Xalkor

INSTRUKCJA dot. stosowania leku XALKOR (XALKORI®)

Skład:

substancja czynna: krizotynib;

1 kapsułka zawiera 200 mg lub 250 mg krizotynibu;

substancje pomocnicze: ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształowa, fosforan wapnia dwuwodny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu, żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), lak, glikol propylenowy, roztwór stężony amoniaku, wodorotlenek potasu, tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 200 mg:

matowe, białe / matowe, różowe, twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze 1, zawierające proszek od białego do jasnożółtego. Projekt nadruku (logo): ciało kapsułki: CRZ 200, czapka kapsułki: Pfizer; kolor tuszu: czarny;

kapsułki 250 mg:

matowe, różowe, twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze 0, zawierające proszek od białego do jasnożółtego. Projekt nadruku (logo): ciało kapsułki: CRZ 250, czapka kapsułki: Pfizer; kolor tuszu: czarny.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Kod ATC L01E D01.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Krizotynib jest selektywnym niskocząsteczkowym inhibitorem receptora tyrozynokinazy (RTK) kinazy anaplastycznych limfom (ALK) oraz jego onkogennych form (np. produktów fuzji ALK oraz poszczególnych mutacji). Krizotynib jest również inhibitorem receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) oraz receptora RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. W zależności od stężenia krizotynib hamuje aktywność ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych oraz hamuje fosforylację i moduluje zależne od kinaz fenotypy w analizach komórkowych. Krizotynib wykazuje silną, selektywną aktywność inhibitorową oraz indukuje apoptozę linii komórek nowotworowych ekspresyjnych produktów fuzji ALK (w tym białka iglastego skojarzonego z mikrorurkami typu 4 (EML4)-ALK oraz nukleofosminy (NPM)-ALK), produktów fuzji ROS1 lub wykazujących amplifikację locus genów ALK lub MET. Krizotynib wykazał działanie przeciwnowotworowe, w tym istotną cytoradykalną aktywność przeciwnowotworową u myszy nosicieli ksenotransplantatów nowotworów ekspresyjnych scalone białka ALK. Działanie przeciwnowrotowe krizotynibu zależy od dawki i koreluje z farmakodynamicznym hamowaniem fosforylacji produktów fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w nowotworach in vivo. Krizotynib wykazał również istotną aktywność przeciwnowotworową w badaniach ksenotransplantatów myszy, których nowotwory zostały wygenerowane z wykorzystaniem linii komórkowych NIH-3T3 skonstruowanych do ekspresji kluczowych produktów fuzji ROS1 wykrytych w nowotworach ludzkich. Działanie przeciwnowotworowe krizotynibu zależy od dawki i wykazuje korelację z hamowaniem fosforylacji ROS1 in vivo. Badania in vitro na dwóch liniiach komórkowych pochodzących z ALCL (SU‑DHL‑1 i Karpas‑299, obie zawierają NPM‑ALK) wykazały, że krizotynib jest zdolny do indukcji apoptozy, a w komórkach Karpas‑299 krizotynib hamował proliferację oraz zależną od ALK transdukcję sygnału w dawkach klinicznie osiągalnych. Dane in vivo uzyskane w modelu Karpas‑299 wykazały pełną regresję guza po podaniu dawki 100 mg/kg raz na dobę.

Badania kliniczne

Pierwotnie nieleczony ALK-dodatni metastatyczny NSCLC (nie drobnokomórkowy rak płuca) – randomizowane badanie fazy 3 1014

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xalkor w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim metastatycznym NSCLC, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego choroby progresującej, zostały wykazane w międzynarodowym randomizowanym badaniu otwartym 1014.

Analiza pełnej próby obejmowała 343 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC potwierdzonym metodą fluorescencyjnej hibrydyzacji in situ (FISH) przed randomizacją: 172 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania krizotynibu, a 171 pacjentów – chemioterapii (pemetreksed + karboplatyna lub cisplatyna, do 6 cykli leczenia).

Krizotynib istotnie wydłużał przeżycie wolne od progresji (PFS), główny punkt końcowy badania, w porównaniu z chemioterapią według oceny IRR. Poprawa PFS przez krizotynib była obserwowana jednolicie w podgrupach określonych przez następujące wstępne charakterystyki pacjentów: wiek, płeć, rasa, doświadczenie palenia tytoniu, czas od postawienia diagnozy, stan funkcjonalny według skali ECOG oraz obecność przerzutów do mózgu. Zaobserwowano numeryczną poprawę przeżycia ogólnego (OS) u pacjentów leczonych krizotynibem, jednak poprawa ta nie była statystycznie istotna. Dane dotyczące skuteczności w randomizowanym badaniu fazy 3 1014 przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki oceny skuteczności w randomizowanym badaniu fazy 3 1014 (analiza pełnej próby) u pacjentów wcześniej nieleczonych ALK-dodatnim rozsianym NSCLC*

Skróty: CI – przedział ufności; IRR – niezależna ocena radiologiczna; N/n – liczba chorych; ND – nie osiągnięto; PFS – przeżycie bez postępu choroby; ORR – częstość odpowiedzi obiektywnej; OS – przeżycie ogólne.

*PFS, ORR i czas odpowiedzi oparte są na dacie zakończenia zbierania danych – 30 listopada 2013 r.; OS oparte jest na dacie ostatniej wizyty ostatniego pacjenta – 30 listopada 2016 r. i oparte na medianie obserwacji wynoszącej około 46 miesięcy.

a Mediana czasu PFS wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 6,6; 8,3) dla pemetreksedu/cyplatyny (współczynnik ryzyka = 0,49; wartość p <0,0001 dla kryzotynibu w porównaniu z pemetreksedem/cyplatyną) oraz 7 miesięcy (95% CI: 5,9; 8,3) dla pemetreksedu/karboplatyny (współczynnik ryzyka = 0,45; wartość p <0,0001 dla kryzotynibu w porównaniu z pemetreksedem/karboplatyną).

b Na podstawie zstratifikowanego analizy proporcjonalnych ryzyk Coxa.

c Na podstawie zstratifikowanego testu logarytmu rangowego (jednostronny test).

d Zaktualizowano na podstawie ostatniej analizy OS. Analiza OS nie była skorygowana pod kątem potencjalnych efektów zakłócających wynikających z projektu krzyżowego (144 (84%) pacjentów w grupie chemioterapii otrzymało późniejsze leczenie kryzotynibem).

e Częstość odpowiedzi obiektywnej wyniosła 47% (95% CI: 37; 58) dla pemetreksedu/cyplatyny (wartość p <0,0001 w porównaniu z kryzotynibem) oraz 44% (95% CI: 32; 55) dla pemetreksedu/karboplatyny (wartość p <0,0001 w porównaniu z kryzotynibem).

f Na podstawie zstratifikowanego kryterium Cochrana – Mantela – Haenszela (dwustronny test).

g Ocena metodą Kaplana-Meiera.

Dla pacjentów z wcześniejszymi przerzutami do mózgu w stanie pierwotnym mediana czasu do postępu choroby wewnątrzczaszkowej (IC-TTP) wynosiła 15,7 miesiąca w grupie kryzotynibu (N=39) i 12,5 miesiąca w grupie chemioterapii (N=40) (HR=0,45 [95% CI: 0,19; 1,07]; jednostronnie, wartość p=0,0315). Dla pacjentów bez przerzutów do mózgu w stanie pierwotnym mediana IC-TTP nie została osiągnięta ani w grupie kryzotynibu (N=132), ani w grupie chemioterapii (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33; 1,45]; jednostronnie, wartość p=0,1617).

Zebrano informacje o objawach zgłaszanych przez pacjentów oraz ogólnej ocenie jakości życia przy użyciu kwestionariusza opracowanego przez Europejską Organizację ds. Badań i Leczenia Raka EORTC QLQ-C30 oraz jego modułu dla raka płuca QLQ-LC13.

Wskaźnik „czas do pogorszenia” określano jako pierwsze nasilenie bólu w klatce piersiowej, kaszlu lub duszności o ≥10 punktów w porównaniu z poziomem wyjściowym, ocenianym na podstawie kwestionariusza EORTC QLQ-LC13.

Kryzotynib wykazał większą skuteczność, istotnie wydłużając czas do pogorszenia stanu w porównaniu z chemioterapią (mediana 2,1 miesiąca w porównaniu z 0,5 miesiąca; współczynnik ryzyka = 0,59, 95% CI: 0,45; 0,77; skorygowany test rangowy Hochberga, dwustronnie, wartość p=0,0005).

Wcześniej leczony ALK-dodatni raka nie małokomórkowego płuca – badanie randomizowane fazy 3, 1007

W międzynarodowym randomizowanym badaniu otwartym 1007 wykazano skuteczność i bezpieczeństwo kryzotynibu w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim metastatycznym rakiem nie małokomórkowym płuca, którzy wcześniej otrzymywali leczenie systemowe zaawansowanej choroby.

Analiza pełnej populacji obejmowała 347 pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym rakiem nie małokomórkowym płuca, zidentyfikowanym metodą FISH przed randomizacją. 173 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania kryzotynibu, a 174 pacjentów – do otrzymywania chemioterapii (pemetreksed lub doksztaksel). Kryzotynib istotnie wydłużał przeżycie bez postępu choroby (PFS), główny punkt końcowy badania, w porównaniu z chemioterapią według oceny IRR. Korzyść z kryzotynibu w zakresie PFS była stabilna w podgrupach pacjentów według takich cech wyjściowych jak wiek, płeć, rasa, palenie tytoniu, czas od postawienia diagnozy, stan funkcjonalny według ECOG, obecność przerzutów do mózgu oraz wcześniejsza terapia EGFR TKI.

Dane dotyczące skuteczności w badaniu randomizowanym 1007 przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Wyniki oceny skuteczności w randomizowanym badaniu fazy 3, 1007 (analiza pełnej populacji) u pacjentów wcześniej leczonych z ALK-dodatnim zaawansowanym rakiem nie małokomórkowym płuca*

Skróty: CI – przedział ufności; IRR – niezależna ocena radiologiczna; N/n – liczba chorych; PFS – przeżycie bez postępu choroby; ORR – częstość odpowiedzi obiektywnej; OS – przeżycie ogólne.

* PFS, częstość odpowiedzi obiektywnej i czas trwania odpowiedzi oparte są na dacie zakończenia zbierania danych z dnia 30 marca 2012 roku; OS oparte jest na dacie zakończenia zbierania danych z dnia 31 sierpnia 2015 roku.

a Mediana czasu PFS wynosiła 4,2 miesiąca (95% CI: 2,8; 5,7) dla pemetreksedu (współczynnik ryzyka = 0,59; wartość p = 0,0004 dla kryzotynibu w porównaniu z pemetreksedem) oraz 2,6 miesiąca (95% CI: 1,6; 4,0) dla doksorubicyny (współczynnik ryzyka = 0,30; wartość p <0,0001 dla kryzotynibu w porównaniu z doksorubicyną).

b Na podstawie skategoryzowanego analizy proporcjonalnych ryzyk Coxa.

c Na podstawie skategoryzowanego testu log-rank (jednostronny test).

d Zaktualizowane na podstawie końcowej analizy OS. Końcowa analiza OS nie była skorygowana pod kątem potencjalnych efektów zakłócających wynikające z projektu krzyżowego (154 [89%] pacjentów otrzymało później leczenie kryzotynibem).

e Ocena za pomocą metody Kaplana-Meiera.

f Częstość odpowiedzi obiektywnej wyniosła 29% (95% CI: 21; 39) dla pemetreksedu (wartość p <0,0001 w porównaniu z kryzotynibem) oraz 7% (95% CI: 2; 16) dla doksorubicyny (wartość p <0,0001 w porównaniu z kryzotynibem).

g Na podstawie skategoryzowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela (test dwustronny).

