy, w tym przypadku należy zapewnić ciągłą, adekwatną antykoagulację. Należy pamiętać, że podczas stosowania Xarelto® mogą występować fałszywie podwyższone wartości INR.

W przypadku przejścia z Xarelto® na antagonistę witaminy K, antagonistę witaminy K należy rozpocząć przyjmować jednocześnie z Xarelto® i kontynuować jednoczesne przyjmowanie, aż do osiągnięcia wartości INR ≥ 2. W pierwszych dwóch dniach okresu przejścia można stosować standardowe dawkowanie antagonisty witaminy K. Następnie dawkowanie antagonisty witaminy K dostosowuje się w zależności od wartości INR.

Dopóki pacjent przyjmuje jednocześnie Xarelto® i antagonistę witaminy K, INR należy oznaczać nie wcześniej niż po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (przed przyjęciem następnej dawki Xarelto®). Po przerwaniu stosowania Xarelto® wartości INR można wiarygodnie oznaczać co najmniej po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Dzieciom, które przeszły z Xarelto® na antagonistę witaminy K, należy kontynuować przyjmowanie Xarelto® przez 48 godzin po pierwszej dawce antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego stosowania należy oznaczyć wartość INR przed następną zaplanowaną dawką Xarelto®. Dopóki INR nie osiągnie wartości ≥ 2,0, zaleca się kontynuowanie jednoczesnego stosowania Xarelto® i antagonisty witaminy K. Po przerwaniu stosowania Xarelto® wartości INR można wiarygodnie oznaczać co najmniej po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (patrz powyżej oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejście z doustnych leków przeciwkrzepliwych na Xarelto®

Dorośli i pacjenci pediatryczni otrzymujący doustne leki przeciwkrzepliwe powinni rozpocząć stosowanie Xarelto® 0–2 godziny przed następnym zaplanowanym podaniem doustnego leku (np. heparyny o niskiej masie cząsteczkowej) lub w momencie przerwania leku do ciągłego podania doustnego (np. heparyny niepodzielonej do wstrzykiwania dożylnego).

Przejście z Xarelto® na doustne leki przeciwkrzepliwe

Należy przerwać stosowanie Xarelto® i podać pierwszą dawkę doustnego leku przeciwkrzepliwego w czasie, w którym należało podać następną dawkę Xarelto®.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Dorośli. Ograniczone dostępne dane kliniczne u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) wskazują na istotne zwiększenie stężenia rywarybaksabanu w osoczu. Z uwagi na to, lek Xarelto® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z tej grupy. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek zaleca się następujące schematy dawkowania:

• w celu zapobiegania udarowi mózgu i zatorowi systemowemu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym zalecana dawka to 15 mg raz dziennie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
• w leczeniu ZTTP, ZTAP i zapobieganiu nawrotom ZTTP i ZTAP: przez pierwsze 3 tygodnie pacjenci powinni otrzymywać Xarelto® 15 mg dwa razy dziennie. Po zakończeniu tego okresu zalecana dawka to 20 mg raz dziennie. W przypadku, gdy ryzyko krwawienia u pacjenta przeważa nad ryzykiem nawrotu ZTTP i ZTAP, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg raz dziennie do 15 mg raz dziennie. Rekomendacja dotycząca stosowania dawki 15 mg opiera się na modelowaniu farmakokinetycznym i nie była badana w warunkach klinicznych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli zalecana dawka wynosi 10 mg raz dziennie, dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

• Dzieci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej 50–80 ml/min/1,73 m²): nie wymaga się dostosowania dawki na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u pacjentów pediatrycznych (patrz „Farmakokinetyka”).
• Dzieci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 50 ml/min/1,73 m²): stosowanie Xarelto® nie jest zalecane ze względu na brak danych klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Xarelto® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniem czynności wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Masa ciała

U dorosłych nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U dzieci dawkę ustala się w zależności od masy ciała.

