INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KXARELTO® (XARELTO®)

Composición:

Principio activo: rivaroxabán;

1 comprimido recubierto con película contiene 15 mg de rivaroxabán;

1 comprimido recubierto con película contiene 20 mg de rivaroxabán;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa 5 cP, hipromelosa 15 cP, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, macrogol 3350, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos recubiertos con película de 15 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color rojo, con un triángulo y el número 15 en un lado y una cruz con la inscripción BAYER en el otro;

comprimidos recubiertos con película de 20 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color rojo marrón, con un triángulo y el número 20 en un lado y una cruz con la inscripción BAYER en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Código ATC B01A F01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Rivaroxabán es un inhibidor directo y altamente selectivo del factor Xa con una biodisponibilidad oral suficientemente alta. La inhibición de la actividad del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, lo que resulta en la supresión de la formación de trombina y de la formación del trombo. Rivaroxabán no inhibe directamente la actividad de la trombina (factor IIa activado) ni afecta a las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos

En humanos se ha observado una inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Al utilizar el reactivo Neoplastin, rivaroxabán produce un efecto dependiente de la dosis sobre el tiempo de protrombina, que correlaciona significativamente con las concentraciones plasmáticas (r = 0,98). Los resultados obtenidos con otros reactivos o kits serán diferentes. La lectura del instrumento debe realizarse en segundos, ya que el INR (Índice Normalizado Internacional) está calibrado y validado únicamente para las cumarinas, por lo que no puede utilizarse para otros anticoagulantes.

En pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento del TEPV (trombosis venosa profunda), la EAP (embolia arterial pulmonar) y la prevención de recurrencias de TEPV y EAP, los percentiles 5/95 del tiempo de protrombina (Neoplastin) a las 2-4 horas después de la ingestión de la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo) oscilan entre 17 y 32 segundos para tabletas de 15 mg dos veces al día, o entre 15 y 30 segundos para tabletas de 20 mg una vez al día, respectivamente. En la concentración mínima de rivaroxabán (8-16 horas después de la ingestión de la tableta), los percentiles 5/95 con una dosis de 15 mg de rivaroxabán dos veces al día oscilan entre 14 y 24 segundos, y con una dosis de 20 mg de rivaroxabán una vez al día (18-30 horas después de la ingestión de la tableta) oscilan entre 13 y 20 segundos.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, los percentiles 5/95 del tiempo de protrombina (Neoplastin) entre 1 y 4 horas después de la ingestión de la tableta (es decir, en el momento del efecto máximo) oscilan entre 14 y 40 segundos en pacientes que recibieron 20 mg una vez al día, o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado que recibieron 15 mg una vez al día. En la concentración mínima (16-36 horas después de la ingestión de la tableta), los percentiles 5/95 en pacientes que reciben el medicamento a una dosis de 20 mg una vez al día oscilan entre 12 y 26 segundos, y en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado que reciben el medicamento a una dosis de 15 mg una vez al día oscilan entre 12 y 26 segundos.

En un estudio clínico-farmacológico para evaluar la reversión de la farmacodinámica de rivaroxabán en voluntarios adultos sanos (n = 22), se evaluó el efecto de dosis únicas (50 UI/kg) de concentrados del complejo de protrombina (PCC) de dos tipos diferentes: PCC con 3 factores (factores II, IX y X) y PCC con 4 factores (factores II, VII, IX y X). Con el uso de PCC con 3 factores, se observó una reducción media del TTP (tiempo de protrombina) (Neoplastin) de aproximadamente 1,0 segundo a los 30 minutos, mientras que con PCC con 4 factores la reducción fue de aproximadamente 3,5 segundos. No obstante, el PCC con 3 factores tuvo un efecto global más potente y rápido sobre la supresión de los cambios en la generación endógena de trombina en comparación con el PCC con 4 factores (véase la sección «Sobredosificación»).

Asimismo, rivaroxabán aumenta de forma dependiente de la dosis el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el resultado del HepTest; sin embargo, estos parámetros no se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán. No es necesario realizar un monitoreo rutinario de los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán. No obstante, si existe una necesidad clínica, el nivel de rivaroxabán puede medirse mediante pruebas cuantitativas calibradas de anti-factor Xa (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

El TTP (con el reactivo Neoplastin), el PCC y la prueba anti-factor Xa (cuantitativa calibrada) muestran una estrecha correlación con las concentraciones de rivaroxabán en plasma en niños. La correlación entre la prueba anti-Xa y las concentraciones en plasma es lineal, con una pendiente cercana a 1. Pueden presentarse algunas discrepancias con valores anti-Xa más altos o más bajos en comparación con las concentraciones plasmáticas correspondientes. No es necesario realizar un monitoreo rutinario de los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico con rivaroxabán. Sin embargo, si existen indicaciones clínicas, las concentraciones de rivaroxabán pueden medirse mediante pruebas cuantitativas calibradas anti-factor Xa en µg/l (véase la tabla 10 en la sección «Farmacocinética» para los rangos de concentraciones plasmáticas observadas de rivaroxabán en niños). Debe tenerse en cuenta el límite inferior de cuantificación cuando se utiliza la prueba anti-Xa para evaluar cuantitativamente la concentración de rivaroxabán en plasma en niños. No se han establecido umbrales de eficacia ni de seguridad.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular

El programa clínico de estudios con rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia del uso de rivaroxabán en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

En el estudio doble ciego ROCKET AF participaron 14 264 pacientes, algunos de los cuales recibieron rivaroxabán a una dosis de 20 mg una vez al día (pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min recibieron 15 mg una vez al día), y otros recibieron warfarina con ajuste para alcanzar un nivel objetivo del Índice Normalizado Internacional (INR) de 2,5 (rango terapéutico 2,0-3,0). La duración media del tratamiento fue de 19 meses, y la duración máxima de tratamiento fue de hasta 41 meses. El 34,9 % de los pacientes recibió tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico y el 11,4 % recibió antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.

Rivaroxabán no es inferior a la warfarina en cuanto a eficacia en el punto final primario (accidente cerebrovascular y embolia sistémica fuera del sistema nervioso central). Entre los pacientes que recibieron tratamiento según el protocolo durante el período de tratamiento, se produjeron 188 eventos primarios de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (1,71 % anual) en el grupo rivaroxabán y 241 (2,16 % anual) en el grupo warfarina (razón de riesgos [RR] 0,79; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,66-0,96; p < 0,001 por el criterio de no inferioridad). Entre todos los pacientes, los eventos primarios se observaron en 269 pacientes que tomaron rivaroxabán (2,12 % anual) y en 306 pacientes que tomaron warfarina (2,42 % anual) (RR 0,88; IC del 95 %, 0,74-1,03; p < 0,001 por el criterio de no inferioridad; p = 0,117 por el criterio de superioridad). Los resultados para los puntos finales secundarios evaluados en orden jerárquico durante el análisis ITT se muestran en la tabla 1.

En los pacientes del grupo tratado con warfarina, el valor del INR estuvo dentro del rango terapéutico (2,0-3,0) un 55 % del tiempo en promedio (mediana del 58 %; rango intercuartílico: 43-71 %). La eficacia de rivaroxabán no difirió según el porcentaje de tiempo dentro del rango terapéutico en el centro (tiempo de mantenimiento del rango objetivo de INR 2,0-3,0) en cuartiles de tamaño igual (p = 0,74 para la interacción). En el cuartil más alto según los valores del centro, la razón de riesgos para rivaroxabán en comparación con warfarina fue de 0,74 (IC del 95 %; 0,49-1,12).

La frecuencia de eventos del principal indicador de seguridad (hemorragias mayores y menores clínicamente relevantes) fue similar en ambos grupos de tratamiento (véase la tabla 2).

Tabla 1. Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF

Población del estudio	Análisis de eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular, según tratamiento asignado
Dosificación terapéutica	Rivaroxabán 20 mg una vez al día (en pacientes con insuficiencia renal moderada: 15 mg una vez al día) Frecuencia de eventos (por 100 pacientes-año)	Warfarina, ajustada para alcanzar un valor objetivo de INR de 2,5 (rango terapéutico 2,0–3,0) Frecuencia de eventos (por 100 pacientes-año)	Relación de riesgos (IC del 95%) p-valor, análisis según el criterio «intención de tratar»
Accidente cerebrovascular y embolia sistémica fuera del SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74–1,03) 0,117
Accidente cerebrovascular, embolia sistémica fuera del SNC y muerte por enfermedad vascular	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84–1,05) 0,265
Accidente cerebrovascular, embolia sistémica fuera del SNC, muerte por enfermedad vascular e infarto de miocardio	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83–1,03) 0,158
Accidente cerebrovascular	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76–1,07) 0,221
Embolia sistémica fuera del SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42–1,32) 0,308
Infarto de miocardio	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72–1,16) 0,464

Tabla 2. Indicadores de seguridad según los resultados del estudio de fase III ROCKET AF

Población del estudio	Pacientes con fibrilación auricular no valvulara)
Dosis terapéutica	Rivaroxabán 20 mg una vez al día (para pacientes con insuficiencia renal moderada – 15 mg una vez al día) Frecuencia de eventos (por 100 pacientes-año)	Warfarina, ajustada al valor objetivo de INR 2,5 (rango terapéutico 2,0–3,0) Frecuencia de eventos (por 100 pacientes-año)	Relación de riesgos (IC 95%) valor p
Hemorragias mayores y no mayores clínicamente relevantes	1,475 (14,91)	1,449 (14,52)	1,03 (0,96–1,11) 0,442
Hemorragias mayores	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90–1,20) 0,576
Fallecimientos debido a hemorragia*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31–0,79) 0,003
Hemorragia en órgano crítico*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53–0,91) 0,007
Hemorragia intracraneal*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47–0,93) 0,019
Disminución del nivel de hemoglobina*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03–1,44) 0,019
Transfusión de 2 o más unidades de concentrado de eritrocitos o sangre total*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01–1,55) 0,044
Hemorragia no mayor clínicamente relevante	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96–1,13) 0,345
Fallecimientos por cualquier causa	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70–1,02) 0,073

a) Población de estudio de seguridad (durante el tratamiento).

* Fenómeno condicionalmente significativo.

Además del estudio de fase III ROCKET AF, se realizó un estudio prospectivo no controlado poscomercialización, no interventivo y abierto de cohorte (XANTUS) con evaluación centralizada de los puntos finales, incluyendo eventos tromboembólicos y hemorragias graves. Para evaluar la práctica clínica en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica fuera del sistema nervioso central (SNC), se incluyeron 6704 pacientes con fibrilación auricular no valvular. En el estudio XANTUS, la puntuación media en la escala de riesgo de accidente cerebrovascular (CHADS₂) fue de 1,9, y la puntuación media en la escala de riesgo de hemorragia (HAS-BLED) fue de 2,0, mientras que en el estudio ROCKET AF las puntuaciones medias de CHADS₂ y HAS-BLED fueron de 3,5 y 2,8, respectivamente. Las hemorragias graves en el estudio XANTUS ocurrieron en 2,1 casos por 100 pacientes-año. Las hemorragias fatales se observaron en 0,2 casos por 100 pacientes-año y las hemorragias intracraneales en 0,4 casos por 100 pacientes-año. El accidente cerebrovascular o embolia sistémica (SNC) se registró en 0,8 casos por 100 pacientes-año. Estas observaciones en la práctica clínica corresponden al perfil de seguridad establecido para esta indicación.