52 pacjentów w grupie kryzotynibu i 57 pacjentów leczonych chemioterapią, z wcześniejszymi lub nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do mózgu, zostało włączonych do randomizowanego badania klinicznego fazy 3 1007. Wskaźnik kontroli choroby wewnątrzczaszkowej (IC-DCR) po 12 tygodniach wyniósł odpowiednio 65% i 46% dla pacjentów w grupie kryzotynibu i chemioterapii.

Zebrano informacje o objawach zgłaszanych przez pacjentów oraz ogólnej ocenie jakości życia przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i jego modułu dla raka płuca QLQ-LC13 na etapie wyjściowym (dzień 1 cyklu 1) oraz w dniu 1 każdego kolejnego cyklu leczenia. Ogółem 162 pacjentów w grupie kryzotynibu i 151 pacjentów w grupie chemioterapii odpowiedziało na kwestionariusze EORTC QLQ-C30 i LC13 na początku i przynajmniej podczas pierwszej wizyty po badaniu wyjściowym.

Kryzotynib wykazał większą skuteczność, znacząco wydłużając czas do pogorszenia stanu w porównaniu z chemioterapią (mediana 4,5 miesiąca w porównaniu z 1,4 miesiąca) u pacjentów zgłaszających ból w klatce piersiowej, duszność lub kaszel (HR 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; skorygowany test rangowy Hochberga p < 0,0001).

Znacznie większa poprawa ogólnej oceny jakości życia od poziomu wyjściowego była obserwowana w grupie kryzotynibu w porównaniu z grupą chemioterapii (cykle 2–20; wartość p <0,05).

Badania nieporównawcze ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC

W dwóch międzynarodowych badaniach nieporównawczych (badanie 1001 i 1005) oceniano stosowanie kryzotynibu jako monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC. Podstawowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach była częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR) zgodnie z kryteriami RECIST.

Łącznie 149 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, w tym 125 pacjentów wcześniej leczonych na ALK-dodatnie NSCLC, zostało włączonych do badania 1001 w momencie zakończenia zbierania danych do analizy PFS i ORR. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 42 tygodnie.

Łącznie 934 pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC otrzymało leczenie kryzotynibem w badaniu 1005 w momencie zakończenia zbierania danych do analizy PFS i ORR. Mediana czasu trwania leczenia u tych pacjentów wyniosła 23 tygodnie. Pacjenci mogli kontynuować leczenie po stwierdzeniu progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST, według uznania badacza. 77 na 106 (73%) pacjentów kontynuowało leczenie przez co najmniej 3 tygodnie po obiektywnej progresji choroby.

Dane dotyczące skuteczności z badań 1001 i 1005 przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Wyniki skuteczności leczenia ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC z badań 1001 i 1005

Skróty: CI – przedział ufności; N/n – liczba pacjentów; PFS – przeżycie bez postępu choroby.

a Na daty zakończenia zbierania danych: 1 czerwca 2011 r. (badanie 1001) i 15 lutego 2012 r. (badanie 1005).

b Odpowiedzi trzech pacjentów nie podlegały ocenie w badaniu 1001, a odpowiedzi 42 pacjentów nie podlegały ocenie w badaniu 1005.

c Ocena metodą Kaplana-Meiera.

d Dane dotyczące PFS z badania 1005 obejmowały 807 pacjentów w populacji analizy bezpieczeństwa, u których wykryto mutację metodą FISH (dane do daty zakończenia zbierania danych – 15 lutego 2012 r.).

e Na datę zakończenia zbierania danych – 30 listopada 2013 r.

ROS1-dodatni zaawansowany NSCLC

W wieloośrodkowym, wielonarodowym, nieporównawczym badaniu 1001 oceniano stosowanie kryzotynibu jako monoterapii w leczeniu ROS1-dodatniego NSCLC. Łącznie 53 pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC zostało włączonych do badania na moment zakończenia zbierania danych, w tym 46 pacjentów wcześniej leczonych ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC oraz ograniczona liczba pacjentów (N=7), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego. Podstawowym punktem końcowym skuteczności była częstotliwość obiektywnej odpowiedzi według kryteriów RECIST. Punktami wtórnymi były czas do odpowiedzi guza, czas trwania odpowiedzi, PFS i OS. Pacjenci otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg doustnie dwa razy dziennie.

Do badania 1001 zakwalifikowano pacjentów z zaawansowanym ROS1-dodatnim NSCLC przed rozpoczęciem badania klinicznego. U większości pacjentów ROS1-dodatni NSCLC wykryto metodą FISH. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 22,4 miesiąca (95% CI: 15,0; 35,9). Zarejestrowano 6 pełnych i 32 częściowe odpowiedzi, częstotliwość obiektywnej odpowiedzi wyniosła 72% (95% CI: 58%, 83%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 24,7 miesiąca (95% CI: 15,2; 45,3). W ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia osiągnięto 50% obiektywnych odpowiedzi guza. Mediana PFS w momencie zamknięcia zbierania danych wyniosła 19,3 miesiąca (95% CI: 15,2; 39,1). Mediana przeżycia całkowitego (OS) w momencie zamknięcia zbierania danych wyniosła 51,4 miesiąca (95% CI: 29,3; ND).

Dane dotyczące skuteczności z badania 1001 u pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Wyniki skuteczności ROS1-dodatniego zaawansowanego NSCLC z badania 1001

Choroby bez cech histologicznych adenokarcynomy

W randomizowanych badaniach fazy III 1014 i 1007 włączono odpowiednio 21 pacjentów z nieleczonym wcześniej i 12 pacjentów z wcześniejszą terapią rozsianego ALK-dodatniego niemalignego raka płuca (NSCLC) bez cech histologicznych adenokarcynomy. Podgrupy w tych badaniach były zbyt małe, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski. Należy zaznaczyć, że żaden z pacjentów z rakiem płaskokomórkowym według typu histologicznego nie został zakwalifikowany do grupy leczonej kryzotynibem w badaniu 1007, a żaden z takich pacjentów nie został przyjęty do badania 1014, ponieważ w tych badaniach stosowano terapię opartą na pemetreksedzie jako grupę porównawczą.

Dane pochodzące z 45 pacjentów z wcześniejszą terapią NSCLC bez cech histologicznych adenokarcynomy (w tym 22 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym) z badania 1005, u których oceniano odpowiedź na terapię. Cząstkowa odpowiedź obserwowano u 20 z 45 pacjentów z NSCLC bez cech histologicznych adenokarcynomy, co odpowiadało częstości odpowiedzi obiektywnej wynoszącej 44%, oraz u 9 z 22 pacjentów z NSCLC z cechami histologicznymi raka płytkokomórkowego, co odpowiadało częstości odpowiedzi obiektywnej wynoszącej 41%; oba wskaźniki były niższe niż częstość odpowiedzi obiektywnej zgłaszana w badaniu 1005 (54%) dla wszystkich pacjentów.

Ponowne leczenie kryzotynibem

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ponownego leczenia kryzotynibem u pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w poprzednich liniach terapii.

Pacjenci w wieku podeszłym

Spośród 171 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, którzy otrzymywali kryzotynib w randomizowanym badaniu fazy III 1014, 22 (13%) miało 65 lat lub więcej; spośród 109 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, którzy otrzymywali kryzotynib po przejściu z grupy chemioterapii, 26 (24%) miało 65 lat lub więcej. Spośród 172 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, którzy otrzymywali kryzotynib w randomizowanym badaniu fazy III 1007, 27 (16%) miało 65 lat lub więcej. Spośród 154 i 1063 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC w badaniach nieporównawczych 1001 i 1005 odpowiednio 22 (14%) i 173 (16%) miało 65 lat lub więcej. U pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC częstość działań niepożądanych była ogólnie podobna u pacjentów <65 lat i u pacjentów ≥65 lat, z wyjątkiem obrzęków i zaparć, o których zgłaszano częściej (różnica ≥15%) w badaniu 1014 u pacjentów ≥65 lat otrzymujących leczenie kryzotynibem. Żaden z pacjentów w grupie kryzotynibu w randomizowanych badaniach fazy III 1007 i 1014 oraz w badaniu nieporównawczym 1005 nie miał ponad 85 lat. W badaniu nieporównawczym 1001 wziął udział jeden pacjent z ALK-dodatnim NSCLC w wieku powyżej 85 lat spośród 154 pacjentów (zob. także sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”). Spośród 53 pacjentów z ROS1-dodatnim NSCLC w badaniu nieporównawczym 1001, 15 (28%) miało 65 lat lub więcej. W badaniu 1001 nie było pacjentów z ROS1-dodatnim NSCLC w wieku powyżej 85 lat.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kryzotynibu u dzieci z nawracającym lub opornym na leczenie systemowym ALK-dodatnim ALCL w wieku od 3 do <18 lat lub z nieoperacyjnym, nawracającym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim ZMP w wieku od 2 do <18 lat zostały ustalone (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia kryzotynibem u dzieci poniżej 3 lat z ALK-dodatnim ALCL lub u dzieci poniżej 2 lat z ALK-dodatnim ZMP. Przed przepisaniem kryzotynibu dzieciom należy sprawdzić ich zdolność do połykania kapsułek w całości. Dzieciom (w wieku od ≥6 do <18 lat), które są w stanie połykać kapsułki kryzotynibu w całości, można przepisać leczenie kryzotynibem.

Dzieci z ALK-dodatnim ALCL (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”)

Zastosowanie kryzotynibu jako monoterapii w leczeniu dzieci z nawracającym lub opornym na leczenie systemowym ALK-dodatnim ALCL badano w badaniu 0912 (n = 22). Wszyscy włączeni pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie systemowe choroby: 14 pacjentów przebyło 1 poprzednią linię leczenia systemowego, 6 pacjentów – 2 poprzednie linie leczenia systemowego, a 2 pacjentów przebyło więcej niż 2 poprzednie linie leczenia systemowego. Spośród 22 pacjentów włączonych do badania 0912, 2 wcześniej przeszły przeszczep szpiku kostnego. Obecnie brak danych klinicznych dotyczących dzieci, które przeszły przeszczep komórek macierzystych po leczeniu kryzotynibem. Pacjenci z pierwotnymi lub przerzutowymi guzami ośrodkowego układu nerwowego (CNS) nie brali udziału w badaniu. Dwadzieścia dwa (22) pacjentów włączonych do badania 0912 otrzymywało dawkę początkową kryzotynibu 280 mg/m² (16 pacjentów) lub 165 mg/m² (6 pacjentów) dwa razy dziennie. Punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu 0912 obejmowały ORR, PFS i OS według oceny niezależnej recenzji. Mediana czasu obserwacji pacjentów wyniosła 5,5 miesiąca.

Charakterystyka demograficzna uczestników badania: 23% to kobiety, mediana wieku wyniosła 11 lat, 50% to przedstawiciele rasy europejskiej i 9% – mongolskiej. Stan ogólny na poziomie wyjściowym według skali aktywności Lansky (pacjenci ≤16 lat) lub skali stanu Karnofskiego (pacjenci >16 lat) wynosił 100 (50% pacjentów) lub 90 (27% pacjentów). Rozkład pacjentów według wieku był następujący: 4 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat, 11 pacjentów od 6 do <12 lat oraz 7 pacjentów od 12 do <18 lat. Pacjenci w wieku poniżej 3 lat nie brali udziału w tym badaniu.