Płeć

Nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów poddawanych kardiowersji

Dozwolone jest rozpoczynanie lub kontynuowanie stosowania Xarelto® u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

W przypadku kardiowersji pod kontrolą przezjadalniczego echokardiogramu (TTE) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwkrzepliwych, stosowanie Xarelto® należy rozpocząć co najmniej 4 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu antykoagulacji (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). U wszystkich pacjentów przed kardiowersją należy potwierdzić, że przyjmowali Xarelto® zgodnie z zaleceniem. Decyzję o rozpoczęciu i długości leczenia należy podejmować z uwzględnieniem zaleceń uznanych wytycznych dotyczących terapii przeciwkrzepliwej u pacjentów poddawanych kardiowersji.

<Pacjenci z migotaniem przedsionków niezastawkowym, którzy przeszli PCI z implantacją stentu

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu zmniejszonej dawki leku Xarelto® 15 mg raz dziennie [lub leku Xarelto® 10 mg raz dziennie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)] w połączeniu z inhibitorem receptora P2Y12 przez maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym, którzy wymagają doustnej terapii przeciwkrzepliwej i przeszli PCI z implantacją stentu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Sposób podania

Dorośli

Do stosowania doustnego.

Tabletki Xarelto® 15 mg i 20 mg należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zmielenie tabletek

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całą tabletkę, można ją zmiać i zmieszać z wodą lub pokarmem o miękkiej konsystencji, takim jak puree jabłkowe, bezpośrednio przed podaniem doustnym. Po przyjęciu zmiażdżonych tabletek Xarelto® 15 mg lub 20 mg należy natychmiast przyjąć posiłek.

Zmiażdżone tabletki można podawać przez sondę żołądkową (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Dzieci o masie ciała od 30 do 50 kg.

Do stosowania doustnego.

Pacjentowi należy zalecić połknięcie tabletki, popijając ją płynem. Należy ją również przyjmować podczas posiłku (patrz „Farmakokinetyka”). Tabletki należy przyjmować w odstępach około 24 godzin.

Jeśli pacjent natychmiast wypluje dawkę lub wymiotuje w ciągu 30 minut po przyjęciu dawki, należy podać nową dawkę. Jeśli jednak pacjent wymiotuje więcej niż 30 minut po przyjęciu dawki, dawkę nie należy podawać ponownie, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z harmonogramem.

Nie wolno dzielić tabletki w celu uzyskania części dawki.

Zmielenie tabletki

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całą tabletkę, należy stosować Xarelto®, granulki do sporządzenia zawiesiny do doustnego zażycia.

Jeśli zawiesina do doustnego zażycia nie jest natychmiast dostępna, gdy przepisane są dawki rywarybaksabanu 15 mg lub 20 mg, można ją przygotować, zmielając tabletkę 15 mg lub 20 mg i mieszając ją z wodą lub puree jabłkowym bezpośrednio przed podaniem doustnym (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xarelto® u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone w wskazaniu zapobieganie udarowi mózgu i zatorowi systemowemu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym. Dane dotyczące tej grupy są niedostępne. Dlatego nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 18 roku życia w tym wskazaniu, z wyjątkiem leczenia zakrzepicy żył bocznych (VTE) i zapobiegania nawrotowi VTE.

Przedawkowanie.

U dorosłych odnotowano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania pacjenta należy dokładnie przebadać pod kątem powikłań, takich jak krwawienie lub inne działania niepożądane (patrz poniżej „Leczenie krwawienia”). Dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczoną absorpcję przy podawaniu leku w dawkach znacznie przekraczających dawkę terapeutyczną (50 mg lub więcej), oczekuje się efektu nasycenia bez dalszego wzrostu średniego stężenia we krwi u dorosłych, jednak brak danych dotyczących dawek nadterapeutycznych u dzieci.

Dostępny jest specyficzny środek neutralizujący (andeksanet alfa), który przeciwdziała działaniom farmakologicznym rywarybaksabanu u dorosłych, ale nie został ustalony u dzieci (patrz charakterystyka produktu leczniczego andeksanet alfa). W przypadku przedawkowania leku w celu zmniejszenia wchłaniania rywarybaksabanu można stosować węgiel aktywny.