En un estudio poscomercialización no interventivo con participación de más de 162000 pacientes con fibrilación auricular no valvular de cuatro países, se administró rivaroxabán para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica. La frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico fue de 0,70 (IC del 95%: 0,44–1,13) por 100 pacientes-año. Las hemorragias que condujeron a hospitalización ocurrieron con una frecuencia de 0,43 (IC del 95%: 0,31–0,59) eventos por 100 pacientes-año para hemorragia intracraneal, 1,04 (IC del 95%: 0,65–1,66) para hemorragia gastrointestinal, 0,41 (IC del 95%: 0,31–0,53) para hemorragia urogenital y 0,40 (IC del 95%: 0,25–0,65) para otras hemorragias.

Pacientes sometidos a cardioversión

Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, multicéntrico y exploratorio (X-VERT) con enmascaramiento de los criterios de evaluación, en el que participaron 1504 pacientes (que previamente habían recibido anticoagulantes orales o no habían recibido esta terapia previamente) con fibrilación auricular no valvular y con cardioversión programada, comparando la eficacia de rivaroxabán frente a la dosis ajustada de antagonista de vitamina K (aleatorización en una proporción de 2:1) para prevenir complicaciones cardiovasculares.

Se utilizó cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (ETE) (1–5 días de tratamiento previo) o cardioversión convencional (al menos tres semanas de tratamiento previo). La ocurrencia del punto final primario de eficacia (combinación de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia sistémica fuera del SNC, infarto de miocardio y muerte por causa cardiovascular) se observó en 5 (0,5 %) pacientes en el grupo que recibió rivaroxabán (n=978) y en 5 (1,0 %) pacientes en el grupo que recibió antagonista de vitamina K (n=492; riesgo relativo 0,50; IC del 95%: 0,15–1,73; población modificada según tratamiento asignado). Los eventos del punto final primario de seguridad (hemorragias mayores) se observaron en 6 (0,6 %) y 4 (0,8 %) pacientes, respectivamente, en los grupos tratados con rivaroxabán (n=988) y antagonista de vitamina K (n=499) (riesgo relativo 0,76; IC del 95%: 0,21–2,67; muestra para evaluación de seguridad). En este estudio exploratorio, durante la cardioversión, la eficacia y la seguridad resultaron comparables entre los grupos tratados con rivaroxabán y antagonistas de vitamina K.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular que han sido sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de stent

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico (PIONEER AF-PCI) con 2124 pacientes con fibrilación auricular no valvular que habían sido sometidos a ICP con colocación de stent por enfermedad aterosclerótica primaria, con el objetivo de comparar la seguridad del uso de dos regímenes de rivaroxabán frente a un régimen de ACV. Los pacientes fueron aleatorizados en grupos según el régimen terapéutico en una proporción 1:1:1, con una duración total del tratamiento de 12 meses. Se excluyeron del estudio los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT).

El Grupo 1 recibió rivaroxabán 15 mg una vez al día (10 mg una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min) en combinación con un inhibidor del receptor P2Y₁₂. El Grupo 2 recibió rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con TAPD [terapia antiagregante dual, por ejemplo, clopidogrel 75 mg (o un inhibidor alternativo del receptor P2Y₁₂) con dosis baja de ácido acetilsalicílico (AAS)] durante 1, 6 u 12 meses, seguido de rivaroxabán 15 mg (o 10 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min) una vez al día en combinación con dosis baja de AAS. El Grupo 3 recibió una dosis ajustada individualmente de ACV en combinación con TAPD durante 1, 6 u 12 meses, seguido de una dosis ajustada individualmente de ACV en combinación con dosis baja de AAS.

El punto final primario de seguridad — hemorragia clínicamente relevante — se observó en 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) y 167 (24,0 %) pacientes en el Grupo 1, Grupo 2 y Grupo 3, respectivamente (RR 0,59; IC del 95%: 0,47–0,76; p<0,001 y RR 0,63; IC del 95%: 0,50–0,80; p<0,001, respectivamente). El punto final secundario (combinación de eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) se observó en 41 pacientes (5,9 %), 36 (5,1 %) y 36 (5,2 %) en el Grupo 1, Grupo 2 y Grupo 3, respectivamente. Cada uno de los regímenes con rivaroxabán se asoció con una reducción significativa del riesgo de hemorragias clínicamente relevantes en comparación con el régimen con ACV en pacientes con fibrilación auricular no valvular que habían sido sometidos a ICP con colocación de stent.

El objetivo principal del estudio PIONEER AF-PCI fue evaluar la seguridad. Los datos sobre eficacia (incluyendo eventos tromboembólicos) en esta población son limitados.

Tratamiento de la TVP, la ETE y prevención de recurrencias de TVP y ETE

El programa de estudios clínicos con rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia de rivaroxabán como medicamento para el tratamiento primario y prolongado de la TVP y ETE agudas, así como para prevenir sus recurrencias.

En cuatro estudios clínicos aleatorizados y controlados de fase III se incluyeron más de 12800 pacientes (estudios EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension y EINSTEIN CHOICE), y se realizó adicionalmente un análisis agrupado según parámetros predefinidos de los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE. La duración total del tratamiento en todos los estudios fue de hasta 21 meses.

En el estudio EINSTEIN DVT se incluyeron 3449 pacientes con TVP aguda con el objetivo de tratar la TVP y prevenir la recurrencia de TVP y ETE (los pacientes con manifestaciones clínicas de ETE no se incluyeron en este estudio). La duración del tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del médico.

Durante las primeras 3 semanas del tratamiento de la TVP, se administró rivaroxabán 15 mg dos veces al día. Tras este periodo, los pacientes recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día.

En el estudio EINSTEIN PE se incluyeron 4832 pacientes con ETE aguda con el fin de tratar la ETE y prevenir recurrencias de TVP y ETE. La duración del tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del médico.

Como tratamiento primario de la ETE aguda, se administró rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante tres semanas. Posteriormente, el tratamiento continuó con rivaroxabán 20 mg una vez al día.

En ambos estudios, EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, los regímenes comparativos consistieron en tratamiento con enoxaparina durante al menos 5 días en combinación con un antagonista de vitamina K hasta alcanzar el rango terapéutico de TP/INR (≥2,0). Posteriormente, el tratamiento continuó con antagonista de vitamina K en dosis necesaria para mantener el valor de TP/INR dentro del rango terapéutico de 2,0–3,0.

En el estudio EINSTEIN Extension se incluyeron 1197 pacientes con TVP o ETE con el objetivo de prevenir la recurrencia de TVP y ETE. La duración del tratamiento adicional fue de 6 o 12 meses en pacientes que habían completado un tratamiento de 6 o 12 meses por tromboembolismo venoso, según la evaluación clínica del médico. Rivaroxabán 20 mg una vez al día se comparó con placebo.

En los estudios EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE y EINSTEIN Extension se utilizaron los mismos indicadores primarios y secundarios de eficacia predefinidos. El indicador primario de eficacia fue la recurrencia de ETV (tromboembolismo venoso) con manifestaciones clínicas, definida como la combinación de TVP recurrente o ETE fatal o no fatal.

El indicador secundario de eficacia se definió como la combinación de recurrencia de TVP, ETE no fatal y muerte por cualquier causa.

En el estudio EINSTEIN CHOICE se incluyeron 3396 pacientes con TVP y/o ETE sintomática confirmada con el fin de prevenir ETE fatal o recurrencia sintomática no fatal de TVP o ETE, tras haber completado un tratamiento anticoagulante de 6–12 meses. Se excluyeron del estudio los pacientes con indicación para terapia anticoagulante a largo plazo en dosis terapéuticas. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según la fecha individual de aleatorización (mediana: 351 días). Rivaroxabán 20 mg una vez al día y rivaroxabán 10 mg una vez al día se compararon con ácido acetilsalicílico 100 mg una vez al día.

El indicador primario de eficacia fue la recurrencia sintomática de ETV, definida como la combinación de TVP recurrente o ETE fatal o no fatal.

En el estudio EINSTEIN DVT (véase la tabla 3), rivaroxabán demostró una eficacia no inferior a la de enoxaparina/antagonista de vitamina K respecto al indicador primario de eficacia (p<0,0001) (criterio de no inferioridad); la razón de riesgos: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (criterio de superioridad). La razón de riesgos respecto al beneficio clínico neto predefinido (indicador primario de eficacia más hemorragias mayores) fue de 0,67 [(IC del 95%: 0,47–0,95), valor nominal de p=0,024] a favor de rivaroxabán. Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico en promedio el 60,3% del tiempo con una duración media del tratamiento de 189 días, y el 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo en los grupos con duración planeada del tratamiento de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo tratado con enoxaparina/antagonista de vitamina K no se observó una clara relación entre el nivel medio del tiempo en rango terapéutico (TRT) en el centro (tiempo de mantenimiento del rango objetivo de INR de 2,0–3,0) en terciles de igual tamaño y la frecuencia de recurrencias de ETV (p=0,932 para la interacción). En el tercil superior según centro, la razón de riesgos con rivaroxabán en comparación con warfarina fue de 0,69 (IC del 95%: 0,35–1,35).

La frecuencia de eventos del indicador principal de seguridad (hemorragias mayores o hemorragias clínicamente relevantes no mayores) y del indicador secundario de seguridad (hemorragias mayores) fue similar en ambos grupos terapéuticos.

Tabla 3. Indicadores de eficacia y seguridad según los datos del estudio de fase III EINSTEIN DVT

Población del estudio	3449 pacientes con trombosis venosa profunda aguda sintomática
Dosis terapéuticas y duración	Rivaroxabán 3, 6 o 12 meses N=1 731	Enoxaparina/antagonista de la vitamina Kb 3, 6 o 12 meses N=1 718
TVE recurrente sintomática*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP recurrente sintomática	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP recurrente sintomática	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP y TVP sintomáticas	1 (0,1%)	0
EP fatal/fallecimientos cuando no se puede descartar la presencia de EP	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Hemorragias mayores	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de una dosis de 20 mg una vez al día.

b Enoxaparina durante al menos 5 días, tras lo cual se administra un antagonista de la vitamina K, cuya administración se inicia durante el período de tratamiento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (no inferioridad según la relación de riesgos previamente definida de 2,0); relación de riesgos: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 («superioridad»).

En el estudio EINSTEIN PE (véase la tabla 4), rivaroxaban demostró una eficacia no inferior a la de enoxaparina/antagonista de la vitamina K respecto al criterio principal de eficacia (p = 0,0026 (criterio de «no inferioridad»); relación de riesgos: 1,123 (0,749–1,684)). La relación de riesgos para el beneficio clínico neto predefinido (criterio principal de eficacia más hemorragias mayores) fue de 0,849 [(IC del 95 %: 0,633–1,139), valor p nominal = 0,0275]. Los valores de INR se mantuvieron dentro del rango terapéutico en promedio durante el 63 % del tiempo, con una duración media del tratamiento de 215 días, y durante el 57 %, 62 % y 65 % del tiempo en los grupos con duración planeada del tratamiento de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo tratado con enoxaparina/antagonista de la vitamina K, no se observó una relación clara entre el nivel medio de TTR (tiempo dentro del rango terapéutico de INR 2,0–3,0) en el centro, agrupado en terciles de igual tamaño, y la frecuencia de recurrencia de TVP (p = 0,082 para la interacción). Dentro del tercil más alto según el centro, la relación de riesgos con rivaroxaban en comparación con warfarina fue de 0,642 (IC del 95 %: 0,277–1,484).