Dane oceny skuteczności przez niezależną recenzję przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności leczenia ALK-dodatniego ALCL w badaniu 0912

• Dzieci z ALK-dodatnim RMS (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”)

Zastosowanie kryzotynibu w monoterapii w leczeniu dzieci z nieoperacyjnym, nawracającym lub opornym ALK-dodatnim RMS zostało zbadane w badaniu 0912 (n = 14). Większość pacjentów (12 spośród 14) włączonych do badania przeszła operację (8 pacjentów) lub wcześniejsze leczenie systemowe (7 pacjentów: 5 pacjentów miało 1 wcześniejszą linię leczenia systemowego, 1 pacjent – 2 wcześniejsze linie leczenia systemowego, a 1 pacjent miał więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia systemowego). Pacjenci z pierwotnymi lub przerzutowymi guzami OUN nie brali udziału w badaniu. 14 pacjentów włączonych do badania 0912 otrzymywało początkową dawkę kryzotynibu 280 mg/m² (12 pacjentów), 165 mg/m² (1 pacjent) lub 100 mg/m² (1 pacjent) dwa razy dziennie. Punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu 0912 obejmowały ORR, Czas WR i TV wg oceny niezależnej recenzji. Mediana czasu obserwacji pacjentów wyniosła 17,6 miesiąca.

Charakterystyka demograficzna uczestników badania: 64 % płci żeńskiej, mediana wieku – 6,5 roku, 71 % to osoby rasy europejskiej. Stan ogólny na poziomie wyjściowym według Skali Aktywności Zabawowej Lansky (pacjenci w wieku ≤ 16 lat) lub Skali Stanu Ogólnego Karnofsky (pacjenci w wieku > 16 lat) wynosił 100 (71 % pacjentów), 90 (14 % pacjentów) lub 80 (14 % pacjentów). Rozkład pacjentów według wieku był następujący: 4 pacjenci w wieku od 2 do < 6 lat, 8 pacjentów – od 6 do < 12 lat oraz 2 pacjenci – od 12 do < 18 lat. Pacjenci w wieku poniżej 2 lat nie brali udziału w tym badaniu.

Dane oceny skuteczności przez niezależną recenzję przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności leczenia ALK-dodatniego RMS w badaniu 0912

Dzieci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC

Europejska Agencja Leków odrzuciła wymóg przedstawienia wyników badań Xalkor w wszystkich podgrupach pediatrycznych pacjentów z NSCLC (patrz informacja o stosowaniu u dzieci w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu jednorazowej dawki kryzotynibu na czczo mediana czasu do osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu wynosiła od 4 do 6 godzin. Po podawaniu leku dwa razy dziennie stan stacjonarny osiągany był do dnia 15 i utrzymywał się stabilnie. Bezpośrednia biodostępność kryzotynibu po jednorazowym doustnym podaniu dawki 250 mg wynosiła 43%.

U zdrowych ochotników jednorazowe doustne podanie kryzotynibu w dawce 250 mg wraz z pożywieniem wzbogaczonym tłuszczem obniżało wartość pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUCinf) oraz szczytowe stężenie (Cmax) kryzotynibu o około 14%. Kryzotynib można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od przyjmowania posiłków (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Średnia geometryczna objętość rozkładu (Vss) kryzotynibu po wstrzyknięciu dożylnym dawki 50 mg wynosiła 1772 l, co wskazuje na rozległy rozkład leku z osocza do tkanek.

Łączenie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% niezależnie od stężenia leku. Badania in vitro wskazują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Biologiczna transformacja

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib ulega przemianom metabolicznym głównie pod wpływem CYP3A4/5. Główne drogi przemian metabolicznych u ludzi to utlenianie pierścienia piperdyny z tworzeniem laktanu kryzotynibu oraz O-dealikylacja z późniejszą koniugacją O-dealikylowanych metabolitów w fazie II.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6 i CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) z aktywnością zmienną w czasie. Badania in vitro wykazały niskie prawdopodobieństwo, że hamowanie przez kryzotynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6 będzie przyczyną interakcji klinicznych.

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednak badania in vitro wykazały, że kliniczne interakcje leków są mało prawdopodobne w wyniku hamowania przez kryzotynib metabolizmu leków będących substratami UGT1A4, UGT1A6 lub UGT1A9.

Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wykazały niskie prawdopodobieństwo, że indukcja metabolizmu substancji będących substratami CYP1A2 spowodowana wpływem kryzotynibu będzie przyczyną klinicznych interakcji leków.

Wydalanie

Po podaniu jednorazowej dawki kryzotynibu średni okres półtrwania końcowego wynosił 42 godziny.

Po podaniu jednorazowej dawki 250 mg radioaktywnie znakowanego kryzotynibu zdrowym ochotnikom 63% i 22% podanej dawki wydalone zostało odpowiednio z kałem i moczem. Niezmieniony kryzotynib stanowił 53% i 2,3% podanej dawki w kałem i moczu odpowiednio.

Jednoczesne stosowanie kryzotynibu z substratami transporterów

Kryzotynib in vitro jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). W związku z tym kryzotynib potencjalnie może zwiększać stężenia substratów P-gp w osoczu krwi, gdy są one stosowane jednocześnie z kryzotynibem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

In vitro kryzotynib jest inhibitorem białek transportowych OCT1 i OCT2. Z tego względu kryzotynib potencjalnie może zwiększać stężenie w osoczu krwi leków będących substratami białek OCT1 i OCT2 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniach in vitro kryzotynib w stężeniach terapeutycznych nie wykazywał właściwości inhibitorów ludzkich transporterów polipeptydów organicznych w wątrobie (OATP)1B1 lub OATP1B3, ani transporterów organicznych anionów w nerkach (OAT)1 lub OAT3. W związku z tym mało prawdopodobne jest, że hamowanie przez kryzotynib wchłaniania substratów tych transporterów w wątrobie lub nerkach będzie przyczyną klinicznych interakcji leków.

Wpływ na inne białka transportowe

Kryzotynib w stężeniach klinicznie istotnych nie jest inhibitorem białek transportowych soli żółciowych in vitro.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Uszkodzenie funkcji wątroby

Kryzotynib ulega znacznym przemianom metabolicznym w wątrobie. Do otwartego, nierandomizowanego badania klinicznego (badanie 1012) zakwalifikowano pacjentów z łagodnym (poziom AST > górna granica normy (GGN) i bilirubina ogólna ≤ GGN lub dowolny z parametrów, AST lub bilirubina ogólna > GGN, ale <1,5 × GGN), umiarkowanym (dowolny z parametrów, AST lub bilirubina ogólna >1,5 × GGN i ≤3 × GGN) i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (dowolny z parametrów, AST lub bilirubina ogólna >3 × GGN) oraz pacjentów z prawidłową funkcją wątroby (AST i bilirubina ogólna ≤ GGN), spełniających kryteria łagodnego i umiarkowanego uszkodzenia funkcji wątroby zgodnie z klasyfikacją Narodowego Instytutu Onkologii USA.

Po podaniu 250 mg kryzotynibu dwa razy dziennie u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby (N=10) zaobserwowano ekspozycję systemową kryzotynibu w stanie stacjonarnym podobną do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby (N=8), ze średnimi geometrycznymi wartościami pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” jako dobowej ekspozycji w stanie stacjonarnym (AUCdaily) i Cmax na poziomie odpowiednio 91,1% i 91,2%. Korekta dawki początkowej u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana.

Po podaniu 200 mg kryzotynibu dwa razy dziennie u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (N=8) zaobserwowano zwiększenie ekspozycji systemowej kryzotynibu w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby (N=8) przy tej samej dawce, przy czym średnie geometryczne wartości AUCdaily i Cmax wynosiły odpowiednio 150% i 144%. Jednak ekspozycja systemowa kryzotynibu u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby po podaniu 200 mg dwa razy dziennie była porównywalna z ekspozycją u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby po podaniu 250 mg dwa razy dziennie; średnie geometryczne wartości AUCdaily i Cmax wynosiły odpowiednio 114% i 109%.

Parametry ekspozycji systemowej AUCdaily i Cmax kryzotynibu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (N=6), którym podawano 250 mg kryzotynibu raz dziennie, wynosiły odpowiednio około 64,7% i 72,6% w porównaniu z wartościami ekspozycji u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby po podaniu 250 mg kryzotynibu dwa razy dziennie.

Zaleca się dostosowanie dawki kryzotynibu u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Uszkodzenie funkcji nerek

Do nieporównawczych badań 1001 i 1005 włączono pacjentów z łagodnym (60≤ CLcr <90 ml/min) i umiarkowanym (30≤ CLcr<60 ml/min) uszkodzeniem funkcji nerek. Oceny wpływu na funkcję nerek dokonywano na podstawie początkowego wskaźnika CLcr w obserwowanych minimalnych stężeniach w stanie stacjonarnym (Ctrough, ss). W badaniu 1001 skorygowana średnia geometryczna stężenia osocza Ctrough, ss u pacjentów z łagodnymi (N=35) i umiarkowanymi (N=8) uszkodzeniami nerek była odpowiednio o 5,1% i 11% wyższa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. W badaniu 1005 skorygowana średnia geometryczna stężenia osocza Ctrough, ss u pacjentów z łagodnymi (N = 191) i umiarkowanymi (N=65) uszkodzeniami nerek była odpowiednio o 9,1% i 15% wyższa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Ponadto, na podstawie analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem danych z badań 1001, 1005 i 1007 stwierdzono, że CLcr nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu. Ze względu na niewielkie zwiększenie ekspozycji kryzotynibu (5–15%) nie zaleca się początkowej korekty dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi uszkodzeniami funkcji nerek.

Po jednorazowym podaniu kryzotynibu w dawce 250 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min), których stan nie wymaga przeprowadzania dializy otrzewnowej lub hemodializy, AUCinf i Cmax kryzotynibu zwiększyły się odpowiednio o 79% i 34% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, których stan nie wymaga przeprowadzania dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Populacja pediatryczna u pacjentów onkologicznych

Przy schemacie dawkowania 280 mg/m² dwa razy dziennie (co odpowiada około dwukrotnej dawce zalecanej dla dorosłych) zaobserwowano podobne stężenie kryzotynibu przed podaniem kolejnej dawki (Ctrough) w stanie stacjonarnym niezależnie od kwartylów masy ciała. Średnia wartość Ctrough w stanie stacjonarnym u dzieci przy dawce 280 mg/m² dwa razy dziennie wynosiła 482 ng/ml, podczas gdy średnia wartość Ctrough w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów onkologicznych przy dawce 250 mg dwa razy dziennie w różnych badaniach klinicznych wahała się w zakresie 263–316 ng/ml.

Wiek

Na podstawie analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem danych z badań 1001, 1005 i 1007 stwierdzono, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

Masa ciała i płeć

Na podstawie analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem danych z badań 1001, 1005 i 1007 stwierdzono, że masa ciała i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu.

Pochodzenie etniczne

Na podstawie analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem danych z badań 1001, 1005 i 1007 stwierdzono, że przewidywane stacjonarne AUCSS (95% CI) u pacjentów rasy mongolskiej (N=523) była o 23–37% wyższa niż u przedstawicieli innych grup etnicznych (N=691).

W badaniach z udziałem pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC (N = 1669) zaobserwowano następujące reakcje niepożądane z różnicą absolutną ≥10% u pacjentów rasy mongolskiej (N = 753) w porównaniu z przedstawicielami innych grup etnicznych (N = 916): podwyższone poziomy transaminaz, obniżony apetyt, neutropenia i leukopenia. Nie zaobserwowano żadnych reakcji niepożądanych z różnicą absolutną ≥15%.

Wiek starszy

Brak wystarczających danych dla tej podgrupy pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”). Na podstawie analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem danych z badań 1001, 1005 i 1007 stwierdzono, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu.