Leczenie krwawienia

W przypadku powikłań w postaci krwawienia należy odłożyć podanie następnej dawki rywarybaksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji. Okres półtrwania rywarybaksabanu wynosi około 5–13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci, oszacowany za pomocą modelowania farmakokinetyki populacyjnej, jest krótszy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie należy dobierać indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. ucisk mechaniczny przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontrolowania krwawienia, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie krwi (masy erytrocytarnej lub świeżo rozmrożonej osocza, w zależności od stanu – anemia lub koagulopatia) lub płytek krwi.

Jeśli po zastosowaniu powyższych środków krwawienie nie ustępuje, należy rozważyć możliwość zastosowania specyficznego środka neutralizującego (andeksanetu alfa), inhibitora czynnika Xa, który przeciwdziała działaniom farmakologicznym rywarybaksabanu, lub leków działających prokoagulacyjnie, takich jak skoncentrowany kompleks protrombinowy (PCC), skoncentrowany aktywowany kompleks protrombinowy (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Doświadczenie stosowania tych leków u dorosłych i dzieci w przypadku przedawkowania rywarybaksabanu jest jednak ograniczone. Rekomendacje oparte są również na ograniczonych danych nieklinicznych. Dawkowanie rekombinowanego czynnika VIIa powinno być dostosowywane i miarowane w zależności od stopnia kontroli nad krwawieniem. W przypadku krwawień masywnych należy rozważyć konsultację hematologa, w zależności od sytuacji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Protamina siarczan i witamina K nie powinny wpływać na działanie przeciwkrzepliwe rywarybaksabanu. Dostępne są ograniczone doświadczenia z zastosowaniem kwasu traneksamowego oraz brak doświadczenia z zastosowaniem kwasu aminokapronowego i aprotoniny u dorosłych przyjmujących rywarybaksaban. Brak doświadczenia z zastosowaniem tych leków u dzieci przyjmujących rywarybaksaban. Brak naukowego uzasadnienia skuteczności lub doświadczenia z zastosowaniem ogólnoustrojowego leku hemostatycznego – desmopresyny w celu wyeliminowania objawów przedawkowania rywarybaksabanu. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza oczekuje się, że rywarybaksaban nie będzie usuwany z organizmu przez dializę.

Niepożądane działania

Bezpieczeństwo stosowania rywaryzabany oceniano w trakcie 13 kluczowych badań fazy III (patrz tabela 11). Ogółem 69608 dorosłych pacjentów w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz 488 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III poddano działaniu rywaryzabany.

Tabela 11. Liczba pacjentów uczestniczących w badaniach, całkowita dawka dobową oraz maksymalny okres leczenia u dorosłych i pacjentów pediatrycznych w badaniach fazy III

* Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę rywaryloksabanu.

** Z badania VOYAGER PAD.

Najczęściej u pacjentów otrzymujących rywaryloksaban zgłaszano następujące niepożądane reakcje: krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz poniższy podpunkt „Informacja dotycząca poszczególnych niepożądanych reakcji”). Najczęstsze były doniesienia o krwawieniach z nosa (4,5%) oraz krwawieniach przewodu pokarmowego (3,8%).

Tabela 12. Częstość występowania krwawień* i anemii u pacjentów, którzy otrzymywali rywaryloksaban w trakcie zakończonych badań klinicznych fazy III z udziałem dorosłych i pediatrycznych pacjentów

* We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących rywaryloksabanu wszystkie zdarzenia krwawienia były zbierane, zgłaszane i oceniane.

** W badaniu COMPASS częstość anemii była niska przy zastosowaniu wybiórczego podejścia do zbierania niepożądanych zdarzeń.

*** Zastosowano wybiórcze podejście do gromadzenia informacji o niepożądanych zdarzeniach.

Z badania VOYAGER PAD.