La frecuencia de eventos del criterio principal de seguridad (hemorragias mayores o hemorragias clínicamente relevantes no mayores) fue ligeramente menor en el grupo tratado con rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que en el grupo que recibió enoxaparina/antagonista de la vitamina K [11,4 % (274/2405)]. La frecuencia de eventos del criterio secundario de seguridad (hemorragias mayores) fue menor en el grupo tratado con rivaroxaban [1,1 % (26/2412)] que en el grupo de enoxaparina/antagonista de la vitamina K [2,2 % (52/2405)], con una relación de riesgos de 0,493 (IC del 95 %: 0,308–0,789).

Tabla 4. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III EINSTEIN PE

Población del estudio	4 832 pacientes con ETV aguda sintomática
Dosis terapéuticas y duración	Rivaroxabán 3, 6 o 12 meses N = 2419	Enoxaparina/antagonista de la vitamina K 3, 6 o 12 meses N = 2413
ETV recurrente sintomática*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
TEP recurrente sintomática	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
TVP recurrente sintomática	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
TEP y TVP sintomáticas	0	2 (<0,1 %)
TEP letal/fallecimientos en los que no se pudo descartar la presencia de TEP	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Hemorragias mayores	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

a Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de una dosis de 20 mg una vez al día.

b Enoxaparina durante al menos 5 días, tras lo cual se inicia un antagonista de la vitamina K, cuya administración comienza durante el período de tratamiento con enoxaparina.

* p < 0,0026 (no inferioridad según la relación de riesgos previamente definida de 2,0); relación de riesgos: 1,123 (0,749–1,684).

Se realizó un análisis agrupado de los resultados de los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE según parámetros previamente definidos (ver tabla 5).

Tabla 5. Indicadores de eficacia y seguridad según los resultados del análisis agrupado de los estudios de fase III EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE

Población del estudio	8 281 pacientes con TVP sintomática aguda o ETE
Dosis terapéuticas y duración	Rivaroxabán 3, 6 o 12 meses N = 4150	Enoxaparina/antagonista de la vitamina Kb 3, 6 o 12 meses N = 4131
ETV recurrente sintomática*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
ETE recurrente sintomática	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
TVP recurrente sintomática	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
ETE y TVP sintomáticas	1 (<0,1 %)	2 (<0,1 %)
ETE letal/fallecimientos en los que no se puede descartar la presencia de ETE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Hemorragias mayores	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

a Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de una dosis de 20 mg una vez al día.

b Enoxaparina durante al menos 5 días, tras lo cual se utiliza un antagonista de la vitamina K, cuya administración se inicia durante el período de tratamiento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (no inferioridad según la relación de riesgos previamente establecida de 1,75); relación de riesgos: 0,886 (0,661–1,186).

La relación de riesgos para el beneficio clínico neto predefinido (eficacia primaria más hemorragias mayores), según el análisis agrupado, fue de 0,771 [(IC del 95 %: 0,614–0,967), valor nominal de p = 0,0244].

En el estudio EINSTEIN Extension (véase la Tabla 6), el rivaroxabán mostró superioridad frente al placebo respecto a los criterios primarios y secundarios de eficacia. La frecuencia de eventos correspondientes al criterio principal de seguridad (hemorragias mayores) en pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día fue cuantitativamente ligeramente mayor que en aquellos que recibieron placebo. La frecuencia de eventos correspondientes al criterio secundario de seguridad (hemorragias mayores o hemorragias clínicamente relevantes no mayores) fue mayor en los pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día en comparación con aquellos que recibieron placebo.

Tabla 6. Criterios de eficacia y seguridad del estudio de fase III EINSTEIN Extension

Población del estudio	1197 pacientes con continuación del tratamiento o prevención de recurrencia de tromboembolia venosa
Dosis y duración terapéuticas	Rivaroxabán 6 o 12 meses N = 602	Placebo 6 o 12 meses N = 594
TVE recurrente sintomática*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
EP recurrente sintomática	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
TVP recurrente sintomática	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
EP masiva/muerte por EP o muerte cuando no puede descartarse la presencia de EP	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Hemorragias mayores	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Hemorragias clínicamente relevantes no mayores	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

y Rivaroxabán 20 mg una vez al día.

* p < 0,0001 ("superior"); razón de riesgos: 0,185 (0,087–0,393).

En el estudio EINSTEIN CHOICE (ver tabla 7), el rivaroxabán en dosis de 20 mg y 10 mg mostró superioridad frente al ácido acetilsalicílico en dosis de 100 mg respecto a los criterios primarios y secundarios de eficacia. El principal criterio de seguridad (hemorragias mayores) fue similar en los pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg o 10 mg en comparación con ácido acetilsalicílico 100 mg.

Tabla 7. Criterios de eficacia y seguridad del estudio de fase III EINSTEIN CHOICE

Población del estudio	3396 pacientes con profilaxis prolongada para la prevención del recurrencia del TEP
Dosis terapéuticas	Rivaroxabán 20 mg 1 vez al día N = 1107	Rivaroxabán 10 mg 1 vez al día N = 1127	Ácido acetilsalicílico 100 mg 1 vez al día N = 1131
Mediana de duración del tratamiento [rango intercuartílico]	349 [189–362] días	353 [190–362] días	350 [186–362] días
TEV recurrente sintomática*	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
TEP recurrente sintomática	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
TVP recurrente sintomática	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
TEP fatal o muertes en las que no se puede descartar la presencia de TEP	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
TEV recurrente sintomática, infarto de miocardio, ictus o embolía sistémica fuera del SNC	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Hemorragias mayores	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Hemorragias clínicamente relevantes no mayores	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
TEV recurrente sintomática o hemorragia mayor (beneficio clínico neto)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

*p < 0,0001 («superioridad») de rivaroxabán 20 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,34 (0,20–0,59).

**p < 0,0001 («superioridad») de rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,26 (0,14–0,47).

• Rivaroxabán 20 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominal).

++ Rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominal).

Además de los estudios de fase III del programa EINSTEIN, se realizó un estudio prospectivo no intervencional, abierto, de cohorte (XALIA) con evaluación centralizada de los puntos finales, incluyendo recurrencias de TEV, hemorragias graves y muertes. Para evaluar la seguridad del uso prolongado de rivaroxabán en la práctica clínica en comparación con la terapia anticoagulante tradicional, se incluyeron en el estudio 5142 pacientes con TVP aguda. En el grupo de rivaroxabán, la frecuencia de hemorragias graves fue del 0,7 %, la de TEV recurrente del 1,4 % y la de muertes por cualquier causa del 0,5 %. Hubo diferencias en las características basales de los pacientes, incluyendo edad, enfermedades oncológicas e insuficiencia renal. Para ajustar estas diferencias en las características basales, se aplicó un análisis estratificado previamente planificado por puntuación de propensión, pero, a pesar de ello, el sesgo residual podría influir en los resultados. Al utilizar rivaroxabán en comparación con la terapia tradicional, las razones de riesgo ajustadas para hemorragias graves, TEV recurrente y muertes por cualquier causa fueron respectivamente 0,77 (IC 95 % 0,40–1,50), 0,91 (IC 95 % 0,54–1,54) y 0,51 (IC 95 % 0,24–1,07). Estos resultados en la práctica clínica son coherentes con el perfil de seguridad establecido para esta indicación.

En un estudio no intervencional poscomercialización con participación de más de 40000 pacientes sin antecedentes de enfermedad oncológica de cuatro países, se administró rivaroxabán para el tratamiento o la prevención de TVP y ETE. La frecuencia de eventos por 100 pacientes-año para eventos de TEV/tromboembólicos clínicamente manifiestos o sintomáticos que condujeron a hospitalización varió desde 0,64 (IC 95 % 0,40–0,97) en el Reino Unido hasta 2,30 (IC 95 % 2,11–2,51) en Alemania. Las hemorragias que condujeron a hospitalización ocurrieron con una frecuencia de eventos de 0,31 (IC 95 % 0,23–0,42) por 100 pacientes-año para hemorragia intracraneal, 0,89 (IC 95 % 0,67–1,17) para hemorragia gastrointestinal, 0,44 (IC 95 % 0,26–0,74) para hemorragia urogenital y 0,41 (IC 95 % 0,31–0,54) para otras hemorragias.

Tratamiento de TVP y prevención de recurrencias de TVP en pacientes pediátricos

En total, 727 niños con TEV aguda confirmada, de los cuales 528 recibieron rivaroxabán, fueron estudiados en 6 ensayos pediátricos abiertos, multicéntricos. La dosificación ajustada por peso corporal en pacientes desde el nacimiento hasta los 18 años produjo una exposición a rivaroxabán similar a la observada en adultos con TVP que recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día, como se confirmó en un estudio de fase III (véase la sección «Farmacocinética»).

El estudio de fase III EINSTEIN Junior fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado activamente, abierto, multicéntrico, con participación de 500 pacientes pediátricos (de edad desde el nacimiento hasta < 18 años) con TEV aguda confirmada. Se incluyeron 276 niños de 12 a < 18 años, 101 niños de 6 a < 12 años, 69 niños de 2 a < 6 años y 54 niños menores de 2 años.

El evento de TEV se clasificó como: TEV relacionado con catéter venoso central (CVC-TEV; 90/335 pacientes en el grupo de rivaroxabán, 37/165 pacientes en el grupo de comparación); trombosis de senos venosos cerebrales (TSC; 74/335 pacientes en el grupo de rivaroxabán, 43/165 pacientes en el grupo de comparación); y todos los demás, incluyendo TVP y ETE (no-CVC-TEV; 171/335 pacientes en el grupo de rivaroxabán, 85/165 pacientes en el grupo de comparación). La manifestación trombótica más frecuente en niños de 12 a < 18 años fue no-CVC-TEV en 211 (76,4 %); en niños de 6 a < 12 años y de 2 a < 6 años fue TSC: en 48 (47,5 %) y 35 (50,7 %), respectivamente; y en niños menores de 2 años fue CVC-TEV: en 37 (68,5 %). En el grupo de rivaroxabán no hubo niños menores de 6 meses con TSC. En 22 pacientes con TSC se observó infección del SNC (13 pacientes en el grupo de rivaroxabán y 9 pacientes en el grupo de comparación).

En 438 (87,6 %) niños, el TEV fue provocado por factores de riesgo persistentes, transitorios o ambos simultáneamente.

Los pacientes recibieron tratamiento inicial con dosis terapéuticas de FHG, HNF o fondaparinux durante al menos 5 días y fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir bien rivaroxabán con dosificación ajustada por peso corporal, bien tratamiento del grupo de comparación (heparinas, AVK) durante 3 meses en el período principal de tratamiento del estudio (1 mes para niños menores de 2 años con CVC-TEV). Al final del período principal de tratamiento del estudio, se repitió la exploración diagnóstica por imagen realizada al inicio del estudio, si clínicamente era posible. El tratamiento investigado podía interrumpirse en ese momento o, a criterio del investigador, continuar hasta 12 meses (hasta 3 meses para niños menores de 2 años con CVC-TEV).

El criterio principal de eficacia fue el evento de recurrencia sintomática de TEV. El criterio principal de seguridad fue la combinación de eventos de hemorragia mayor y hemorragia clínicamente relevante no mayor (HCRNM). Todos los resultados de eficacia y seguridad fueron evaluados centralmente por un comité independiente no implicado en la asignación del tratamiento. Los resultados de eficacia y seguridad se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuación.