Elektrofizjologia serca

Potencjalną zdolność kryzotynibu do wydłużania odcinka QT oceniano u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC, którzy przyjmowali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy dziennie. Rejestrację EKG w trzech powtórzeniach przeprowadzono po podaniu jednorazowej dawki i po osiągnięciu stanu stacjonarnego w celu oceny wpływu kryzotynibu na czas trwania odcinka QT. Automatyczna analiza maszynowa EKG wykazała, że u 34 z 1619 pacjentów (2,1%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie wyjściowym odcinek QTcF wynosił lub przekraczał 500 ms, a u 79 z 1585 pacjentów (5,0%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie wyjściowym zaobserwowano wydłużenie QTcF od wartości wyjściowej o 60 ms lub więcej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Badanie podgrupy EKG z wykorzystaniem ślepej, nieautomatycznej oceny EKG przeprowadzono u 52 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy dziennie. U 11 (21%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie QTcF w porównaniu z wartością wyjściową ≥30 – <60 ms, a u 1 (2%) pacjenta zaobserwowano zwiększenie QTcF w porównaniu z wartością wyjściową ≥60 ms. U żadnego pacjenta nie zarejestrowano maksymalnej wartości QTcF ≥480 ms. Analiza tendencji centralnej wykazała, że wszystkie górne granice 90% CI dla granicy średniej wartości (metodą najmniejszych kwadratów) zmiany QTcF w porównaniu z wartością wyjściową we wszystkich punktach pośrednich w 1. dniu 2. cyklu były <20 ms. Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna wskazywała na możliwość zależnego od stężenia wydłużenia QTc. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie częstości rytmu serca (HR) związane ze wzrostem stężenia kryzotynibu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), z maksymalnym średniym zmniejszeniem o 17,8 uderzenia na minutę po 8 godzinach w 1. dniu 2. cyklu.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania.

Preparat Xalkor w monoterapii wskazany jest do:

• leczenia w pierwszej linii u dorosłych z zaawansowanym nieziarniniakowym rakiem płuca (NDRP) ALK-poz.,
• leczenia u dorosłych z zaawansowanym nieziarniniakowym rakiem płuca (NDRP) ALK-poz., którzy wcześniej otrzymywali leczenie;
• leczenia u dorosłych z ROS1-poz. zaawansowanym nieziarniniakowym rakiem płuca (NDRP);
• leczenia dzieci (od ≥ 6 do < 18 roku życia) z nawrotową lub oporną na leczenie systemowym anaplastyczną limfoma wielkokomórkową (ALCL) ALK-poz.;
• leczenia dzieci (od ≥ 6 do < 18 roku życia) z nawrotową lub oporną na leczenie nieoperacyjną zapalną guzowatą mięsakiem włókniakowym (ZMP) ALK-poz.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na kryzotynib lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Leki mogące zwiększyć stężenie kryzotynibu w osoczu

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie kryzotynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększy stężenie kryzotynibu w osoczu. Jednorazowe jednoczesne doustne podanie kryzotynibu w dawce 150 mg i ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy dziennie, silnego inhibitora CYP3A, prowadzi do wzrostu ekspozycji systemowej na kryzotynib. Wartości pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” od zera do nieskończoności (AUCinf) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrastają odpowiednio około 3,2 i 1,4 razy w porównaniu z podaniem kryzotynibu w monoterapii.

Jednoczesne stosowanie powtarzanych dawek kryzotynibu (250 mg raz dziennie) z powtarzanymi dawkami itrakonazolu (200 mg raz dziennie), silnego inhibitora CYP3A, zwiększało stężenie równowagowe AUCtau około 1,6 razy oraz wartość Cmax o 1,3 razy w porównaniu z podaniem kryzotynibu w monoterapii.

Nie należy stosować jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. atazanawir, rytonawir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna i erytromycyna. Jednak w przypadku przewagi korzyści dla pacjenta nad ryzykiem, jednoczesne stosowanie powinno być towarzyszone starannym monitorowaniem działań niepożądanych kryzotynibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii przewiduje wzrost o 17% wartości AUC w stanie stacjonarnym kryzotynibu po jednoczesnym podaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A, takich jak dyltiazem lub werapamil. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kryzotynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A.

Nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego, które mogą również zwiększać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Leki mogące obniżyć stężenie kryzotynibu w osoczu

Stosowanie powtarzanych dawek kryzotynibu (250 mg dwa razy dziennie) jednoczesnie z ryfampicyną (600 mg raz dziennie), silnym induktorem CYP3A4, prowadziło do zmniejszenia wartości AUCtau i Cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 84% i 79% w porównaniu z podaniem ostatniego w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, w tym m.in. karbamazepiną, fenobarbitalą, fenytoiną, ryfampicyną oraz preparatami z zioła św. Jana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wpływ umiarkowanych induktorów, takich jak efawirenz lub ryfabutyna i inne, nie został jednoznacznie ustalony, dlatego ich kombinacje z kryzotynibem należy również unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie kryzotynibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH. Przy niskich wartościach pH jego rozpuszczalność wzrasta. Jednorazowe podanie 250 mg kryzotynibu po zastosowaniu 40 mg ezomeprazolu raz dziennie przez 5 dni prowadzi do zmniejszenia całkowitego AUCinf kryzotynibu o około 10% i nie zmienia Cmax kryzotynibu w osoczu; zwiększenie ekspozycji leku jest klinicznie nieistotne. W związku z tym nie jest wymagana korekta początkowej dawki kryzotynibu przy jednoczesnym stosowaniu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego ( inhibitory pompy protonowej, blokery receptora H2-histaminowego lub antacida).

Leki, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie przy stosowaniu w połączeniu z kryzotynibem

Po podaniu kryzotynibu w dawce 250 mg dwa razy dziennie pacjentom z nowotworami złośliwymi przez 28 dni, AUCinf midazolamu (przy doustnym podaniu) była 3,7 razy wyższa niż przy monoterapii midazolamem. Wskazuje to, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami izoenzymu CYP3A charakteryzującymi się wąskim zakresem terapeutycznym, takimi jak alfentanil, cyzapryda, cyklosporyna, alkaloidy szczypułki, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrylimus, tarkolimus, ale nie tylko (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W razie konieczności zastosowania takiej kombinacji należy prowadzić staranne monitorowanie medyczne.

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6. Dlatego kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz).

Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wykazały, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptory X pragnanu (PXR) i konstytutywny receptor androstanu (CAR) (np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Jednak indukcji in vivo przy stosowaniu kryzotynibu z midazolamem, substratem CYP3A, nie zaobserwowano. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu kryzotynibu w połączeniu z lekami metabolizowanymi głównie przez te enzymy. Należy pamiętać, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszyć podczas stosowania preparatu.

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem uridynodifosfoglikuronosylotransferazy (UGT) 1A1 i UGT2B7. Dlatego kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez UGT1A1 (np. raltegravir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson) przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Wyniki badań in vitro wskazują, że kryzotynib hamuje P-gp w jelitach. W związku z tym stosowanie kryzotynibu z lekami będącymi substratami P-gp (np. cyklosporyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna) może zwiększać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Zaleca się staranne monitorowanie medyczne przy stosowaniu kryzotynibu z tymi lekami.

In vitro kryzotynib jest inhibitorem białek transportowych OCT1 i OCT2. W związku z tym kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu leków będących substratami białek OCT1 i OCT2 (np. metformina, prokainamid).

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych z kryzotynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Dlatego należy ostrożnie podejmować decyzję o jednoczesnym stosowaniu kryzotynibu z lekami, które znane są z wydłużania odstępu QT lub z wywoływania tachykardii komorowej typu „piruet” (leki klasy IA (chinidyna, dysopyrydyna) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, cyzapryda, moxifloksacyna, neuroleptyki i inne). W przypadku stosowania kombinacji takich leków należy kontrolować odstęp QT (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki rozwoju bradykardii. W związku z możliwym ryzykiem wystąpienia objawów bradykardii należy ostrożnie przepisywać kryzotynib jednoczesnie z innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (np. niedyhydropirydynowe blokery kanałów wapniowych, takie jak werapamil i dyltiazem, beta-blokery, klonidyna, guanfacyna, cyklosporyna, meflochina, inhibitory cholinesterazy, pilokarpina) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Szczególne środki ostrożności

Ocena statusu ALK i ROS1

Podczas określania statusu ALK lub ROS1 u pacjenta ważne jest stosowanie dobrze zwalidowanych i niezawodnych metod w celu uniknięcia wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.

Toxyczność wątroby

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki hepatotoksyczności (w tym przypadki zakończone śmiertelnie u dorosłych pacjentów) związane z leczeniem lekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wskaźniki funkcji wątroby, w tym poziomy ALAT, ASAT i bilirubiny całkowitej, należy kontrolować co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku wzrostu poziomów w stopniu 2, 3 lub 4 kontrolę należy przeprowadzać częściej – patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do pacjentów z podwyższonymi poziomami transaminaz.

Choroba śródmiąższowa płuc / zapalenie płuc

U pacjentów leczonych kryzotynibem mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki choroby śródmiąższowej płuc (CSP) lub zapalenia płuc. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów wskazujących na rozwój CSP/zapalenia płuc. W przypadku podejrzenia rozwoju CSP/zapalenia płuc należy przerwać leczenie kryzotynibem. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia CSP/zapalenia płuc związanego z przyjmowaniem leku podczas diagnozy różnicowej objawów u pacjentów z chorobami przypominającymi CSP: zapalenie płuc, zapalenie radiacyjne, zapalenie alergiczne, zapalenie śródmiąższowe, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), alweolit, infiltrycja płuc, zapalenie płuc, obrzęk płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wylew do opłucnej, zapalenie płuc aspiracyjne, zapalenie oskrzeli, obturacyjny zapalenie oskrzelików i rozszerzenia oskrzeli. Po wykluczeniu innych możliwych przyczyn rozwoju CSP/zapalenia płuc należy ostatecznie przerwać stosowanie kryzotynibu pacjentom z CSP/zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Wydłużenie interwału QT

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych kryzotynibem obserwowano wydłużenie interwału QTc (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia arytmii komorowych (np. typu torsade de pointes) lub nagłej śmierci. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istniejącą już bradykardią, wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do tego stanu, którzy przyjmują leki przeciwarytmiczne lub inne leki znane z wydłużania interwału QT, oraz u pacjentów z istniejącymi chorobami serca i/lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej należy ocenić korzyści i potencjalne ryzyko stosowania kryzotynibu. Takim pacjentom kryzotynib należy przepisywać z ostrożnością oraz okresowo kontrolować parametry elektrokardiografii (EKG), poziomy elektrolitów i funkcję nerek. Przed podaniem pierwszej dawki należy uzyskać wyniki EKG oraz poziomy elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu). Zaleca się okresowy monitoring EKG i poziomów elektrolitów, szczególnie na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń funkcji nerek. W razie potrzeby należy korygować poziom elektrolitów. Jeśli wzrost QTc przekracza lub wynosi 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową, ale QTc <500 ms, należy odstawić kryzotynib i skonsultować się z kardiologiem. Jeśli wzrost QTc przekracza lub wynosi 500 ms, należy natychmiast skonsultować się z kardiologiem. W przypadku pacjentów, u których rozwija się wydłużenie interwału QTc, patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”.

Bradykardia

W badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie bradykardii z dowolnej przyczyny u 13% dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP oraz u 17% dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL, którzy przyjmowali kryzotynib. U pacjentów leczonych kryzotynibem może wystąpić bradykardia objawowa (zawroty głowy, omdlenia, hipotensja). Pełny wpływ kryzotynibu na tętno może nie ujawnić się przez kilka tygodni po rozpoczęciu terapii. Z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia objawowej bradykardii należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu i innych leków obniżających tętno (np. beta-blokerów, nie-dihydropirydynowych blokerów kanałów wapniowych, takich jak werapamil i dyltiazem, klonidyny, cyfostatyny). Należy regularnie kontrolować tętno i ciśnienie tętnicze. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest wymagana korekta dawki leku. W przypadku leczenia pacjentów, u których rozwija się objawowa bradykardia, patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”.