W poniższej tabeli 13 przedstawiono częstość występowania reakcji niepożądanych pojawiających się podczas stosowania leku Xarelto® u dorosłych i pacjentów pediatrycznych. Reakcje niepożądane zostały uogólnione i opisane z wykorzystaniem klasyfikacji układów narządów (MedDRA). W ramach każdej grupy reakcje niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – <1/100); pojedynczo (≥ 1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 13. Wszystkie reakcje niepożądane zaobserwowane u dorosłych pacjentów po rozpoczęciu leczenia w trakcie badań fazy III lub w okresie pozarejestrowym* oraz u pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III

А Oznaczone podczas profilaktyki VTE u dorosłych pacjentów poddawanych planowej operacji endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego.

B Oznaczone podczas leczenia TEP, PTE i zapobiegania ich nawrotom jako bardzo częste u kobiet poniżej 55. roku życia.

C Obserwowane jako rzadkie podczas profilaktyki zdarzeń zatętniczych u pacjentów po zawale serca (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej).

* W poszczególnych badaniach fazy III stosowano wcześniej ustalone selektywne podejście do gromadzenia informacji o reakcjach niepożądanych. Częstość występowania reakcji niepożądanych nie wzrosła, a po analizie tych badań nie zidentyfikowano nowych reakcji niepożądanych.

Informacja dotycząca poszczególnych reakcji niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania rywaryloksabanu stosowanie Xarelto® może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub otwartego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popostkrwawieniowej. Objawy, objawy i stopień nasilenia (w tym możliwy skutek śmiertelny) różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie. Leczenie krwawienia”). W trakcie badań klinicznych krwawienia ze śluzówek (np. krwawienia z nosa, z dziąseł, krwawienia przewodu pokarmowego, krwawienia z układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia pochwy lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaryloksabanem niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego względu, oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania laboratoryjnego poziomu hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawień wewnętrznych w celu określenia klinicznej istotności widocznych krwawień. Ryzyko wystąpienia krwawienia może być większe u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lek wpływający na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania. Ryzyko krwawienia”). Może nasilić się nasilenie i/lub trwanie krwawień miesięcznych. Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanej etiologii, duszność, szok nieznanej etiologii. W niektórych przypadkach jako następstwo anemii obserwowano takie objawy niedokrwienia serca, jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.

Zgłaszano powikłania wtórne znane jako następstwo ciężkiego krwawienia, takie jak zespół przedziałowy i niewydolność nerek w wyniku hipoperfuzji lub uszkodzenie nerek związane z zastosowaniem antykoagulanta. Dlatego podczas oceny stanu pacjenta, któremu przepisano antykoagulanty, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia.

Pacjenci pediatryczni

Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i nastolatków opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w dwóch otwartych kontrolowanych badaniach fazy II oraz jednym badaniu fazy III z udziałem dzieci w wieku do 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie podobne między rywaryloksabanem a lekiem porównawczym w różnych grupach wiekowych pediatrycznych. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i nastolatków, które przyjmowały rywaryloksaban, był podobny do profilu u populacji dorosłej i niezmieniony w podgrupach wiekowych, choć ocena jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę pacjentów.

U pacjentów pediatrycznych częściej niż u dorosłych zgłaszano bóle głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienia z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), podwyższenie poziomu bilirubiny (często, 1,5%) oraz podwyższenie bilirubiny sprzężonej (rzadko, 0,7%). Jak u dorosłych, menoryzę obserwowano u 6,6% (często) dziewcząt po menarche. Trombocytopenię, która wystąpiła w okresie postmarketingowym u dorosłych, obserwowano często (4,6%) w badaniach klinicznych pediatrycznych. Reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Zmiażdżone tabletki. Zmiażdżone tabletki rywaryloksabanu są stabilne w wodzie i w musze jabłkowej do 4 godzin.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 15 mg:

po 14 tabletek w blisterze, po 1 (14×1) lub 3 (14×3) blisterach w tece kartonowej.

Tabletki powlekane, 20 mg:

po 10 lub 14 tabletek w blisterze, po 2 (14×2) lub 10 (10×10) blisterach w tece kartonowej.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.

Ortsteil Gräppin, Seilgaststraße 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Niemcy.