Se produjeron TEV recurrentes en el grupo de rivaroxabán en 4 de 335 pacientes y en el grupo de comparación en 5 de 165 pacientes. La combinación de eventos de hemorragia mayor y HCRNM se registró en 10 de 329 pacientes (3 %) que recibieron rivaroxabán y en 3 de 162 pacientes (1,9 %) que recibieron el tratamiento de comparación. Los eventos que componen el indicador de beneficio clínico neto (combinación de eventos de recurrencia sintomática de TEV y hemorragia grave) se registraron en el grupo de rivaroxabán en 4 de 335 pacientes y en 7 de 165 pacientes en el grupo de comparación. El grado de recanalización del trombo, clasificado como «normalización» en la imagen repetida, se observó en 128 de 335 pacientes que recibieron tratamiento con rivaroxabán y en 43 de 165 pacientes en el grupo de comparación. Estos resultados fueron en general similares entre los grupos de edad. En el grupo de rivaroxabán hubo 119 (36,2 %) niños con cualquier tipo de hemorragia durante el tratamiento y 45 (27,8 %) niños en el grupo de comparación.

Tabla 8. Resultados de eficacia al final del período principal de tratamiento

Fenómeno	Rivaroxaban N=335*	Fármaco de comparación N=165*
Recidiva de TVE (parámetro principal de eficacia)	4 (1,2%; IC del 95% 0,4% – 3,0%)	5 (3,0%; IC del 95% 1,2% - 6,6%)
Combinación de eventos de recidiva sintomática de TVE + empeoramiento asintomático en el estudio de visualización repetido	5 (1,5%; IC del 95% 0,6% – 3,4%)	6 (3,6%; IC del 95% 1,6% – 7,6%)
Combinación de eventos de recidiva sintomática de TVE + empeoramiento asintomático + ausencia de cambios en el estudio de visualización repetido	21 (6,3%; IC del 95% 4,0% – 9,2%)	19 (11,5%; IC del 95% 7,3% – 17,4%)
Normalización en el estudio de visualización repetido	128 (38,2%; IC del 95% 33,0% - 43,5%)	43 (26,1%; IC del 95% 19,8% - 33,0%)
Combinación de eventos de recidiva sintomática de TVE + hemorragia mayor (beneficio clínico neto)	4 (1,2%; IC del 95% 0,4% - 3,0%)	7 (4,2%; IC del 95% 2,0% - 8,4%)
Embolia pulmonar letal o no letal	1 (0,3%; IC del 95% 0,0% – 1,6%)	1 (0,6%; IC del 95% 0,0% – 3,1%)

* Conjunto completo de pacientes para el análisis, todos los niños que fueron aleatorizados.

Tabla 9. Resultados de seguridad al final del período principal de tratamiento

	Rivaroxabán N=329*	Fármaco de comparación N=162*
Conjunto de eventos de hemorragia mayor + EAE relacionados con sangrado (parámetro principal de seguridad)	10 (3,0%; IC del 95% 1,6% - 5,5%)	3 (1,9%; IC del 95% 0,5% - 5,3%)
Hemorragia mayor	0 (0,0%; IC del 95% 0,0% - 1,1%)	2 (1,2%; IC del 95% 0,2% - 4,3%)
Cualquier hemorragia inducida por el tratamiento	119 (36,2%)	45 (27,8%)

* Población de pacientes para el análisis de seguridad: todos los niños que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del medicamento investigado.

El perfil de eficacia y seguridad de rivaroxabán fue en gran medida similar entre la población pediátrica con TEP y la población adulta con TVP/EP, aunque la proporción de sujetos con cualquier hemorragia fue mayor en la población pediátrica con TEP en comparación con la población adulta con TVP/EP.

Pacientes con resultados positivos en la prueba de tres anticuerpos antifosfolípidos

Rivaroxabán fue comparado con warfarina en pacientes con antecedentes de trombosis y síndrome antifosfolípido (SAF) diagnosticado con alto riesgo de eventos tromboembólicos (resultados positivos para los tres anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I) en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico, patrocinado por investigadores, con evaluación ciega del punto final. El estudio fue interrumpido prematuramente tras incluir a 120 pacientes debido al aumento en la frecuencia de eventos tromboembólicos en los pacientes que recibían rivaroxabán. El período medio de seguimiento fue de 569 días; 59 pacientes fueron aleatorizados al grupo de rivaroxabán 20 mg (15 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y 61 a warfarina (INR 2,0–3,0). Los eventos trombóticos ocurrieron en el 12 % de los pacientes aleatorizados al grupo de rivaroxabán (4 infartos isquémicos cerebrales y 3 infartos de miocardio). No se registraron eventos tromboembólicos en los pacientes aleatorizados al grupo de warfarina. Hemorragias mayores se observaron en 4 pacientes (7 %) del grupo de rivaroxabán y en 2 pacientes (3 %) del grupo de warfarina.

Uso en niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado el requisito de presentar los resultados de estudios con Xarelto® en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de complicaciones tromboembólicas. Para obtener información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Niños».

Farmacocinética.

Absorción

La siguiente información se basa en datos obtenidos en adultos.

Rivaroxabán se absorbe rápidamente; la concentración máxima (Cmax) se alcanza entre 2 y 4 horas tras la ingestión del comprimido.

La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán tras la administración de la dosis es alta y oscila entre el 80 % y el 100 % para los comprimidos de 2,5 mg y 10 mg, independientemente de la ingesta de alimentos. La alimentación no afecta a los parámetros AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) ni a la Cmax de rivaroxabán en dosis de 2,5 mg y 10 mg.

Tras la administración en ayunas, se determinó una biodisponibilidad del 66 % para los comprimidos de rivaroxabán de 20 mg, debido a una reducción en la absorción. Tras la administración de rivaroxabán 20 mg con alimentos, se observó que el valor medio de AUC aumentó un 39 % en comparación con la administración en ayunas, lo que indica una absorción casi completa y una alta biodisponibilidad tras la administración oral. Los comprimidos de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

La farmacocinética de rivaroxabán es aproximadamente lineal tras la administración de dosis hasta 15 mg una vez al día en ayunas. Tras la administración con alimentos, la farmacocinética de los comprimidos de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg es proporcional a la dosis. Con dosis más altas, la absorción de rivaroxabán está limitada por los parámetros de solubilidad, observándose una reducción en la biodisponibilidad y en el grado de absorción a dosis más elevadas.

La farmacocinética de rivaroxabán se caracteriza por una variabilidad moderada; la variabilidad individual (coeficiente de variación) oscila entre el 30 % y el 40 %.

La absorción de rivaroxabán depende del lugar de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Se observó una reducción del 29 % y del 56 % en la AUC y la Cmax tras la administración de gránulos de rivaroxabán con liberación del principio activo en la porción proximal del intestino delgado, en comparación con la forma comprimida. La exposición disminuye aún más con la liberación del principio activo en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Debe evitarse la administración de rivaroxabán más allá del estómago, ya que podría provocar una reducción en la absorción y, por tanto, un efecto correspondiente sobre la exposición.

La biodisponibilidad (AUC y Cmax) tras la administración oral de rivaroxabán 20 mg en forma de comprimido triturado mezclado con puré de manzana o agua, administrado inmediatamente después de una comida líquida a través de una sonda nasogástrica, fue comparable a la administración de un comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predeciblemente proporcional a la dosis de rivaroxabán, los resultados de este estudio de biodisponibilidad probablemente sean aplicables también a dosis más bajas de rivaroxabán.

Pacientes pediátricos

Los niños recibieron comprimidos de rivaroxabán o una suspensión para administración oral durante o inmediatamente después de la alimentación o la ingestión de alimentos, junto con una porción típica de líquido para asegurar una dosificación fiable en niños. Como en adultos, rivaroxabán se absorbe fácilmente tras la administración oral en forma de comprimidos o gránulos para preparar una suspensión oral en niños. No se observaron diferencias en la velocidad o grado de absorción entre el comprimido y los gránulos para preparar la suspensión oral. No existen datos sobre la farmacocinética tras la administración intravenosa en niños, por lo que la biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán en niños es desconocida. Se observó una reducción en la biodisponibilidad relativa al aumentar la dosis (mg/kg de peso corporal), lo que indica una absorción limitada a dosis más altas, incluso cuando se administra con alimentos.

Los comprimidos de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse durante la alimentación o con alimentos (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas en adultos es alta, aproximadamente del 92 % al 95 %, siendo la albúmina sérica el principal componente ligante. El volumen de distribución es moderado, con un valor Vss (volumen de distribución en estado estacionario) de aproximadamente 50 L.

Pacientes pediátricos

Los datos in vitro no indican diferencias sustanciales en la unión de rivaroxabán a las proteínas plasmáticas en niños de diferentes grupos de edad en comparación con adultos. No existen datos sobre la farmacocinética tras la administración intravenosa de rivaroxabán en niños. El Vss, estimado mediante modelado farmacocinético poblacional en niños (rango de edad de 0 a < 18 años) tras la administración oral de rivaroxabán, depende del peso corporal y puede describirse mediante una función alométrica, con un valor medio de 113 L para un sujeto con un peso corporal de 82,8 kg.

Metabolismo y eliminación

En adultos, casi dos tercios de la dosis administrada de rivaroxabán se metabolizan, eliminándose la mitad de los metabolitos por vía renal y la otra mitad por heces. El resto (un tercio) de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente mediante secreción tubular activa.

El metabolismo de rivaroxabán está mediado por las isoformas CYP3A4, CYP2J2 y por mecanismos independientes del sistema citocromo CYP. Los principales sitios de biotransformación son el grupo morfolino, que sufre una degradación oxidativa, y los grupos amida, que se hidrolizan. Según datos in vitro, rivaroxabán es sustrato de las proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

El compuesto más importante en plasma humano es el rivaroxabán inalterado; no se han identificado metabolitos circulantes significativos o activos. Rivaroxabán, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 L/h, puede clasificarse como un medicamento con bajo aclaramiento. Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el periodo de semivida es de aproximadamente 4,5 horas. Tras la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. Tras la eliminación de rivaroxabán del plasma, el periodo de semivida terminal oscila entre 5 y 9 horas en pacientes jóvenes y entre 11 y 13 horas en personas mayores.

Pacientes pediátricos

No existen datos sobre el metabolismo característico en niños. No existen datos sobre la farmacocinética tras la administración intravenosa de rivaroxabán en niños. El aclaramiento, estimado mediante modelado farmacocinético poblacional en niños (rango de edad de 0 a < 18 años) tras la administración oral de rivaroxabán, depende del peso corporal y puede describirse mediante una función alométrica, con un valor medio de 8 L/h para un sujeto con un peso corporal de 82,8 kg. Los valores geométricos medios de los periodos de semivida (t1/2), estimados mediante modelado farmacocinético poblacional, disminuyen con la reducción de la edad, desde 4,2 horas en adolescentes hasta aproximadamente 3 horas en niños de 2 a 12 años, y hasta 1,9 y 1,6 horas en niños de 0,5 a < 2 años y menores de 0,5 años, respectivamente.

Grupos especiales de pacientes

Sexo. En adultos, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre hombres y mujeres (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Un análisis exploratorio no detectó diferencias relevantes en la exposición a rivaroxabán entre niños y niñas.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes mayores, las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán son más altas que en pacientes jóvenes; el valor medio de AUC es aproximadamente 1,5 veces mayor que en pacientes jóvenes, principalmente debido a una reducción del aclaramiento total y renal. No se requiere ajuste de dosis.

Categorías de peso corporal. En adultos, un peso corporal demasiado bajo o demasiado alto (menos de 50 kg o más de 120 kg) afecta solo ligeramente a las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25 %). No se requiere ajuste de dosis.

A los niños se les administra rivaroxabán según su peso corporal. Un análisis exploratorio en niños no detectó un efecto relevante del bajo peso o la obesidad sobre la exposición a rivaroxabán.