Niewydolność serca

W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu na rynek kryzotynibu u dorosłych pacjentów zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne działania niepożądane związane z niewydolnością serca (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania kryzotynibu należy monitorować pacjentów, zarówno z istniejącymi zaburzeniami serca, jak i bez nich, pod kątem objawów niewydolności serca (duszność, obrzęki, szybki przyrost masy ciała spowodowany zatrzymaniem płynu). W przypadku wystąpienia takich objawów należy, w zależności od okoliczności, rozważyć wstrzymanie przyjmowania leku, zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leku.

Neutropenia i leukopenia

W badaniach klinicznych kryzotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP bardzo często (12%) zgłaszano neutropenię w stopniu 3 lub 4. W badaniach klinicznych kryzotynibu u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL neutropenia w stopniu 3 lub 4 występowała bardzo często (68%). Leukopenia w stopniu 3 lub 4 była często zgłaszana (3%) u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP i bardzo często (24%) u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W badaniach klinicznych kryzotynibu u mniej niż 0,5% dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP obserwowano neutropenię febrilną. U dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL o neutropenii febrylnej zgłoszono u jednego pacjenta (2,4%). W przypadku wskazań klinicznych należy wykonać ogólny morfologię krwi, w tym rozwinięty wzór leukocytarny; w przypadku wystąpienia odchyleń w stopniu 3 lub 4 lub rozwoju gorączki lub infekcji powtarzane badania są wymagane częściej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przebicie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych kryzotynibu zgłaszano przypadki przebicia przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu na rynek kryzotynibu zgłaszano śmiertelne przypadki przebicia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kryzotynib należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ryzykiem przebicia przewodu pokarmowego (np. wywiad o chorobie Diverticulitis, przerzuty do przewodu pokarmowego, jednoczesne stosowanie leków znanym z ryzyka przebicia przewodu pokarmowego).

Stosowanie kryzotynibu należy przerwać pacjentom, u których wystąpiło przebicie przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o pierwszych objawach przebicia przewodu pokarmowego i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.

Wpływ na nerki

W badaniach klinicznych kryzotynibu obserwowano przypadki podwyższenia stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszenia klirensu kreatyniny u pacjentów leczonych kryzotynibem. W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu na rynek kryzotynibu zgłaszano niewydolność nerek i ostre niewydolność nerek. U dorosłych pacjentów obserwowano również przypadki zakończone śmiercią, przypadki wymagające hemodializy oraz przypadki hiperkaliemii w stopniu 4. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek u pacjentów na początku i w trakcie terapii kryzotynibem, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów z czynnikami ryzyka lub wywiadem niewydolności nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, którzy nie wymagają dializy peritonealnej lub hemodializy, należy skorygować dawkę kryzotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Wpływ na wzrok

W badaniach klinicznych kryzotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP (N=1722) zgłaszano wystąpienie defektu pola widzenia w stopniu 4 z utratą wzroku u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano zapadanie nerwu wzrokowego i choroby nerwu wzrokowego jako prawdopodobne przyczyny utraty wzroku.

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem populacji pediatrycznej z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL zaburzenia wzroku wystąpiły u 25 z 41 (61%) pacjentów dziecięcych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dzieci z ALCL lub NHL przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem powinny przejść wstępne badanie okulistyczne. Zaleca się powtórne badanie okulistyczne, w tym badanie siatkówki, w ciągu 1 miesiąca po rozpoczęciu stosowania kryzotynibu, następnie co 3 miesiące oraz w przypadku pojawienia się jakichkolwiek nowych objawów ze strony wzroku. Osoby medyczne powinny informować pacjentów i opiekunów o objawach toksycznego wpływu na oczy i potencjalnym ryzyku utraty wzroku. W przypadku zaburzeń wzroku w stopniu 2 należy obserwować objawy i powiadomić okulistę, rozważając możliwość zmniejszenia dawki. Stosowanie kryzotynibu należy wstrzymać do czasu badania w przypadku jakichkolwiek zaburzeń oka w stopniu 3 lub 4, a w przypadku ciężkiej utraty wzroku w stopniu 3 lub 4 leczenie kryzotynibem należy ostatecznie przerwać, jeśli nie zostanie ustalona inna przyczyna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 12).

Leczenie kryzotynibem należy przerwać pacjentom wszystkich grup wiekowych z nowo wykrytą ciężką utratą wzroku (z ostrością wzroku skorygowaną poniżej 6/60 w jednym lub obu oczach) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy przeprowadzić badanie okulistyczne, w tym ocenę ostrości wzroku skorygowanej, fotografie siatkówki, badanie pola widzenia, tomografię optyczną koherentną (OCT) oraz inne badania, które są konieczne do oceny nowo zdiagnozowanej utraty wzroku i innych związanych ze wzrokiem objawów, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). Obecnie brakuje wystarczających danych do scharakteryzowania ryzyka w przypadku ponownego stosowania kryzotynibu u pacjentów, u których rozwijają się objawy związane ze wzrokiem lub utrata wzroku. W przypadku podjęcia decyzji o wznowieniu stosowania kryzotynibu należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjenta.

W przypadku utrzymywania się lub nasilania zaburzeń wzroku zaleca się badanie okulistyczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wrażliwość na światło

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości na światło u pacjentów przyjmujących Xalkor (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy zalecić unikanie długotrwałego przebywania na słońcu podczas przyjmowania Xalkor, a podczas przebywania na otwartej przestrzeni należy stosować środki ochronne (np. nosić ochronne ubranie i/lub krem z filtrem przeciwsłonecznym).

Interakcje z innymi lekami

Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu i innych leków obniżających tętno, leków znanych z wydłużania interwału QT i/lub leków przeciwarytmicznych (patrz wyżej „Wydłużenie interwału QT”, „Bradykardia” i sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z pożywieniem

Należy unikać spożycia grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas leczenia kryzotynibem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroby bez cech histologicznych gruczołokrzewiaka

Dostępnych jest ograniczone informacji dotyczących pacjentów z ALK-dodatnim i ROS1-dodatnim NDRP bez cech histologicznych gruczołokrzewiaka, w tym raka płaskokomórkowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dieta uboga w sól

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę o zawartości 200 mg lub 250 mg, co oznacza praktycznie brak sodu.

Dzieci

Toksykość przewodu pokarmowego

Kryzotynib może powodować ciężką toksyczność przewodu pokarmowego u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL. U dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim NHL wymioty i biegunka występowały odpowiednio u 95% i 85%.

Zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych przed i podczas leczenia kryzotynibem w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom. W leczeniu toksyczności przewodu pokarmowego zaleca się standardowe leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe. W przypadku wystąpienia nudności w stopniu 3 trwającej 3 dni lub biegunki lub wymiotów w stopniu 3 lub 4 mimo maksymalnej terapii lekowej, zaleca się przerwanie stosowania kryzotynibu do pełnego ustąpienia tych zaburzeń, a następnie wznowienie w zmniejszonej dawce na następnym poziomie. W razie wskazań klinicznych zaleca się leczenie wspierające, takie jak nawadnianie, uzupełnianie elektrolitów i żywienie pozajelitowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie w czasie ciąży i laktacji

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Xalkor.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci przyjmujący ten lek powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia oraz co najmniej przez 90 dni po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciąża

Xalkor może powodować szkodliwy wpływ na płód, jeśli stosowany jest u kobiet w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą.

Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Stosowanie tego leku w czasie ciąży należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy stan kliniczny matki wymaga leczenia tym lekiem. Jeśli kryzotynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli zajście w ciążę wystąpi u pacjentki (lub partnerki pacjenta) w trakcie leczenia tym lekiem, należy poinformować pacjenta lub pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kryzotynib lub jego metabolity wydzielają się z mlekiem matki u ludzi. Ze względu na możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji u niemowląt pod wpływem leku w okresie karmienia piersią matkom należy zalecić przerwanie karmienia piersią podczas leczenia Xalkor.

Fertylność

Zgodnie z wynikami badań przedklinicznych przewiduje się, że Xalkor może wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Mężczyznom i kobietom należy zalecić konsultację w sprawie zachowania płodności przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Xalkor ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami ze względu na ryzyko wystąpienia objawowej bradykardii (omdlenia, zawroty głowy, hipotensja), zaburzeń wzroku lub zmęczenia pod wpływem przyjmowania leku Xalkor (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Xalkor powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Sposób stosowania

Kapsułki należy połykać całkowicie, najlepiej wypić wodą, niezależnie od posiłku. Nie należy ich miażdżyć, rozpuszczać ani otwierać. Należy unikać spożycia grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, które mogą zwiększać stężenie kryzotynibu w osoczu krwi; należy również unikać przyjmowania preparatów zawierających ziele św. Jana, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy pacjent lub osoba opiekująca się nim przypomni sobie o tym, z wyjątkiem przypadków, gdy do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin. W takiej sytuacji pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych przed i podczas leczenia kryzotynibem w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. W leczeniu toksyczności przewodu pokarmowego zaleca się standardowe leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe. W zależności od wskazań klinicznych zaleca się leczenie wspierające, takie jak nawadnianie dożylne lub doustne, uzupełnianie elektrolitów oraz żywienie pozajelitowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Testowanie genu ALK i ROS1

W celu doboru pacjentów, którym ma być przepisane leczenie lekiem Xalkor, konieczne jest wykrywanie genów ALK lub ROS1 za pomocą dokładnej i zwalidowanej metody (patrz sekcja „Farmakodynamika” w celu uzyskania informacji dotyczącej testów stosowanych w badaniach).

Stan ALK-dodatniego NSCLC, ROS1-dodatniego NSCLC, ALK-dodatniego ALCL lub ALK-dodatniego IMT należy ustalić przed rozpoczęciem terapii kryzotynibem. Badania powinny być przeprowadzane w laboratoriach, które potwierdziły swoją kwalifikację w przeprowadzaniu badań zgodnie z odpowiednią stosowaną metodą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawki

Dorośli pacjenci z zaawansowanym ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC

Zalecana dawka kryzotynibu to 250 mg dwa razy dziennie (500 mg na dobę) bez przerwy.

Dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Zalecana dawka kryzotynibu dla dzieci z ALCL lub IMT wynosi 280 mg/m² doustnie dwa razy dziennie do postępu choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności. Zalecaną początkową dawkę kryzotynibu dla dzieci, opartą na powierzchni ciała (BSA), przedstawiono w tabeli 7. W razie potrzeby można osiągnąć odpowiednią dawkę poprzez łączenie kapsułek kryzotynibu o różnych dawkach. Przed przepisaniem kryzotynibu dzieciom należy sprawdzić ich zdolność do połykania kapsułek całkowicie. Dzieci powinny przyjmować kryzotynib pod nadzorem dorosłych.

W tabeli 7 przedstawiono dawki kryzotynibu dla dzieci, które są w stanie połykać kapsułki całkowicie.

Tabela 7. Dzieci: początkowa dawka kryzotynibu

Korekta dawki

Ze względu na indywidualne wskaźniki bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne wstrzymanie stosowania i/lub zmniejszenie dawki leku.

Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC

Wśród 1722 dorosłych pacjentów otrzymujących kryzotynib w badaniach klinicznych z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC, najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi (≥3%), które wiązały się z przerwaniem przyjmowania leku, były neutropenia, podwyższenie poziomu transaminaz, wymioty i nudności. Najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi (≥3%), które wiązały się z redukcją dawki leku, były podwyższenie poziomu transaminaz i neutropenia. W razie potrzeby zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących 250 mg kryzotynibu dwa razy dziennie, dawkę kryzotynibu należy zmniejszyć zgodnie z poniższym opisem.