Diferencias étnicas. En adultos, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) entre pacientes de ascendencia caucásica, afroamericana, latinoamericana, japonesa o china.

Un análisis exploratorio no detectó diferencias étnicas relevantes en la exposición a rivaroxabán entre niños de ascendencia japonesa, china o asiática fuera de Japón y China en comparación con la población pediátrica general correspondiente.

Insuficiencia hepática. En adultos con cirrosis hepática y disfunción hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), la farmacocinética de rivaroxabán difirió solo ligeramente de la observada en el grupo control de voluntarios sanos (aumento medio de 1,2 veces en la AUC de rivaroxabán). En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), la AUC media de rivaroxabán fue significativamente mayor (2,3 veces) en comparación con voluntarios sanos. La AUC de la fracción no ligada aumentó 2,6 veces. En estos pacientes también se observó una reducción en la excreción urinaria de rivaroxabán, similar a la observada en pacientes con insuficiencia renal moderada. No existen datos sobre pacientes con disfunción hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa fue más pronunciada (diferencia 2,6 veces) en pacientes con disfunción hepática moderada en comparación con voluntarios sanos; el TTP también se prolongó (2,1 veces). Los pacientes con disfunción hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que resultó en una curva FC/FD concentración-TTP más pronunciada.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática Clase B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase la sección «Contraindicaciones»).

No existen datos clínicos en niños con disfunción hepática.

Insuficiencia renal. En adultos, se observó un aumento en la exposición a rivaroxabán que fue inversamente proporcional a la disminución de la función renal, determinada por el aclaramiento de creatinina. En personas con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) fueron 1,4, 1,5 y 1,6 veces mayores, respectivamente, que en voluntarios sanos. En consecuencia, se observó un aumento en los efectos farmacodinámicos. En personas con disfunción renal leve, moderada o grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa fue 1,5, 1,9 y 2 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos; el TTP aumentó de forma similar en 1,3, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. No existen datos sobre pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea eliminado mediante diálisis.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la sección «Precauciones de uso»).

No existen datos clínicos sobre el uso en niños de 1 año o más con insuficiencia renal moderada o grave (tasa de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m²).

Datos farmacocinéticos observados en pacientes. En pacientes que reciben rivaroxabán para la profilaxis del TVP a una dosis de 20 mg una vez al día, el valor geométrico medio de concentración (intervalo de predicción – 90 %) a las 2–4 horas y aproximadamente a las 24 horas tras la administración (tiempo que refleja aproximadamente la concentración máxima y mínima entre dosis) fue de 215 (22–535) y 32 (6–239) µg/l, respectivamente.

En pacientes pediátricos con TEP agudo que reciben rivaroxabán (en dosis ajustada por peso corporal, que resulta en una exposición similar a la de adultos con TVP que reciben 20 mg una vez al día), las concentraciones geométricas medias (intervalo del 90 %) en tiempos de muestreo que reflejan aproximadamente la concentración máxima y mínima entre dosis se resumen en la Tabla 3.

Tabla 10. Estadística resumida (media geométrica (intervalo del 90 %)) de concentraciones plasmáticas en estado estacionario de rivaroxabán (µg/l) según régimen de dosificación y edad

Intervalos de tiempo
Una vez al día	N	12 -< 18 años	N	6 -< 12 años
2,5-4 horas después	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 horas después	151	20,6 (5,69-66,5)	24	15,9 (3,42-45,5)
Dos veces al día	N	6 -< 12 años	N	2 -< 6 años	N	0,5 -< 2 años
2,5-4 horas después	36	145,4 (46,0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	n.r.
10-16 horas después	33	26,0 (7,99-94,9)	37	22,2 (0,25-127)	3	10,7 (n.r.- n.r.)
Tres veces al día	N	2 -< 6 años	N	nacimiento -< 2 años	N	0,5 -< 2 años	N	nacimiento -< 0,5 años
0,5-3 horas después	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114,3 (22,9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 horas después	5	33,2 (18,7-99,7)	23	18,7 (10,1-36,5)	12	21,4 (10,5-65,6)	11	16,1 (1,03-33,6)
n.r. = no calculado Los valores por debajo del límite inferior de cuantificación (LSC) se sustituyeron por ½ LSC para el cálculo estadístico (LSC = 0,5 µg/l).

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas. Se evaluó la relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y ciertos parámetros farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, TP, TCA, HepTest) tras la administración de un amplio rango de dosis (5–30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describe mejor mediante un modelo Emax. En cuanto al TP, los datos más fiables se obtienen mediante un modelo lineal de segmentos superpuestos. Dependiendo de los distintos reactivos utilizados para la determinación del TP, la pendiente puede presentar valores significativamente diferentes. Al utilizar el reactivo Neoplastin para medir el TP, el valor basal del TP fue de aproximadamente 13 s, y la pendiente osciló entre 3 y 4 s/(100 µg/l). Los resultados de los análisis FC/FD en los estudios de fase II y III fueron coherentes con los datos obtenidos en voluntarios sanos.

Edad pediátrica. La eficacia y seguridad del medicamento en niños menores de 18 años para la indicación de prevención del accidente cerebrovascular y embolía sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular no ha sido estudiada.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos existentes, obtenidos mediante estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva, no indican riesgos específicos para el ser humano.

En los estudios de toxicidad con dosis múltiples se observaron efectos relacionados principalmente con un efecto farmacodinámico excesivamente marcado de rivaroxabán. No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra. En estudios en animales se detectó toxicidad reproductiva relacionada con el mecanismo farmacológico de acción de rivaroxabán (complicaciones hemorrágicas).

El estudio de rivaroxabán en ratas jóvenes durante un período de tratamiento de 3 meses, iniciado desde el día 4 del período posnatal, mostró un aumento independiente de la dosis en la frecuencia de hemorragias periinsulares. No se encontraron evidencias de toxicidad en órganos diana.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular y uno o más factores de riesgo, tales como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular previo o ataque isquémico transitorio.

Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), y prevención de la recurrencia de TVP y EP en adultos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso» respecto a pacientes con EP que presenten inestabilidad hemodinámica).

Pacientes pediátricos

Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) y prevención de la recurrencia del TEV en niños menores de 18 años de edad y con peso corporal entre 30 y 50 kg, tras al menos 5 días de terapia anticoagulante parenteral inicial.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hemorragia clínicamente significativa activa.
• Lesiones o condiciones asociadas con un alto riesgo de hemorragia, incluyendo úlceras gastrointestinales actuales o recientemente diagnosticadas, tumores malignos con alto riesgo de sangrado, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas (detectadas o sospechadas), malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracerebrales de gran tamaño.
• Administración concomitante con cualquier otro anticoagulante, incluyendo heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixabán, etc.), excepto en circunstancias específicas de transición a una terapia anticoagulante alternativa (véase la sección «Posología y forma de administración») o cuando la heparina no fraccionada se administre en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Enfermedades hepáticas asociadas con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo cirrosis hepática grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase la sección «Farmacocinética»).
• Embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

Fraccionamiento de comprimidos

Los comprimidos de rivaroxabán pueden triturarse y suspenderse en 50 ml de agua, administrándose mediante sonda nasogástrica o sonda de alimentación gástrica tras verificar la correcta colocación de la sonda en el estómago. Posteriormente, la sonda debe lavarse con agua. Dado que la absorción del rivaroxabán depende del lugar de liberación de la sustancia activa, debe evitarse la administración de rivaroxabán en zonas distales del estómago, ya que esto podría reducir la absorción y, por tanto, disminuir el efecto de la sustancia activa. Tras la administración de comprimidos triturados de rivaroxabán de 15 o 20 mg, debe iniciarse inmediatamente la alimentación enteral.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

El grado de interacción en la población pediátrica es desconocido. Los datos sobre interacciones que se indican a continuación se obtuvieron en adultos; para la población pediátrica, deben tenerse en cuenta las advertencias descritas en la sección «Instrucciones especiales de uso».

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) provocó un aumento de 2,6 y 2,5 veces, respectivamente, en el valor medio del área bajo la curva (AUC) en equilibrio del rivaroxabán, y un incremento de 1,7 y 1,6 veces en la concentración máxima media (Cmax) del rivaroxabán, acompañado de un marcado aumento de los efectos farmacodinámicos del medicamento, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Por este motivo, no se recomienda el uso de Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento concomitante sistémico con antifúngicos del grupo de los azoles, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos medicamentos son inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se espera que las sustancias que inhiben activamente solo una de las vías de eliminación del rivaroxabán, ya sea el CYP3A4 o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor grado.

Por ejemplo, la claritromicina (500 mg dos veces al día), que inhibe fuertemente la actividad de la isoenzima CYP3A4 y moderadamente la P-gp, provocó un aumento de 1,5 veces en los valores medios de AUC y de 1,4 veces en la Cmax del rivaroxabán. La interacción con claritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente la actividad de la isoenzima CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento de 1,3 veces en los valores medios de AUC y Cmax del rivaroxabán en equilibrio. La interacción con eritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría tener relevancia en pacientes de alto riesgo.

En pacientes con insuficiencia renal leve, a diferencia de los pacientes con función renal normal, la administración de eritromicina (500 mg tres veces al día) provocó un aumento de 1,8 veces en el valor medio de AUC y de 1,6 veces en la Cmax del rivaroxabán. En pacientes con insuficiencia renal moderada, bajo el efecto de eritromicina, se observó un aumento del valor medio de AUC del rivaroxabán en dos veces y un incremento de la Cmax en 1,6 veces en comparación con pacientes sin alteraciones renales. El efecto de la eritromicina es aditivo al fenómeno de la insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor de intensidad media del CYP3A4, provocó un aumento de 1,4 veces en los valores medios de AUC y de 1,3 veces en la Cmax del rivaroxabán. La interacción con fluconazol probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Debido a los datos clínicos limitados sobre dronedarona, debe evitarse su administración concomitante con rivaroxabán.

Anticoagulantes

La administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxabán (dosis única de 10 mg) produjo un efecto aditivo sobre la inhibición de la actividad del factor Xa, sin cambios adicionales en las pruebas de coagulación [TP (tiempo de protrombina), TCA (tiempo de tromboplastina parcial activada)]. La enoxaparina no alteró la farmacocinética del rivaroxabán.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente otros anticoagulantes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) / inhibidores de la agregación plaquetaria

Tras la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno, no se observó un alargamiento clínicamente relevante del tiempo de sangrado. Sin embargo, en individuos aislados podría producirse una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas tras la administración concomitante de Xarelto® y 500 mg de ácido acetilsalicílico.

No se detectó interacción farmacocinética entre rivaroxabán (15 mg) y clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg), pero en un subgrupo de pacientes se observó un aumento relevante en la duración del sangrado, sin correlación con la agregación plaquetaria ni con los niveles de P-selectina o del receptor GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución al prescribir rivaroxabán a pacientes que reciben concomitantemente AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)

Como con otros anticoagulantes, el riesgo de hemorragia aumenta en pacientes que reciben concomitantemente ISRS o IRSN debido al efecto de estos últimos sobre las plaquetas. Durante estudios clínicos con administración concomitante de rivaroxabán, se observó un mayor número de hemorragias clínicamente significativas en todos los grupos de tratamiento.

Warfarina

Al transitar de un antagonista de la vitamina K como warfarina (RIN 2–3) a rivaroxabán (20 mg), o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (RIN 2,0–3,0), el tiempo de protrombina y el RIN (Neoplastina) aumentaron más que de forma aditiva (se observaron valores individuales de RIN hasta 12), mientras que el efecto sobre el TCA, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial trombínico endógeno (ETP) fue aditivo.

Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán durante el período de transición, pueden utilizarse pruebas para determinar la actividad anti-Xa, PiCT y HepTest, ya que la warfarina no afecta los resultados de estas pruebas. A partir del cuarto día tras la suspensión de warfarina, y posteriormente, todas las pruebas (incluyendo TP, TCA, inhibición de la actividad del factor Xa y ETP) reflejarán únicamente el efecto del rivaroxabán.

Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el período de transición, puede utilizarse la determinación del RIN en el momento del Cmin del rivaroxabán (24 horas tras la toma de la dosis anterior de rivaroxabán), ya que en ese momento el rivaroxabán influye mínimamente en los resultados de la prueba del RIN.

No se observó interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, provocó una reducción aproximada del 50 % en el valor medio de la AUC del rivaroxabán y una disminución paralela de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados a base de hipérico) también podría provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante con potentes inductores del CYP3A4, excepto cuando se garantice un seguimiento estrecho del paciente para detectar signos y síntomas de trombosis.

Otros medicamentos de terapia concomitante

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar rivaroxabán con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la glucoproteína P), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). El rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna de las isoformas importantes del citocromo P450, como el CYP3A4.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio

El efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TCA, HepTest) es predecible, de acuerdo con el mecanismo de acción del rivaroxabán (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Características de la aplicación.

Durante el período de tratamiento se recomienda realizar un control clínico acorde con la práctica de uso de anticoagulantes.

Riesgo de hemorragia

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Xarelto® deben estar bajo estricta vigilancia para detectar signos de hemorragia. Se recomienda tener precaución al administrar el medicamento en enfermedades que cursen con un riesgo aumentado de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el uso de Xarelto® debe suspenderse (ver sección «Sobredosificación»).

En estudios clínicos, las hemorragias de las membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario, incluyendo hemorragia vaginal anormal o aumento de la hemorragia menstrual) y la anemia fueron más frecuentes durante el tratamiento prolongado con rivaroxabán que con antagonistas de la vitamina K. Debido a esto, además del control clínico adecuado, en casos apropiados es conveniente realizar pruebas de laboratorio para evaluar hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias internas y determinar la relevancia clínica de hemorragias evidentes.

Ciertas categorías de pacientes, como se indica a continuación, tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Dichos pacientes deben estar bajo estricta vigilancia tras el inicio del tratamiento para detectar síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (ver sección «Reacciones adversas»).

Ante cualquier disminución inexplicable en los niveles de hemoglobina o presión arterial, se debe investigar la fuente de la hemorragia.

Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere monitoreo estándar de su exposición, la determinación del nivel de rivaroxabán mediante pruebas cuantitativas calibradas de anti-factor Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que la información sobre la exposición al rivaroxabán pueda influir en la toma de decisiones clínicas, especialmente en casos de sobredosificación o intervenciones quirúrgicas de emergencia (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Existen datos limitados disponibles en niños con trombosis de venas y senos cerebrales que presentan infección del sistema nervioso central (ver «Farmacodinámica»). El riesgo de hemorragia debe evaluarse cuidadosamente antes y durante el tratamiento con rivaroxabán.

Insuficiencia renal

En adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rivaroxabán puede aumentar significativamente (en promedio 1,6 veces), lo que puede provocar un riesgo aumentado de hemorragia. Se debe tener precaución al administrar Xarelto® a pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Propiedades farmacológicas»).

Se debe tener precaución al administrar Xarelto® a pacientes con insuficiencia renal que también reciban otros medicamentos que aumenten la concentración plasmática de rivaroxabán (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso del medicamento Xarelto® en niños con insuficiencia renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m²), ya que no existen datos clínicos.

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda el uso de Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antifúngicos del grupo azol (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos son potentes inhibidores simultáneos de las isoformas CYP3A4 y P-gp, por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán a niveles clínicamente significativos (en promedio 2,6 veces), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. No existen datos clínicos en niños que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe tener precaución al prescribir rivaroxabán a pacientes que toman medicamentos que afectan la hemostasia, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN). Si existe riesgo de úlcera gastrointestinal, se debe considerar la realización de un tratamiento profiláctico adecuado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros factores de riesgo de hemorragia

Como otros medicamentos antitrombóticos, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia, incluyendo:

• trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea;
• hipertensión arterial grave no controlada;
• otra enfermedad gastrointestinal sin úlceras en fase activa que pueda potencialmente provocar complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico);
• retinopatía vascular;
• bronquiectasias o antecedentes de hemoptisis.

Pacientes con enfermedad oncológica

Los pacientes con enfermedades malignas pueden tener simultáneamente un riesgo aumentado de hemorragia y trombosis. La utilidad individual del tratamiento antitrombótico debe compararse con el riesgo de hemorragia en pacientes con enfermedad oncológica activa, dependiendo de la localización del tumor, la terapia antineoplásica y la etapa de la enfermedad. Los tumores localizados en el tracto gastrointestinal o urinario-genital se han asociado con un riesgo aumentado de hemorragia durante el tratamiento con rivaroxabán.

El uso de rivaroxabán está contraindicado en pacientes con neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con válvulas cardíacas artificiales

No se debe usar rivaroxabán para la profilaxis de trombosis en pacientes que recientemente hayan sido sometidos a un reemplazo transcatéter de la válvula aórtica (TAVR). La seguridad y eficacia de Xarelto® no han sido estudiadas en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, por lo que no existen datos que confirmen que Xarelto® proporcione una anticoagulación adecuada en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso de Xarelto® para el tratamiento de estos pacientes.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluyendo rivaroxabán, en pacientes con trombosis en anamnesis y síndrome antifosfolípido diagnosticado. En particular, en pacientes con resultados positivos confirmados en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), la terapia con anticoagulantes orales directos puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular que han sido sometidos a angioplastia coronaria con colocación de stent

Existen datos clínicos limitados del estudio intervencionista cuyo objetivo primario fue evaluar la seguridad del uso en pacientes con fibrilación auricular no valvular que han sido sometidos a angioplastia coronaria con colocación de stent. Los datos sobre eficacia en esta población son limitados (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacodinámica»). No existen datos en esta categoría de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular/ATA.

Pacientes con ETE y parámetros hemodinámicos inestables o que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de Xarelto® como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que presenten parámetros hemodinámicos inestables o que puedan someterse a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del uso de Xarelto® en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Anestesia raquídea (epidural/espinal) o punción

Con la anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o la realización de punción espinal/epidural existe riesgo de hematoma epidural o medular, que puede provocar parálisis permanente o irreversible en pacientes que toman medicamentos antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas.

El riesgo de estas complicaciones aumenta con el uso de catéteres epidurales continuos o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. La punción epidural o medular traumática o repetida también incrementa el riesgo de estas complicaciones. Los pacientes deben estar bajo observación para detectar síntomas de alteraciones neurológicas (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, disfunción intestinal o de la vejiga urinaria). En caso de detectar déficit neurológico, se requiere diagnóstico y tratamiento de emergencia. El médico debe evaluar el beneficio potencial frente al riesgo antes de realizar este procedimiento en pacientes que toman anticoagulantes o que se preparan para recibirlos con fines profilácticos. No existe experiencia clínica con el uso de 15 mg y 20 mg de rivaroxabán en estas situaciones.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso concomitante de rivaroxabán y anestesia raquídea (epidural/espinal) o punción, debe considerarse el perfil farmacocinético del rivaroxabán. La colocación o retirada de un catéter epidural o la punción lumbar deben realizarse cuando se espere un efecto anticoagulante débil de rivaroxabán (ver sección «Farmacocinética»). Sin embargo, el momento exacto en que se alcanza una reducción suficiente del efecto anticoagulante en cada paciente no es conocido y debe evaluarse en función de la urgencia del procedimiento diagnóstico.

Basándose en las características farmacocinéticas generales, la retirada del catéter epidural debe realizarse al menos después de un doble período de semivida, es decir, no antes de 18 horas en adultos jóvenes y no antes de 26 horas en pacientes de edad avanzada tras la última dosis de rivaroxabán (ver sección «Farmacocinética»). No se debe tomar rivaroxabán durante las primeras 6 horas tras la retirada del catéter epidural.

En caso de punción traumática, la administración de rivaroxabán debe posponerse 24 horas.

No existen datos sobre los tiempos de colocación o retirada del catéter neuroaxial en niños durante el tratamiento con Xarelto®. En tales casos, se debe suspender el uso de rivaroxabán y considerar la posibilidad de usar un anticoagulante parenteral de acción corta.

Recomendaciones sobre la dosificación del medicamento antes y después de procedimientos invasivos y cirugía

Si se requieren procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas, el uso de Xarelto® 15 mg y 20 mg debe suspenderse al menos 24 horas antes del procedimiento, si es posible y según decisión clínica del médico. Si el procedimiento no puede posponerse, debe evaluarse el riesgo aumentado de hemorragia y la urgencia del procedimiento.

El uso de Xarelto® debe reanudarse tras el procedimiento invasivo o quirúrgico tan pronto como se logre un hemostasia adecuada y siempre que la situación clínica general lo permita, según lo determine el médico (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

El riesgo de hemorragia aumenta con la edad (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones dermatológicas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome DRESS (reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos), asociadas con el uso de rivaroxabán durante el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de estas reacciones en los pacientes probablemente es mayor al inicio del tratamiento: la mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento. Ante las primeras manifestaciones de erupciones cutáneas graves (por ejemplo, generalización, intensificación y/o formación de ampollas) o ante la aparición de cualquier otro signo de hipersensibilidad combinado con afectación de membranas mucosas, se debe suspender el uso de rivaroxabán.

Información sobre excipientes

Xarelto® contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras que cursen con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Xarelto® en mujeres embarazadas.

Los resultados de estudios en animales indican toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Debido a la posible toxicidad reproductiva, el alto riesgo de hemorragia y la capacidad del rivaroxabán para atravesar la barrera placentaria, el uso de Xarelto® durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con rivaroxabán.

Lactancia. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Xarelto® en mujeres durante la lactancia. En estudios en animales se ha demostrado que el rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto® está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión del tratamiento.

Fertilidad. No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto del rivaroxabán sobre la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Xarelto® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar otros mecanismos. Se han notificado reacciones adversas como episodios de síncope (frecuencia: no frecuentes) o mareo (frecuencia: frecuentes) (ver sección «Reacciones adversas»).

A los pacientes que presenten reacciones adversas de este tipo no se les debe permitir conducir automóviles ni trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos

Se recomienda una dosis de 1 comprimido de Xarelto® de 20 mg una vez al día. Esta dosis también es la dosis máxima recomendada.

El tratamiento con Xarelto® debe mantenerse durante un período prolongado siempre que el beneficio de la prevención del ictus y de la embolia sistémica supere el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar Xarelto® inmediatamente tan pronto como se acuerde, y al día siguiente continuar con el tratamiento habitual de una vez al día según la dosis recomendada. No debe tomarse una dosis doble el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Tratamiento del TEP, TVP y prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos

Durante las primeras 3 semanas para el tratamiento del TVP agudo y del TEP, se recomienda administrar 1 comprimido de Xarelto® de 15 mg dos veces al día. Posteriormente, se recomienda continuar con 20 mg de Xarelto® una vez al día para el tratamiento prolongado y la prevención de recurrencias de TVP y TEP.

El tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) debe administrarse a pacientes con TVP o TEP asociados a factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente o traumatismo). El tratamiento a largo plazo debe administrarse a pacientes con TVP o TEP no asociados a factores de riesgo transitorios, TVP o TEP idiopáticos, o con antecedentes de recurrencia de TVP o TEP.