• Pierwsze zmniejszenie dawki: Xalkor 200 mg doustnie dwa razy dziennie
• Drugie zmniejszenie dawki: Xalkor 250 mg doustnie jeden raz dziennie
• Ostateczne zaprzestanie leczenia w przypadku nietolerancji dawki 250 mg Xalkor jeden raz dziennie

Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej i niehematologicznej przedstawiono w tabelach 8 i 9. Dla pacjentów otrzymujących dawki mniejsze niż 250 mg dwa razy dziennie, należy również kierować się instrukcjami dotyczącymi zmniejszania dawki, przedstawionymi odpowiednio w tabelach 8 i 9.

Tabela 8. Dorośli pacjenci: zmiany dawkowania Xalkor – toksyczność hematologiczna^a,b

a Z wyjątkiem limfopenii (chyba że występuje z objawami klinicznymi, np. infekcjami oportunistycznymi).

b W przypadku pacjentów, u których rozwija się neutropenia i leukopenia, patrz również rozdziały «Szczególne wskazania dotyczące stosowania» i «Działania niepożądane».

c Ogólne kryteria terminologii do klasyfikacji działań niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raków Stanów Zjednoczonych.

d W przypadku nawrotów leczenie należy wstrzymać do ustąpienia objawów do poziomu ≤ stopnia 2, po czym wznowić leczenie w dawce 250 mg raz dziennie. W przypadku dalszych nawrotów działania niepożądane stopnia 4 leczenie lekiem Xalkor należy bezwzględnie przerwać.

e U pacjentów leczonych dawką 250 mg raz dziennie lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz dziennie, należy przerwać stosowanie w czasie oceny stanu.

Tabela 9. Pacjenci dorośli: modyfikacje dawkowania Xalkor – toksyczność niehematologiczna

a Ogólne kryteria terminologii do klasyfikacji działań niepożądanych (National Cancer Institute, USA)

b W przypadku nawrotów stopnia ≥3 leczenie Xalkor powinno zostać ostatecznie odstawione; patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”.

c U pacjentów leczonych dawką 250 mg raz dziennie lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz dziennie, należy zaprzestać stosowania leku na czas oceny stanu.

d Patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”.

e Tętno poniżej 60 uderzeń na minutę.

f Ostateczne odstawienie leczenia ze względu na możliwy nawrót.

Dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Jeśli pacjenci otrzymujący zalecaną dawkę początkową będą wymagać jej zmniejszenia, dawkę leku Xalkor należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 10.

Tabela 10. Dzieci: zalecane zmniejszenia dawki leku Xalkor

Zalecane zmiany dawek w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim RMS przedstawiono odpowiednio w tabelach 11 i 12.

Tabela 11. Dzieci: zmiany dawki leku Xalkor w przypadku hematologicznych działań niepożądanych

Zaleca się kontrolowanie wyników ogólnego badania krwi, w tym wzoru leukocytów, co tydzień przez pierwszy miesiąc terapii, a następnie co najmniej raz miesięcznie, częściej w przypadku wystąpienia zaburzeń stopnia 3 lub 4, gorączki lub infekcji.

Tabela 12. Dzieci: zmiany dawki leku Xalkor w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych

Zaburzenia funkcji wątroby

Kryzotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu kryzotynibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz tabela 3 i 9 oraz punkty „Farmakokinetyka”, „Szczególne środki ostrożności” i „Niepożądane działania”).

Dostosowanie dawki dla dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-poz. lub ROS1-poz. NSCLC

Zgodnie z klasyfikacją Narodowego Instytutu Onkologii, nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (poziom AST > górna granica normy (GGN) i całkowity bilirubina ≤ GGN lub dowolny z poziomów AST lub całkowitej bilirubiny > GGN, ale <1,5 × GGN). Zalecaną dawką początkową u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (dowolny z poziomów AST lub całkowitej bilirubiny >1,5 × GGN i ≤3 × GGN) jest 200 mg dwa razy dziennie. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (dowolny z poziomów AST lub całkowitej bilirubiny >3 × GGN) dawka początkowa kryzotynibu powinna wynosić 250 mg jeden raz dziennie (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Modyfikacja dawki kryzotynibu zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Dostosowanie dawki u dzieci z ALK-poz. ALCL lub ALK-poz. DZM

Dostosowanie dawki w populacji pediatrycznej oparte jest na badaniu klinicznym przeprowadzonym u dorosłych pacjentów (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (poziom AST > GGN i poziom całkowitej bilirubiny ≤ GGN lub dowolny poziom AST i poziom całkowitej bilirubiny > GGN, ale ≤ 1,5 × GGN). Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (dowolny poziom AST i poziom całkowitej bilirubiny > 1,5 × GGN i ≤ 3 × GGN) jest pierwsze zmniejszenie dawki zgodnie z TPP, jak pokazano w tabeli 10. Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (dowolny poziom AST i poziom całkowitej bilirubiny > 3 × GGN) jest drugie zmniejszenie dawki zgodnie z TPP, jak pokazano w tabeli 10.

Zaburzenia funkcji nerek

Dostosowanie dawki dla dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-poz. lub ROS1-poz. NSCLC

Pacjenci z łagodnym (klirens kreatyniny [CLcr] 60–90 ml/min) i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają zmniejszenia dawki początkowej leku, ponieważ nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia kryzotynibu w stanie stacjonarnym w tych grupach pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) stężenie kryzotynibu we krwi może wzrosnąć. Dawka kryzotynibu powinna być dostosowana do 250 mg doustnie raz dziennie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy nie wymagają przeprowadzania dializy otrzewnowej lub hemodializy. Po przyjęciu leku przez co najmniej 4 tygodnie dawkę można zwiększyć, biorąc pod uwagę indywidualną tolerancję i bezpieczeństwo, do 200 mg dwa razy dziennie (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Dostosowanie dawki u dzieci z ALK-poz. ALCL lub ALK-poz. DZM

Dostosowanie dawki w populacji pediatrycznej oparte jest na informacjach dotyczących dorosłych pacjentów (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Pacjentom z łagodnym (60 ≤ klirens kreatyniny [CLcr] < 90 ml/min) lub umiarkowanym (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek, obliczonym za pomocą równania Schwartz, nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CLcr < 30 ml/min), którzy nie wymagają dializy, jest drugie zmniejszenie dawki zgodnie z TPP, jak pokazano w tabeli 10. Dawkę można zwiększyć do pierwszego zmniejszenia dawki zgodnie z TPP, jak pokazano w tabeli 10, oraz indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji, co najmniej po 4 tygodniach leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kryzotynibu u dzieci z ALK-poz. lub ROS1-poz. NSCLC nie zostały ustalone. Brak danych.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kryzotynibu zostały ustalone w populacji pediatrycznej pacjentów z nawracającym lub opornym ALK-poz. ALCL w wieku od 3 do < 18 lat lub z nieoperacyjnym, nawracającym lub opornym ALK-poz. DZM w wieku od 2 do < 18 lat. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kryzotynibem u dzieci poniżej 3. roku życia z ALK-poz. ALCL lub u dzieci poniżej 2. roku życia z ALK-poz. DZM. Przed przepisaniem kryzotynibu dzieciom należy sprawdzić ich zdolność do połykania kapsuł w całości. Dzieciom (w wieku od ≥ 6 do < 18 lat), które są w stanie połykać kapsuły kryzotynibu w całości, można przepisać leczenie kryzotynibem.

Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania lekiem Xalkor powinno obejmować ogólne środki wspomagające. Nie istnieje znany antydot na Xalkor.

Odbiorne działania niepożądane

Krótka charakterystyka profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych pacjentów z przerzutującym NSCLC ALK-poz. lub ROS1-poz.

Poniższe dane odzwierciedlają reakcje po stosowaniu leku Xalkor u 1669 pacjentów z przerzutującym ALK-poz. NSCLC uczestniczących w dwóch randomizowanych badaniach fazy III (badanie 1007 i 1014) oraz w dwóch badaniach nierandomizowanych (badanie 1001 i 1005), oraz u 53 pacjentów z przerzutującym ROS1-poz. NSCLC uczestniczących w badaniu nierandomizowanym 1001; łącznie u 1722 pacjentów (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Pacjenci ci otrzymywali ciągłe leczenie krizotynibem w dawce 250 mg doustnie dwa razy dziennie. W badaniu 1014 mediana czasu trwania terapii wynosiła 47 tygodni u pacjentów w grupie krizotynibu (N = 171); u pacjentów, którzy przeszli z grupy chemioterapii na leczenie krizotynibem (N = 109), mediana czasu trwania leczenia wynosiła 23 tygodnie. W badaniu 1007 mediana czasu trwania leczenia wynosiła 48 tygodni u pacjentów w grupie krizotynibu (N = 172). U pacjentów z ALK-poz. NSCLC w badaniach 1001 (N = 154) i 1005 (N = 1063) mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 57 i 45 tygodni. U pacjentów z ROS1-poz. NSCLC w badaniu 1001 (N = 53) mediana czasu trwania leczenia wynosiła 101 tygodni.

Najcięższe działania niepożądane u 1722 pacjentów z ALK-poz. lub ROS1-poz. przerzutującym NSCLC to hepatotoksyczność, ZIL/płucnice, neutropenia i wydłużenie odstępu QT (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Najczęstsze działania niepożądane (≥25%) u pacjentów z ALK-poz. lub ROS1-poz. NSCLC to zaburzenia wzroku, nudności, biegunka, wymioty, obrzęki, zaparcia, podwyższenie transaminaz, zmęczenie, utrata apetytu, zawroty głowy i neuropatia.

Najczęstsze działania niepożądane (≥3%, częstość wystąpienia reakcji z dowolnej przyczyny), które wymagały wstrzymania stosowania leku, to neutropenia (11%), podwyższenie poziomu transaminaz (7%), wymioty (5%) i nudności (4%). Najczęstsze działania niepożądane (≥3%, częstość wystąpienia z dowolnej przyczyny), które wymagały zmniejszenia dawki leku, to podwyższenie poziomu transaminaz (4%) i neutropenia (3%). Działania niepożądane z dowolnej przyczyny, związane z ostatecznym zakończeniem leczenia, wystąpiły u 302 (18%) pacjentów, z których najczęściej występujące (≥1%) to choroba śródmiążowa płuc (1%) i podwyższenie poziomu transaminaz (1%).

Przegląd działań niepożądanych w formie tabelarycznej

W Tabeli 13 przedstawiono działania niepożądane u 1722 pacjentów z ALK-poz. lub ROS1-poz. przerzutującym NSCLC, którzy otrzymywali leczenie krizotynibem w dwóch randomizowanych badaniach fazy III (1007 i 1014) oraz dwóch nierandomizowanych badaniach klinicznych (1001 i 1005) (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 13 sklasyfikowano według klas narządów i układów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – < 1/10); rzadko (≥1/1000 – < 1/100); nieczęsto (≥1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (niemożliwe oszacowanie częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 13. Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych krizotynibu (N=1722)

Nazwy zjawisk odnoszących się do jednego pojęcia medycznego lub choroby zostały pogrupowane i przedstawione jako jedna reakcja niepożądana leku w tabeli 13. Poniżej w nawiasach podano zjawiska rzeczywiście odnotowane w badaniu do daty zakończenia gromadzenia danych, które zostały zakwalifikowane do odpowiedniej reakcji niepożądanej leku.