Cuando esté indicado prolongar la prevención de recurrencias de TVP o TEP (tras completar al menos 6 meses de tratamiento para TVP y TEP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes con alto riesgo de recurrencia de TVP o TEP, enfermedades concomitantes complejas, o en aquellos que hayan sufrido una recurrencia de TVP o TEP mientras recibían Xarelto® 10 mg una vez al día, puede ser adecuado el uso de Xarelto® 20 mg una vez al día con fines preventivos.

La duración del tratamiento se determinará individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

	Período	Regimen de dosificación	Dosis diaria total
Tratamiento y profilaxis de recurrencias de TEP y TVP	1–21 día	15 mg dos veces al día	30 mg
	Del día 22 en adelante	20 mg una vez al día	20 mg
Profilaxis de recurrencias de TEP y TVP	Tras finalizar el tratamiento de TEP y TVP de al menos 6 meses de duración	10 mg una vez al día o 20 mg una vez al día	10 mg o 20 mg

En caso de olvidar tomar un comprimido de Xarelto® de 15 mg durante el tratamiento con 15 mg del medicamento dos veces al día (día 1-21), el paciente debe tomar inmediatamente la dosis de Xarelto® para asegurar una ingesta diaria total de 30 mg de Xarelto®. En este caso, se pueden tomar simultáneamente dos comprimidos de 15 mg. Al día siguiente, se debe continuar con el régimen habitual de 15 mg dos veces al día, según lo recomendado.

En caso de olvidar tomar un comprimido durante el régimen de dosificación de una vez al día, el paciente debe tomar Xarelto® inmediatamente y al día siguiente continuar con el tratamiento de una vez al día según la dosis recomendada. No debe tomarse una dosis doble el mismo día para compensar el comprimido olvidado.

Tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y prevención de la recurrencia de TEV en niños

El uso del medicamento Xarelto® en niños debe iniciarse tras al menos 5 días de terapia anticoagulante parenteral inicial (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

La dosis se calcula según el peso corporal.

Peso corporal entre 30 y 50 kg: la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día. Esta es la dosis diaria máxima.

Peso corporal de 50 kg o más: la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. Esta es la dosis diaria máxima.

Para pacientes con peso corporal inferior a 30 kg, véase el prospecto de Xarelto®, granulado para preparar una suspensión oral.

Debe controlarse el peso del niño y ajustarse la dosis regularmente. Esto es necesario para mantener la dosis terapéutica adecuada. El ajuste de la dosis debe realizarse únicamente en función del cambio de peso corporal.

El tratamiento debe continuarse durante al menos 3 meses. Si clínicamente es necesario, el tratamiento puede prolongarse hasta 12 meses. No existen datos sobre la reducción de la dosis en niños tras 6 meses de tratamiento. La relación beneficio-riesgo de continuar el tratamiento tras 3 meses debe evaluarse individualmente, considerando el riesgo de trombosis recurrente frente al riesgo potencial de hemorragia.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como se recuerde, pero solo el mismo día. Si no es posible, el paciente debe omitir la dosis y continuar con la siguiente dosis según lo prescrito. El paciente no debe tomar dos dosis para compensar la dosis olvidada.

Paso de antagonistas de la vitamina K a Xarelto®

• Prevención del ictus y embolia sistémica: debe suspenderse la terapia con antagonistas de la vitamina K y comenzar el tratamiento con Xarelto® cuando el valor de la razón normalizada internacional (INR) sea ≤ 3.
• Tratamiento de la TVP, ETE y prevención de su recurrencia en adultos y tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y prevención de la recurrencia de TEV en niños: la terapia con antagonistas de la vitamina K debe suspenderse y el tratamiento con Xarelto® debe iniciarse cuando se alcance un valor de INR ≤ 2,5.

Durante el paso de antagonistas de la vitamina K a Xarelto®, tras la administración de Xarelto®, los valores de INR pueden estar falsamente elevados. El INR no es un método validado para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto® y, por tanto, no debe utilizarse (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Paso de Xarelto® a antagonistas de la vitamina K

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante el período de transición de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K. Al igual que en cualquier otro cambio a un anticoagulante alternativo, en este caso debe garantizarse una anticoagulación continua y adecuada. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Xarelto® pueden obtenerse valores de INR falsamente elevados.

En caso de cambio de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K, el antagonista de la vitamina K debe comenzarse simultáneamente con Xarelto® y continuar la administración conjunta hasta que el valor de INR sea ≥ 2. Durante los primeros dos días del período de transición puede usarse la dosis estándar del antagonista de la vitamina K. Posteriormente, la dosis del antagonista de la vitamina K se ajustará según el valor de INR.

Mientras el paciente esté tomando simultáneamente Xarelto® y un antagonista de la vitamina K, el INR debe determinarse al menos 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (antes de la siguiente dosis de Xarelto®). Tras la suspensión de Xarelto®, el INR puede determinarse de forma fiable al menos 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos

A los niños que cambian de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K, se les debe continuar administrando Xarelto® durante 48 horas tras la primera dosis del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de administración conjunta, debe determinarse el valor de INR antes de la siguiente dosis programada de Xarelto®. Hasta que el INR alcance un valor ≥ 2,0, se recomienda continuar la administración conjunta de Xarelto® y el antagonista de la vitamina K. Tras la suspensión de Xarelto®, el INR puede determinarse de forma fiable al menos 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (ver arriba y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Paso de anticoagulantes parenterales a Xarelto®

En adultos y pacientes pediátricos que reciben anticoagulantes parenterales, el tratamiento con Xarelto® debe iniciarse 0-2 horas antes de la siguiente administración programada del anticoagulante parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la suspensión del medicamento administrado por vía parenteral continua (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Paso de Xarelto® a anticoagulantes parenterales

Suspender el tratamiento con Xarelto® y administrar la primera dosis del anticoagulante parenteral en el momento en que debía administrarse la siguiente dosis de Xarelto®.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal

Adultos. Los datos clínicos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) indican un aumento significativo de la concentración plasmática de rivaroxabán. Debido a esto, el medicamento Xarelto® debe utilizarse con precaución en pacientes de este grupo. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) se recomiendan los siguientes esquemas de dosificación:

• para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (ver sección «Farmacocinética»).
• para el tratamiento de TVP, ETE y prevención de recurrencia de TVP y ETE: durante las primeras 3 semanas, los pacientes deben recibir Xarelto® 15 mg dos veces al día. Tras este período, la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. Si el riesgo de hemorragia en el paciente supera el riesgo de recurrencia de TVP y ETE, debe considerarse la reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día. Esta recomendación se basa en modelización farmacocinética y no se ha estudiado en condiciones clínicas (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Si la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, no se requiere ajuste de dosis.

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) no se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Infantes.

• Niños con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular 50-80 ml/min/1,73 m²): no se requiere ajuste de dosis basado en datos en adultos y datos limitados en pacientes pediátricos (ver «Farmacocinética»).
• Niños con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m²): no se recomienda el uso de Xarelto® debido a la falta de datos clínicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática

Xarelto® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática clase B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

No existen datos clínicos en niños con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Peso corporal

Para adultos, no se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Para niños, la dosis se determina según el peso corporal.

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Uso en pacientes sometidos a cardioversión

Se permite iniciar o continuar el tratamiento con Xarelto® en pacientes que puedan necesitar cardioversión.

En caso de cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (ETE) en pacientes que previamente no han recibido anticoagulación, el tratamiento con Xarelto® debe iniciarse al menos 4 horas antes de la cardioversión para asegurar un nivel adecuado de anticoagulación (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»). En todos los pacientes, antes de la cardioversión, debe confirmarse que han estado tomando Xarelto® según lo prescrito. Al tomar decisiones sobre el inicio y duración del tratamiento, deben considerarse las recomendaciones de las guías establecidas sobre terapia anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular que han sido sometidos a angioplastia coronaria con colocación de stent

Existe experiencia limitada con el uso de una dosis reducida del medicamento Xarelto® de 15 mg una vez al día [o del medicamento Xarelto® 10 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min)] en combinación con un inhibidor del receptor P2Y12 durante un máximo de 12 meses en pacientes con fibrilación auricular no valvular que requieren anticoagulación oral y que han sido sometidos a angioplastia coronaria con colocación de stent (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Vía de administración

Adultos

Para administración oral.

Los comprimidos de Xarelto® de 15 mg y 20 mg deben tomarse con las comidas (ver sección «Farmacocinética»).

Trituración del comprimido

Para pacientes que no pueden tragar el comprimido entero, puede triturarse y mezclarse con agua o con alimentos blandos como puré de manzana, justo antes de la administración oral. Tras tomar los comprimidos triturados de Xarelto® de 15 mg o 20 mg, debe administrarse inmediatamente una comida.

Los comprimidos triturados pueden administrarse a través de una sonda nasogástrica (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones especiales de seguridad»).

Infantes

• Niños con peso corporal entre 30 y 50 kg.*

Para administración oral.

Se debe aconsejar al paciente tragar el comprimido con líquido. También debe tomarse con las comidas (ver «Farmacocinética»). Los comprimidos deben tomarse aproximadamente cada 24 horas.

Si el paciente escupe inmediatamente la dosis o vomita dentro de los 30 minutos tras la toma, debe administrarse una nueva dosis. Sin embargo, si el paciente vomita más de 30 minutos después de la toma, no debe repetirse la dosis y debe tomarse la siguiente dosis según lo programado.

El comprimido no debe dividirse intentando obtener una fracción de la dosis.

Trituración del comprimido

Para pacientes que no pueden tragar el comprimido entero, debe usarse Xarelto®, granulado para preparar una suspensión oral.

Si la suspensión oral no está disponible inmediatamente cuando se requieren dosis de rivaroxabán de 15 mg o 20 mg, puede prepararse triturando un comprimido de 15 mg o 20 mg y mezclándolo con agua o puré de manzana justo antes de la administración, y administrándolo por vía oral (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones especiales de seguridad»).

• Niños.*

La seguridad y eficacia del medicamento Xarelto® en niños menores de 18 años no han sido establecidas para la indicación de prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. No existen datos para esta categoría. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 18 años para esta indicación, excepto para el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y prevención de la recurrencia de TEV.

Sobredosificación.

En adultos se han notificado casos raros de sobredosificación hasta 1960 mg. En caso de sobredosificación, el paciente debe examinarse cuidadosamente por complicaciones como hemorragia u otras reacciones adversas (ver más abajo «Tratamiento de la hemorragia»). Los datos en niños son limitados. Debido a la absorción limitada tras la administración de dosis muy superiores a las terapéuticas (50 mg o más), se espera un efecto de saturación sin mayor aumento en la concentración media plasmática en adultos, aunque no existen datos sobre dosis supraterapéuticas en niños.

Existe un antídoto específico (andexanet alfa) que contrarresta los efectos farmacológicos de rivaroxabán en adultos, pero no ha sido establecido en niños (ver resumen de características del producto de andexanet alfa). En caso de sobredosificación del medicamento, puede usarse carbón activado para reducir la absorción de rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia

Ante complicaciones por hemorragia, debe posponerse la administración de la siguiente dosis de rivaroxabán o suspenderse el tratamiento, según la situación. El periodo de semivida de eliminación de rivaroxabán es de aproximadamente 5-13 horas en adultos. El periodo de semivida en niños, estimado mediante enfoques de modelización farmacocinética poblacional, es más corto (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, debe aplicarse un tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica en caso de hemorragia nasal intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragia, reposición de líquidos y electrolitos y soporte hemodinámico, transfusión de sangre (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, según el estado clínico: anemia o coagulopatía) o plaquetas.

Si la hemorragia no cesa tras las medidas mencionadas anteriormente, debe considerarse la posibilidad de usar un antídoto específico (andexanet alfa), un inhibidor del factor Xa que contrarresta los efectos farmacológicos de rivaroxabán, o agentes procoagulantes como el concentrado del complejo protrombínico (PCC), el concentrado activado del complejo protrombínico (aPCC) o el factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, la experiencia con estos medicamentos en adultos y niños tras sobredosificación de rivaroxabán es limitada. Las recomendaciones también se basan en datos no clínicos limitados. El ajuste de la dosis del factor VIIa recombinante debe realizarse y la titulación debe hacerse según el grado de control de la hemorragia. En caso de hemorragias masivas, debe considerarse la consulta con un hematólogo, según la situación (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

La protamina sulfato y la vitamina K no deben afectar la actividad anticoagulante de rivaroxabán. Existe experiencia limitada con el uso de ácido tranexámico y ausencia de experiencia con ácido aminocaprónico y aprotinina en adultos que reciben rivaroxabán. No existe experiencia con estos fármacos en niños que reciben rivaroxabán. No existe evidencia científica que respalde la utilidad ni experiencia con el uso del agente hemostático sistémico desmopresina para aliviar los síntomas de sobredosificación de rivaroxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que rivaroxabán no sea eliminado del organismo mediante diálisis.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso de rivaroxabán se evaluó en 13 estudios clave de Fase III (ver tabla 11). En total, 69608 pacientes adultos en diecinueve estudios de Fase III y 488 pacientes pediátricos en dos estudios de Fase II y dos estudios de Fase III estuvieron expuestos al rivaroxabán.

Tabla 11. Número de pacientes participantes en los estudios, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento con rivaroxabán en pacientes adultos y pediátricos en estudios de Fase III

Indicaciones	Número de pacientes*	Dosis diaria total	Duración máxima del tratamiento
Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla	6 097	10 mg	39 días
Prevención del TEV en pacientes hospitalizados por patología médica aguda	3 997	10 mg	39 días
Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y prevención de recurrencias	6 790	Día 1–21: 30 mg Día 22 en adelante: 20 mg Después de al menos 6 meses: 10 mg o 20 mg	21 meses
Tratamiento del TEV y prevención de recurrencias del TEV en recién nacidos y niños (menores de 18 años) tras el inicio de la terapia anticoagulante estándar	329	Dosis ajustada por peso corporal para lograr la misma exposición que en adultos que recibieron 20 mg de rivaroxabán una vez al día para el tratamiento de la TVP	12 meses
Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular	7 750	20 mg	41 meses
Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes tras un síndrome coronario agudo	10 225	5 mg o 10 mg, según corresponda, en combinación con AAS o en combinación con AAS y clopidogrel o ticlopidina	31 meses
Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con EAC/EAPO	18 244	5 mg junto con AAS o 10 mg	47 meses
	3256**	5 mg junto con AAS	42 meses

* Pacientes que recibieron al menos 1 dosis de rivaroxabán.

** Del estudio VOYAGER PAD.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (ver la sección «Precauciones de uso» y el apartado siguiente «Información sobre reacciones adversas específicas»). Las más frecuentes fueron las hemorragias nasales (4,5 %) y las hemorragias del tracto gastrointestinal (3,8 %).

Tabla 12. Frecuencia de hemorragias* y anemia en pacientes que recibieron rivaroxabán durante los estudios completados de Fase III con participación de pacientes adultos y pediátricos

Indicaciones	Cualquier hemorragia	Anemia
Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla	6,8 % de los pacientes	5,9 % de los pacientes
Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes hospitalizados por enfermedad médica	12,6 % de los pacientes	2,1 % de los pacientes
Tratamiento de la TVP, ETEP y prevención de recurrencia	23 % de los pacientes	1,6 % de los pacientes
Tratamiento de la TEV y prevención de recurrencias de TEV en recién nacidos y niños (menores de 18 años) tras el inicio del tratamiento anticoagulante estándar	39,5 % de los pacientes	4,6 % de los pacientes
Prevención del accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en adultos con fibrilación auricular no valvular	28 por 100 pacientes-año	2,5 por 100 pacientes-año
Prevención de eventos aterotrombóticos en adultos tras un síndrome coronario agudo (SCA)	22 por 100 pacientes-año	1,4 por 100 pacientes-año
Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con EAC/EAPO	6,7 por 100 pacientes-año	0,15 por 100 pacientes-año**
	8,38 por 100 pacientes-año#	0,74 por 100 pacientes-año***#

* En todos los estudios con rivaroxabán, se recopilaron, informaron y evaluaron todos los eventos de sangrado.

** En el estudio COMPASS, la frecuencia de anemia fue baja utilizando un enfoque selectivo para la recopilación de eventos adversos.

*** Se aplicó un enfoque selectivo para la recopilación de información sobre eventos adversos.

Del estudio VOYAGER PAD.

En la tabla 13 siguiente se muestra la frecuencia de reacciones adversas observadas durante la administración del medicamento Xarelto® en pacientes adultos y pediátricos. Las reacciones adversas se han resumido y descrito utilizando la clasificación por órganos y sistemas (MedDRA). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 – < 1/100); raras (≥ 1/10.000 – < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 13. Todas las reacciones adversas notificadas en pacientes adultos tras el inicio del tratamiento durante los estudios de fase III o en el periodo poscomercialización* y en pacientes pediátricos en dos estudios de fase II y dos estudios de fase III.

Frecuente	No frecuente	Infrecuente	Muy raro	Frecuencia desconocida
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático
Anemia (incluyendo parámetros de laboratorio correspondientes)	Trombocitosis (incluyendo aumento del número de plaquetas)A, trombocitopenia
Alteraciones del sistema inmunitario
	Reacción alérgica, dermatitis alérgica, angioedema alérgico		Reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico
Alteraciones del sistema nervioso
Mareo, dolor de cabeza	Hemorragias cerebrales e intracraneales, estado sincopal
Alteraciones oculares
Hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival)
Alteraciones cardíacas
	Taquicardia
Alteraciones vasculares
Hipotensión arterial, hematoma
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Epistaxis, hemoptisis			Neumonía eosinofílica
Alteraciones gastrointestinales
Hemorragia gingival, hemorragia gastrointestinal (incluyendo hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoA, diarrea, vómitosA	Sequedad bucal
Alteraciones hepatobiliares
Aumento de los niveles de transaminasas	Insuficiencia hepática, aumento del nivel de bilirrubina, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangreA, aumento del nivel de gammaglutamil transferasa (GGT)A	Ictericia, aumento del nivel de bilirrubina conjugada (con o sin aumento simultáneo de ALT), colestasis, hepatitis (incluyendo daño hepatocelular)
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito (incluyendo casos infrecuentes de prurito generalizado), erupción cutánea, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea	Urticaria		Síndrome de Stevens-Johnson/ necrólisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo y óseo
Dolor en las extremidadesA	Hemartrosis	Hemorragia intramuscular		Síndrome de compartimento debido a hemorragia
Alteraciones renales y urinarias
Hemorragia urogenital (incluyendo hematuria y menorrhagiaB), insuficiencia renal (incluyendo aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento del nivel de urea en sangre)				Insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda debida a hemorragia que causa hipoperfusión, lesión renal asociada al uso de anticoagulante
Alteraciones sistémicas y condiciones relacionadas con el sitio de administración
FiebreA, edema periférico, empeoramiento general del estado de salud y disminución de la actividad (incluyendo fatiga y astenia)	Mala sensación general (incluyendo malestar)	Edema localizadoA
Resultados de análisis
	Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH)A, aumento del nivel de lipasaA, aumento del nivel de amilasaA
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales
Hemorragia postprocedimiento (incluyendo anemia posoperatoria y hemorragia de herida), equimosis, secreción de la heridaA		Pseudoaneurisma vascularC

A Observado durante la profilaxis de ETV en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla.

B Observado durante el tratamiento de TVP, ETEP y profilaxis de sus recurrencias como muy frecuente en mujeres menores de 55 años.

C Observado como infrecuente durante la profilaxis de eventos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido un SCAC (tras intervención percutánea).

* Se aplicó un enfoque selectivo predefinido para la recogida de información sobre reacciones adversas en estudios individuales de fase III. La frecuencia de reacciones adversas no aumentó y no se identificaron nuevas reacciones adversas tras el análisis de estos estudios.

Información sobre reacciones adversas individuales

Debido al mecanismo farmacológico de acción del rivaroxabán, el uso de Xarelto® puede asociarse con un aumento del riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Las señales, síntomas y gravedad (incluyendo posible resultado fatal) varían según la localización y la intensidad de la hemorragia y/o anemia (ver sección «Sobredosificación. Tratamiento de la hemorragia»). En los estudios clínicos, las hemorragias de membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital, incluyendo hemorragia vaginal anómala o aumento del sangrado menstrual) y la anemia fueron más frecuentes con el tratamiento prolongado con rivaroxabán que con antagonistas de la vitamina K. Por ello, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados se recomienda realizar pruebas de laboratorio para hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias internas y determinar la relevancia clínica de las hemorragias evidentes. El riesgo de hemorragia puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en aquellos que toman simultáneamente un medicamento que afecta la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso. Riesgo de hemorragia»). Puede aumentar la intensidad y/o duración del sangrado menstrual. Las manifestaciones de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea o edema de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, como consecuencia de la anemia, se observaron síntomas de isquemia cardíaca tales como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones secundarias conocidas como consecuencia de hemorragias graves, tales como síndrome de compartimento e insuficiencia renal debida a hipoperfusión, o daño renal asociado al uso de anticoagulantes. Por lo tanto, al evaluar a un paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.

Pacientes pediátricos

La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se basa en datos de seguridad obtenidos en dos estudios abiertos controlados de fase II y un estudio de fase III que incluyeron a niños menores de 18 años. Los resultados de seguridad fueron generalmente similares entre el rivaroxabán y el fármaco de comparación en los diferentes grupos de edad pediátricos. En general, el perfil de seguridad en 412 niños y adolescentes que recibieron rivaroxabán fue similar al de la población adulta y constante entre los subgrupos de edad, aunque la evaluación está limitada por el pequeño número de pacientes.

En pacientes pediátricos, se notificó con mayor frecuencia cefalea (muy frecuente, 16,7%), fiebre (muy frecuente, 11,7%), epistaxis (muy frecuente, 11,2%), vómitos (muy frecuente, 10,7%), taquicardia (frecuente, 1,5%), aumento del nivel de bilirrubina (frecuente, 1,5%) y elevación de bilirrubina conjugada (infrecuente, 0,7%) en comparación con adultos. Como en la población adulta, se observó menorragia en el 6,6% (frecuente) de adolescentes del sexo femenino después de la menarquía. La trombocitopenia, observada en el período poscomercialización en adultos, fue frecuente (4,6%) en estudios clínicos pediátricos. Las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron de intensidad leve o moderada.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Tabletas trituradas. Las tabletas trituradas de rivaroxabán son estables en agua y puré de manzana hasta 4 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar inaccesible para los niños a una temperatura no superior a 30 ºC.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, 15 mg:

14 tabletas por blíster, 1 (14×1) o 3 (14×3) blísteres por envase de cartón.

Tabletas recubiertas con película, 20 mg:

10 o 14 tabletas por blíster, 2 (14×2) o 10 (10×10) blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Alemania.

Ortsteil Gräppin, Seelgaster Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Alemania.