* Kreatynofosfokinaza nie była standardowym testem laboratoryjnym w badaniach klinicznych krizotynibu.

a Neutropenia (neutropenia febrilna, neutropenia, obniżenie liczby neutrofili).

b Anemia (anemia, obniżenie poziomu hemoglobiny, anemia hipochromiczna).

c Leukopenia (leukopenia, obniżona liczba leukocytów).

d Neuropatia (uczucie pieczenia, dyzestezja, parestezja skóry, zaburzenia chodu, hiperestezja, hipostezja, hipotonia, dysfunkcja motoryczna, atrofia mięśni, osłabienie mięśni, neuralgia, zapalenie nerwów, neuropatia obwodowa, neurotoksyczność, parestezja, neuropatia motoryczna obwodowa, neuropatia czuciowo-ruchowa obwodowa, neuropatia czuciowa obwodowa, porażenie nerwu małżowinowego, polineuropatia, zaburzenia czucia, uczucie pieczenia skóry).

e Zaburzenia wzroku (diplopia, tęczowe kręgi wokół źródeł światła, fotofobia, fotopsje, nieostre widzenie, obniżona ostrość wzroku, jaskrawość wzrokowa, zaburzenia wzroku, wizualna perseveracja, zmętnienie ciała szklistego).

f Zawroty głowy (zaburzenia równowagi, zawroty głowy, zawroty głowy ortostatyczne, stan przedobrzękowy).

g Bradykardia (bradykardia, obniżenie częstości rytmu serca, bradykardia zatokowa).

h Niewydolność serca (niewydolność serca, niewydolność serca ze staniem, obniżona frakcja wyrzutowa, niewydolność lewej komory, obrzęk płuc). W trakcie badań klinicznych (n = 1722) u 19 (1,1 %) pacjentów leczonych krizotynibem odnotowano niewydolność serca dowolnego stopnia, u 8 (0,5 %) pacjentów – niewydolność serca stopnia 3 lub 4 oraz u 3 (0,2 %) pacjentów – przypadek śmiertelny.

i Choroba płuc śródmiąższowa (ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, alveolit, choroba płuc śródmiąższowa, zapalenie płuc).

j Ból brzucha (dyskomfort w brzuchu, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, uczucie wrażliwości w okolicy brzucha).

k Zapalenie przełyku (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku).

l Perforacja przewodu pokarmowego (perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita, perforacja okrężnicy).

m Podwyższenie poziomu transaminaz (podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, patologiczny poziom enzymów wątrobowych, odchylenia w badaniach czynności wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz).

n Torbiel nerkowa (absces nerkowy, torbiel nerkowa, krwawienie z torbieli nerkowych, zakażenie torbieli nerkowych).

o Podwyższenie poziomu kreatyniny (podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, obniżona nerkowa klirens kreatyniny).

p Obrzęk (obrzęk twarzy, obrzęk ogólny, zlokalizowane puchnięcie, zlokalizowany obrzęk, obrzęki, obrzęk obwodowy, obrzęk okołookień).

q Obniżenie poziomu testosteronu we krwi (obniżenie poziomu testosteronu we krwi, hipogonadyzm, wtórny hipogonadyzm).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dzieci

Populacja do analizy bezpieczeństwa obejmowała 110 dzieci (w wieku od 1 do < 18 lat) z różnymi rodzajami nowotworów, w tym 41 pacjentów z nawracającym lub opornym ALK-dodatnim ALCL lub nieoperacyjnym, nawracającym lub opornym ALK-dodatnim ZMP. Pacjenci ci otrzymywali krizotynib w dwóch nieporównywalnych badaniach: badaniu 0912 (n = 36) i badaniu 1013 (n = 5). W badaniu 0912 pacjenci otrzymywali krizotynib w dawce początkowej 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² lub 365 mg/m² dwa razy dziennie. W badaniu 1013 krizotynib stosowano w dawce początkowej 250 mg dwa razy dziennie. Całkowita populacja obejmowała 25 dzieci z ALK-dodatnim ALCL w wieku od 3 do < 18 lat oraz 16 dzieci z ALK-dodatnim ZMP w wieku od 2 do < 18 lat. Doświadczenie z zastosowania krizotynibu u pediatrycznych pacjentów z różnych podgrup (wiek, płeć i rasa) jest ograniczone i nie pozwala na ostateczne wnioski. Profile bezpieczeństwa były zgodne w podgrupach wiekowych, płciowych i rasowych, choć występowały niewielkie różnice w częstości występowania reakcji niepożądanych w każdej podgrupie. Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 80 %), o których zgłaszano we wszystkich podgrupach (wiek, płeć i rasa), to podwyższenie aktywności transaminaz, wymioty, neutropenia, nudności, biegunka i leukopenia. Najczęstszą ciężką reakcją niepożądaną (90 %) była neutropenia.

Mediana czasu trwania leczenia dzieci z różnymi rodzajami nowotworów wynosiła 2,8 miesiąca. Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu reakcji niepożądanej u 11 (10 %) pacjentów. Przerwanie terapii i redukcja dawki odnotowano u 47 (43 %) i 15 (14 %) pacjentów odpowiednio. Najczęstsze reakcje niepożądane (> 60 %) to podwyższenie aktywności transaminaz, wymioty, neutropenia, nudności, biegunka i leukopenia. Najczęstszą reakcją niepożądaną stopnia 3 i 4 (≥ 40 %) była neutropenia.

Mediana czasu trwania leczenia dzieci z ALK-dodatnim ALCL wynosiła 5,1 miesiąca. Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu reakcji niepożądanej u 1 (4 %) pacjenta. Jedenastu z 25 (44 %) pacjentów z ALK-dodatnim ALCL ostatecznie przerwało leczenie krizotynibem z powodu kolejnej przeszczepu komórek macierzystych krwiopochodnych (TKMK). Przerwanie terapii i redukcja dawki odnotowano u 17 (68 %) i 4 (16 %) pacjentów odpowiednio. Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 80 %) to biegunka, wymioty, podwyższenie aktywności transaminaz, neutropenia, leukopenia i nudności. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane stopnia 3 i 4 (≥ 40 %) to neutropenia, leukopenia i limfopenia.

Mediana czasu trwania leczenia dzieci z ALK-dodatnim ZMP wynosiła 21,8 miesiąca. Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu reakcji niepożądanej u 4 (25 %) pacjentów. Przerwanie terapii i redukcja dawki odnotowano u 12 (75 %) i 4 (25 %) pacjentów odpowiednio. Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 80 %) to neutropenia, nudności i wymioty. Najczęstszą reakcją niepożądaną stopnia 3 i 4 (≥ 40 %) była neutropenia.

Profil bezpieczeństwa krizotynibu u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim ZMP był ogólnie zgodny z wcześniej ustalonym profilem u dorosłych z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim postępującym NDRPL, z pewnymi różnicami częstości. Reakcje niepożądane stopnia 3 lub 4 w postaci neutropenii, leukopenii i biegunki występowały częściej (różnica ≥ 10 %) u dzieci z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim ZMP niż u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRPL. Te dwie populacje różnią się wiekiem, chorobami współistniejącymi i chorobami podstawowymi, co może tłumaczyć różnicę w częstości.

Reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych z różnymi rodzajami nowotworów, wymienione w tabeli 14, sklasyfikowano według klas układowo-organowych i ogólnie przyjętych kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej według ich nasilenia.

Tabela 14. Reakcje niepożądane odnotowane u populacji pediatrycznej (N = 110)

Chociaż nie wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych nie zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych w populacji pediatrycznej, należy uwzględnić te same działania niepożądane występujące u dorosłych również dla pacjentów pediatrycznych. Te same środki ostrożności stosowania, które są wskazane dla pacjentów dorosłych, należy również uwzględnić dla pacjentów pediatrycznych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hepatotoksyczność

Należy obserwować stan pacjentów pod kątem rozwoju hepatotoksyczności i leczyć zgodnie z zaleceniami podanymi w punktach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Pacjenci dorośli z NSCLC

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 1722 pacjentów dorosłych z NSCLC wystąpiły przypadki hepatotoksyczności wywołane stosowaniem leku, zakończone śmiercią w 0,1%. U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących krizotynib obserwowano jednoczesny wzrost ALAT i/lub ASPAT do wartości ≥ 3 × ULN oraz bilirubiny do poziomów ≥ 2 × ULN. Poziomy fosfatazy alkalicznej nie były znacząco podwyższone (≤2 × ULN).

Wzrost ALAT lub ASPAT do stopnia 3 lub 4 obserwowano u 187 (11%) i 95 (6%) pacjentów dorosłych odpowiednio. U siedemnastu (1%) pacjentów konieczne było ostateczne zakończenie leczenia z powodu wzrostu poziomu transaminaz, choć te reakcje zazwyczaj korygowano poprzez zmianę dawki, zgodnie z tabelą 9 (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). W randomizowanym badaniu fazy 3 1014 wzrost ALAT lub ASPAT do stopnia 3 lub 4 obserwowano u 15% i 8% pacjentów otrzymujących krizotynib, w porównaniu do 2% i 1% pacjentów otrzymujących chemioterapię. W randomizowanym badaniu fazy 3 1007 zaobserwowano wzrost ALAT lub ASPAT do stopnia 3 lub 4 u 18% i 9% pacjentów otrzymujących krizotynib oraz u 5% i <1% pacjentów otrzymujących chemioterapię.

Wzrost poziomów transaminaz zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. W badaniach krizotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC, mediana czasu do wystąpienia wzrostu poziomu transaminaz stopnia 1 lub 2 wynosiła 23 dni. Mediana czasu do wystąpienia wzrostu poziomu transaminaz stopnia 3 lub 4 wynosiła 43 dni.

Wzrost poziomów transaminaz stopnia 3 i 4 był zazwyczaj odwracalny po zawieszeniu leczenia. W badaniach krizotynibu z udziałem dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC (N=1722), dawkę obniżono u 76 (4%) pacjentów z powodu wzrostu poziomu transaminaz. U siedemnastu (1%) pacjentów konieczne było ostateczne zakończenie leczenia.

Dzieci

W badaniach klinicznych z udziałem 110 dzieci z różnymi typami nowotworów, które otrzymywały krizotynib, wzrost poziomu ASPAT i ALAT zaobserwowano odpowiednio u 70% i 75% pacjentów; wzrost stopnia 3 i 4 wystąpił odpowiednio u 7% i 6% pacjentów.

Wpływ na przewód pokarmowy

Terapia wspomagająca powinna obejmować środki przeciwwymiotne. Informacje dotyczące dodatkowej terapii wspomagającej dla pacjentów pediatrycznych znajdują się w punkcie „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Pacjenci dorośli z NSCLC

Nudności (57%), biegunka (54%), wymioty (51%), zaparcia (43%) z dowolnej przyczyny były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC. Większość działań niepożądanych była lekkiego lub umiarkowanego nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia nudności i wymiotów wynosiła 3 dni, przy czym częstość tych zjawisk zmniejszała się po 3 tygodniach leczenia. Mediana czasu do wystąpienia biegunki i zaparć wynosiła odpowiednio 13 i 17 dni. Terapia wspomagająca biegunki i zaparcia powinna obejmować stosowanie standardowych leków przeciwbiegunkowych i środków przeciwwspierających zaparcia.

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali terapię krizotynibem, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu na rynek krizotynibu zgłaszano śmiertelne przypadki perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

W badaniach klinicznych wymioty (77%), biegunka (69%), nudności (71%), ból brzucha (43%) i zaparcia (31%) były najczęściej zgłaszanymi reakcjami ze strony przewodu pokarmowego u 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów, którzy otrzymywali terapię krizotynibem. U pacjentów z ALK-dodatnim RMS lub ALK-dodatnim ZMP, którzy otrzymywali krizotynib, wymioty (95%), biegunka (85%), nudności (83%), ból brzucha (54%) i zaparcia (34%) były najczęściej zgłaszanymi reakcjami ze strony przewodu pokarmowego z dowolnym powiązaniem przyczynowo-skutkowym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Krizotynib może powodować ciężkie toksyczności przewodu pokarmowego u pacjentów pediatrycznych z RMS lub ZMP (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wydłużenie interwału QT

Wydłużenie interwału QT może prowadzić do zaburzeń rytmu serca i jest czynnikiem ryzyka nagłej śmierci. Wydłużenie interwału QT może klinicznie objawiać się bradykardią, zawrotami głowy i omdleniami. Zaburzenia równowagi elektrolitowej, odwodnienie i bradykardia mogą dodatkowo zwiększyć ryzyko wydłużenia interwału QTc, dlatego u pacjentów z objawami toksyczności przewodu pokarmowego zaleca się okresowe monitorowanie EKG i poziomu elektrolitów (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci dorośli z NSCLC

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC, QTcF (interwał QT skorygowany metodą Fridericia) ≥500 ms zaobserwowano u 34 (2,1%) z 1619 pacjentów z co najmniej jednym badaniem EKG po wstępnym, przy czym maksymalne zwiększenie QTcF ≥60 ms w porównaniu do wartości początkowej zaobserwowano u 79 (5,0%) z 1585 pacjentów z wartością początkową i co najmniej jednym dodatkowym badaniem EKG. Wydłużenie interwału QT na elektrokardiogramie stopnia 3 lub 4 z dowolnej przyczyny zarejestrowano u 27 (1,6%) z 1722 pacjentów (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

W nieporównawczym podbadaniu EKG z udziałem dorosłych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”) z wykorzystaniem ślepej, nieautomatycznej metody odczytu EKG u 11 (21%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie QTcF od ≥30 do <60 ms w porównaniu do wartości początkowej, a u 1 (2%) pacjenta zarejestrowano zwiększenie QTcF ≥60 ms w porównaniu do wartości początkowej. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano maksymalnej wartości QTcF ≥480 ms. Analiza tendencji centralnej wykazała, że największa średnia zmiana QTcF od wartości początkowej wynosiła 12,3 ms (95% CI 5,1–19,5 ms, średnia wartość obliczona metodą najmniejszych kwadratów [LS], uzyskana za pomocą analizy wariancji [ANOVA]) i została osiągnięta 6 godzin po podaniu dawki w dniu 1 cyklu 2. Wszystkie górne granice 90% CI dla granicy średniej zmiany LS QTcF w porównaniu do wartości początkowej we wszystkich punktach czasowych w dniu 1 cyklu 2 były <20 ms.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów zaobserwowano wydłużenie interwału QT na elektrokardiogramie u 4% pacjentów.

Bradykardia

Należy dokładnie ocenić możliwość jednoczesnego stosowania leków skojarzonych z bradykardią. Zalecenia dotyczące leczenia pacjentów, u których rozwija się bradykardia objawowa, podano w punktach „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Pacjenci dorośli z NSCLC

W badaniach krizotynibu u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC zgłaszano wystąpienie bradykardii z dowolnej przyczyny u 219 (13%) z 1722 pacjentów otrzymujących krizotynib. Większość działań niepożądanych była umiarkowanego nasilenia. Ogólnie u 259 (16%) z 1666 chorych z co najmniej jedną oceną podstawowych parametrów życiowych po ocenie wstępnej zaobserwowano częstość tętna <50 uderzeń/min.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów bradykardię z dowolnym powiązaniem przyczynowo-skutkowym zarejestrowano u 14% pacjentów, w tym bradykardię stopnia 3 u 1% pacjentów.

Choroba międzywęzelowa płuc/pneumonit

Należy obserwować stan pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na CML/pneumonit. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny CML/pneumonitu (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci dorośli z NSCLC

U pacjentów podczas leczenia krizotynibem mogą wystąpić ciężkie, zagrożone dla życia lub śmiertelne przypadki choroby międzywęzelowej płuc lub pneumonitu. W badaniach krizotynibu z udziałem dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC (N=1722) zgłaszano wystąpienie CML z dowolnej przyczyny dowolnego stopnia u 50 (3%) pacjentów otrzymujących krizotynib, w tym u 18 (1%) pacjentów choroba była stopnia 3 lub 4, a u 8 (<1%) pacjentów miała śmiertelny przebieg. Na podstawie oceny niezależnego komitetu nadzorczego (IRC) u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC (N=1669) CML/pneumonit wystąpił u 20 (1,2%), w tym u 10 (<1%) pacjentów zakończony śmiercią. Te przypadki zazwyczaj obserwowano w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów o CML/pneumonicie zgłoszono u 1 pacjenta (1%), który miał pneumonit stopnia 1.

Wpływ na wzrok

Zaleca się badanie okulistyczne, jeśli zaburzenia wzroku utrzymują się lub nasilają. Pacjentom pediatrycznym należy wykonać wstępną i kolejne badania okulistyczne (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci dorośli z NSCLC

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem dorosłych pacjentów z zaawansowanym NSCLC, ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim (N=1722), zgłaszano defekt pola widzenia stopnia 4 z utratą wzroku u 4 (0,2%) pacjentów. Atrofię nerwu wzrokowego i chorobę nerwu wzrokowego wskazano jako prawdopodobne przyczyny utraty wzroku (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia wzroku dowolnego stopnia z dowolnej przyczyny, najczęściej zaburzenia widzenia, fotopsje, nieostre widzenie, zamglenie ciała szklistego, obserwowano u 1084 (63%) z 1722 dorosłych pacjentów otrzymujących krizotynib. Z 1084 pacjentów z zaburzeniami wzroku u 95% zaburzenia te były umiarkowanego nasilenia. U 7 (0,4%) pacjentów leczenie zostało tymczasowo wstrzymane, a u 2 (0,1%) pacjentów dawkę obniżono z powodu zaburzeń wzroku. Leczenie krizotynibem nie zostało całkowicie odstawione żadnemu z pacjentów z powodu zaburzeń wzroku wśród 1722 pacjentów otrzymujących krizotynib.

Na podstawie wyników wykorzystania Kwestionariusza Oceny Objawów Wzrokowych w badaniach inhibitorów kinazy anaplastycznego limfoma (VSAQ-ALK), dorośli pacjenci otrzymujący leczenie krizotynibem w badaniu 1007 i badaniu 1014 zgłaszali zwiększenie poziomu zaburzeń wzroku w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię. Zaburzenia wzroku zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszego tygodnia przyjmowania leku. Większość pacjentów w grupie krizotynibu w randomizowanych badaniach fazy 3 1007 i 1014 (> 50%) zgłaszała zaburzenia widzenia, które występowały z częstotliwością 4–7 dni w tygodniu, trwały do 1 minuty i miały niewielki lub żaden wpływ (od 0 do 3 punktów z maksymalnych 10) na codzienne funkcjonowanie, jak wskazano w kwestionariuszach VSAQ-ALK.

Badanie okulistyczne z wykorzystaniem specyficznych ocen okulistycznych w określonych momentach czasu przeprowadzono z udziałem 54 dorosłych pacjentów z NSCLC otrzymujących krizotynib 250 mg 2 razy dziennie. U 38 (70,4%) z 54 pacjentów zaobserwowano działania niepożądane ze strony narządu wzroku z dowolnej przyczyny związane z leczeniem; z nich 30 pacjentów przeszło badanie okulistyczne. Z 30 pacjentów zaburzenia okulistyczne dowolnego typu zarejestrowano u 14 (36,8%) pacjentów, a u 16 (42,1%) pacjentów nie zaobserwowano zaburzeń okulistycznych. Najczęściej odchylenia stwierdzano podczas biomikroskopii z lampą szczelinową (21,1%), badania dna oka (15,8%) i oceny ostrości wzroku (13,2%). Wstępnie istniejące zaburzenia narządu wzroku i choroby współistniejące, które mogły powodować zaburzenia okulistyczne, odnotowano u wielu pacjentów, co nie pozwoliło ustalić związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem krizotynibu. Nie stwierdzono odchyleń dotyczących liczby komórek w cieczy wodnistej i badania cieczy wodnistej w przedniej komorze oka. Nie zaobserwowano również zaburzeń wzroku związanych z krizotynibem, które byłyby powiązane ze zmianami ostrości wzroku skorygowanej, ciała szklistego, siatkówki lub nerwu wzrokowego.

Dorosłym pacjentom z nowym epizodem utraty wzroku stopnia 4 należy przerwać leczenie krizotynibem i przeprowadzić badanie okulistyczne.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów zaburzenia wzroku zarejestrowano u 48 (44%) pacjentów. Najczęstsze objawy wzrokowe to nieostre widzenie (20%) i zaburzenia widzenia (11%).

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 41 pacjentów z ALK-dodatnim RMS lub ALK-dodatnim ZMP zaburzenia wzroku zarejestrowano u 25 (61%) pacjentów. Spośród tych 25 pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami wzroku u jednego pacjenta z ZMP zaobserwowano zaburzenie miopowe nerwu wzrokowego stopnia 3, które początkowo miało stopień 1. Najczęstsze objawy wzrokowe to nieostre widzenie (24%), zaburzenia widzenia (20%), fotopsje (17%) i pływające zamglenia ciała szklistego (15%). Wszystkie były stopnia 1 lub 2.

Wpływ na układ nerwowy

Pacjenci dorośli z NSCLC

Neuropatia (jak wskazano w tabeli 13) z dowolnej przyczyny obserwowana była u 435 (25%) z 1722 dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymywali leczenie krizotynibem. Ponadto w tych badaniach bardzo często zgłaszano dysgezję, głównie stopnia 1 nasilenia.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów neuropatia i dysgezja zarejestrowane były odpowiednio u 26% i 9% pacjentów.

Cysta nerkowa

Należy rozważyć potrzebę okresowego monitorowania, w tym badań instrumentalnych i analizy moczu, u pacjentów, u których rozwinęły się cysty nerkowe.

Pacjenci dorośli z NSCLC

Złożone cysty nerkowe z dowolnej przyczyny obserwowane były u 52 (3%) z 1722 dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymywali krizotynib. U niektórych pacjentów obserwowano lokalną inwazję cyst poza nerki.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów nie zgłaszano cysty nerkowej.

Neutropenia i leukopenia

W przypadku wskazań klinicznych należy wykonać ogólny morfologiczny badanie krwi (w tym rozwinięty wzór leukocytarny). W przypadku wystąpienia odchyleń stopnia 3 lub 4 lub rozwoju gorączki lub infekcji należy wykonywać powtarzane badania częściej. Informacje dotyczące pacjentów z patologicznymi parametrami hematologicznymi badań laboratoryjnych znajdują się w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci dorośli z NSCLC

W badaniach krizotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC (N=1722) zgłaszano wystąpienie neutropenii stopnia 3 lub 4 u 212 (12%) pacjentów otrzymujących krizotynib. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 89 dni. Neutropenia była związana z redukcją dawki lub ostatecznym zakończeniem leczenia odpowiednio u 3% i <1% pacjentów. U mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych krizotynibu zaobserwowano neutropenię febrilną.

W badaniach krizotynibu z udziałem dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC (N=1722) zgłaszano wystąpienie leukopenii stopnia 3 lub 4 u 48 (3%) pacjentów otrzymujących krizotynib. Mediana czasu do wystąpienia leukopenii dowolnego stopnia wynosiła 85 dni.

Leukopenia była związana z redukcją dawki u <0,5% pacjentów, a żaden pacjent nie zakończył ostatecznie leczenia krizotynibem z powodu rozwoju leukopenii.

W badaniach krizotynibu z udziałem dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC obserwowano obniżenie poziomów leukocytów i neutrofili do stopnia 3 lub 4 z częstością występowania 4% i 13% odpowiednio.

Dzieci

W badaniach klinicznych krizotynibu z udziałem 110 pacjentów pediatrycznych z różnymi typami nowotworów neutropenię zarejestrowano u 71% pacjentów, w tym neutropenię stopnia 3 i 4 u 58 pacjentów (53%). Neutropenia febrilna wystąpiła u 4 pacjentów (3,6%). Leukopenię zarejestrowano u 63% pacjentów, w tym leukopenię stopnia 3 lub 4, która wystąpiła u 18 pacjentów (16%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze od 15 do 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

po 10 kapsułek w blisterze, po 1 blisterze w pudełku kartonowym;

po 10 kapsułek w blisterze, po 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Niemcy / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.